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    中藥口服液體制劑穩(wěn)定性研究概況、策略與展望

    2023-08-19 02:47:58袁翰豐何雙鳳楊婧羅曉健王峰饒小勇
    藥品評(píng)價(jià) 2023年3期
    關(guān)鍵詞:口服液藥液制劑

    袁翰豐,何雙鳳,楊婧,羅曉健,,王峰,饒小勇,

    1.江西中醫(yī)藥大學(xué),江西 南昌 330004;2.中藥固體制劑制造技術(shù)國(guó)家工程研究中心,江西 南昌 330006;3.石藥集團(tuán)江西金芙蓉藥業(yè)股份有限公司,江西 九江 332701

    中藥口服液體制劑是由中藥提取物分散在液體介質(zhì)中形成的液態(tài)制劑,包含合劑、糖漿劑、混懸劑、酊劑等劑型[1]。與固體制劑相比,具有分散度大、吸收快、作用迅速等優(yōu)點(diǎn),特別適合老人和兒童。《中國(guó)藥典》2020 年版一部成方制劑和單味制劑中收載了中藥口服液體制劑品種174 種[2],占成方制劑品種的10.9 %。中藥制劑多為復(fù)方,含有蛋白質(zhì)、多酚、鞣質(zhì)等成分,易受pH、溫度、光照、包裝材料等因素影響,從而出現(xiàn)混濁、分層、絮凝、沉淀等物理變化,變色、氧化、分解等化學(xué)變化以及漲產(chǎn)氣、霉變、變質(zhì)等生物學(xué)變化,造成了口服液體制劑物理、化學(xué)及生物穩(wěn)定性差的共性問(wèn)題,嚴(yán)重影響了患者的依從性和產(chǎn)品質(zhì)量,甚至產(chǎn)品的有效性和安全性。因此,本研究擬從口服液體制劑穩(wěn)定性出發(fā),分析口服液體制劑穩(wěn)定性產(chǎn)生機(jī)理和關(guān)鍵影響因素,總結(jié)歸納提高口服液體制劑穩(wěn)定性的策略,通過(guò)綜述為中藥口服液體制劑研發(fā)與生產(chǎn)提供參考與借鑒。

    1 中藥口服液體制劑不穩(wěn)定性形成機(jī)理分析

    中藥口服液體制劑產(chǎn)生穩(wěn)定性差問(wèn)題應(yīng)歸結(jié)于產(chǎn)品中成分隨pH、金屬離子、氧氣等條件變化而產(chǎn)生了物理變化、化學(xué)變化或生物學(xué)變化。沉淀產(chǎn)生是中藥口服液體制劑中最常見(jiàn)現(xiàn)象,沉淀的形成是由于藥液中成分之間存在復(fù)雜的相互作用。首先,在影響因素干擾下,成分之間相互作用導(dǎo)致其周?chē)肿訙p少,溶解量降低,從而析出產(chǎn)生沉淀。其次,成分之間形成氫鍵,導(dǎo)致分子極性基團(tuán)被屏蔽,將分子疏水基團(tuán)暴露在水分子之間,造成成分疏水相互作用聚集成大顆粒產(chǎn)生沉淀[3]。再次,中藥口服液體制劑中含有水溶性的蛋白質(zhì)、多酚類、鞣質(zhì)等成分,易相互之間形成蛋白質(zhì)-多酚締合物[4]、金屬離子-單寧絡(luò)合物等[5-6]。最后,中藥口服液體制劑中含有水溶淀粉、蛋白質(zhì)、纖維素等高分子化合物,屬于膠體溶液,根據(jù)DLVO 理論(溶膠經(jīng)典穩(wěn)定理論),膠體溶液中的范德華吸引力與靜電排斥力發(fā)生變化產(chǎn)生沉淀[7]。

    此外,中藥口服液體制劑還易產(chǎn)生生物沉淀。生物沉淀是由于產(chǎn)品滅菌不徹底,或抑菌劑使用不當(dāng),藥液受到微生物的污染,藥液中的微生物在生長(zhǎng)繁殖過(guò)程中消耗了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)并產(chǎn)生代謝產(chǎn)物,改變了原有藥液的平衡環(huán)境,使其穩(wěn)定性受到破壞產(chǎn)生沉淀[8],甚至霉變。

    2 中藥口服液體制劑穩(wěn)定性的影響因素

    中藥口服液體制劑穩(wěn)定性不僅受制劑化學(xué)成分組成的影響,還易受pH、溫度、光照以及包裝材料等因素的影響。

    2.1 pH 值

    pH 值是影響液體制劑穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素之一。一是pH 影響了液體制劑中粒子間電性作用,使粒子間聚集產(chǎn)生沉淀或出現(xiàn)混濁。Guo 等[9]發(fā)現(xiàn)pH值降低會(huì)導(dǎo)致果膠分子間受到的靜電斥力減少,從而增強(qiáng)了果膠分子之間的鏈間相互作用,使甜菜果膠沉淀產(chǎn)量增加。二是pH 值變化會(huì)造成液體制劑中化學(xué)成分變化,尤其對(duì)類胡蘿卜素、花青素等色素類成分有著重要影響,使藥液發(fā)生變色。Gong等[10]發(fā)現(xiàn)丹酚酸B 水溶液中,丹酚酸B 隨pH 值的升高發(fā)生降解。液體制劑中的生物堿類成分隨pH升高,其溶解度降低,易沉淀析出[11]。梅紫薇等[12]發(fā)現(xiàn)黃連總生物堿提取物在pH 為2.3~4.2 時(shí)其溶解性呈下降趨勢(shì),在pH=2.3 時(shí)溶解度最大。三是pH對(duì)抑菌劑的抑菌效力會(huì)產(chǎn)生較大影響。王銀環(huán)等[13]在不同廠家健兒消食口服液研究中發(fā)現(xiàn),抑菌效力對(duì)pH 值呈依賴性,抑菌劑濃度一定時(shí),pH 值越低,抑菌效力越強(qiáng)。

    2.2 溫度

    溫度變化對(duì)藥液穩(wěn)定性具有雙向調(diào)節(jié)作用,溫度的降低可使藥液中的難溶性成分析出,溫度升高可使藥液中離子數(shù)量增多與離子遷移率加快,使易水解成分水解速度加快,同樣降低溶解度。Cuevas-Valenzuela 等[14]發(fā)現(xiàn)水-乙醇混合物的介電常數(shù)隨溫度升高而降低,兒茶素在其中的溶解度隨介電常數(shù)降低而升高。Gong等[15]發(fā)現(xiàn)丹參和川芎水提物中,其總糖、酚類化合物和其他所有溶解成分在水-乙醇混合物中隨著溫度降低其而溶解度降低。

    2.3 光照

    中藥口服液體制劑保存期間,藥液中的巰基(-SH)、多烯鍵、羥基或酚羥基(-OH) 或多烯鍵等成分在光照射后容易發(fā)生氧化還原反應(yīng),從而影響藥液中化學(xué)成分的含量[16]。李國(guó)雁等[17]在研究蟾酥提取液中指標(biāo)成分穩(wěn)定性時(shí)發(fā)現(xiàn)總蟾毒色胺結(jié)構(gòu)中的吲哚母核及烷胺側(cè)鏈對(duì)光照的催化較為敏感,在強(qiáng)光照射的影響下含量降低。張倫等[18]研究了光照對(duì)梔子黃色素溶液的影響,發(fā)現(xiàn)梔子黃色素溶液在強(qiáng)光照射下穩(wěn)定性差,照射12 h 后色素?fù)p失率達(dá)到了20%。

    2.4 包裝材料

    中藥口服液體制劑常用的包裝材料有玻璃和塑料兩種。Aslam 等[19]發(fā)現(xiàn)黑李果醬中的酚類物質(zhì)、抗氧化劑和花青素分別以玻璃罐、PET 塑料罐、聚乙烯袋和鋁箔為包裝保存3 個(gè)月后,玻璃罐中各指標(biāo)成分損失最少。宋瑛等[20]對(duì)不同包裝材料的抗病毒口服液進(jìn)行穩(wěn)定性研究,經(jīng)6 個(gè)月加速和24個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)后,玻璃瓶包裝產(chǎn)品中指標(biāo)成分連翹苷含量比聚酯瓶更穩(wěn)定。

    3 提高中藥口服液體制劑穩(wěn)定性的策略

    針對(duì)中藥口服液體制劑穩(wěn)定性差的共性問(wèn)題,常用水提醇沉法,還有膜分離技術(shù)、高速離心、絮凝澄清以及增溶等解決策略。

    3.1 醇沉工藝

    《中國(guó)藥典》(2020 年版一部)[1]所記載的中藥口服液體制劑中有93 個(gè)品種采用了醇沉精制法,占比約為53.4%。譚麗媛等[21]發(fā)現(xiàn)水提醇沉法制得的銀柴退熱口服液較其他澄清法所制得的樣品澄明度更好且指標(biāo)成分含量更高。李靜等[22]發(fā)現(xiàn)健兒消食口服液中醇沉法優(yōu)于其他澄清方法,產(chǎn)品澄清度和穩(wěn)定性更好。

    3.2 膜分離技術(shù)

    膜分離技術(shù)相比于傳統(tǒng)的純化分離技術(shù),可以省去醇沉、水沉、濃縮、過(guò)濾、冷沉、滅菌等工序,縮短了生產(chǎn)周期,減少有效成分損失,避免了因加熱滅菌而出現(xiàn)的絮狀沉淀,可以顯著提高藥液的澄清度增加穩(wěn)定性[23-24]。馮敬文等[25]發(fā)現(xiàn)微濾技術(shù)能夠顯著去除小兒清熱利肺口服液中的鞣質(zhì),使藥液濁度下降,改善其澄清度,并且有效成分損失少。翟小玲等[26]采用了無(wú)機(jī)陶瓷膜聯(lián)合超濾膜用于健兒消食口服液的純化分離,改善了口服液澄清度與穩(wěn)定性。宋曉春等[27]采用超濾-納濾集成技術(shù)對(duì)當(dāng)歸水提液進(jìn)行了純化,發(fā)現(xiàn)水提液能在短時(shí)間內(nèi)去除雜質(zhì)并保留有效成分。

    3.3 高速離心技術(shù)

    高速離心是離心機(jī)在高速旋轉(zhuǎn)下產(chǎn)生不同大小的離心力,從而使藥液達(dá)到澄清的效果。常桂娟等[28]采用了含高速離心等8 種方法對(duì)參精口服液澄清工藝進(jìn)行考察,發(fā)現(xiàn)采用高速離心聯(lián)合絮凝澄清和微濾法可以有效保留人參皂苷含量、總多糖含量及水浸出物的量,大大提高藥液的澄清度。

    3.4 澄清劑法

    殼聚糖可以通過(guò)其陽(yáng)離子作用與陰離子化合物相互吸引,或通過(guò)氫鍵和范德華力與其他分子相互作用達(dá)到澄清藥液的效果[29]。田晨穎等[30]對(duì)寧心合劑、人參口服液、四物合劑等產(chǎn)品的澄清度進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)經(jīng)殼聚糖處理后,大大提高了藥液的澄清度。

    3.5 其他方法

    加入增溶劑有利于增加難溶性成分的溶解度減少沉淀析出。田淋淋等[31]采用羥丙基-β-環(huán)糊精包合方法,對(duì)肝膽雙清口服液中丹皮酚和當(dāng)歸揮發(fā)油進(jìn)行了包合處理,提高了其在口服液中的溶解度,增強(qiáng)了口服液的穩(wěn)定性。

    此外,還可以加入助懸劑,使難溶性物質(zhì)保持懸浮狀態(tài)以增加液體穩(wěn)定性。Woldu 等[32]發(fā)現(xiàn)加入蘆薈膠制備的撲熱息痛懸浮液的沉降體積、表觀黏度和再分散度都明顯優(yōu)于不加蘆薈膠的配方,穩(wěn)定性優(yōu)異。

    4 展望

    中藥口服液體制劑雖然存在穩(wěn)定性的問(wèn)題,但其仍為常用的給藥形式,特別適合于老人、兒童給藥。此外,中藥口服復(fù)方液體制劑含有大量具有苦味的鞣質(zhì)和生物堿等成分,嚴(yán)重影響了患者的順應(yīng)依從性,因此,為了提高中藥口服液體制劑用藥的順應(yīng)依從性,應(yīng)加快推進(jìn)矯味技術(shù)、離子交換樹(shù)脂技術(shù)以及微濾等現(xiàn)代技術(shù)在中藥口服液體制劑的應(yīng)用。

    中藥口服液體制劑多為復(fù)方制劑,成分復(fù)雜,經(jīng)貯藏易出現(xiàn)沉淀物,沉淀物中是否存在有效成分?目前僅有少數(shù)文獻(xiàn)[33-34]采用質(zhì)譜技術(shù)分析了部分湯劑沉淀物的化學(xué)成分,發(fā)現(xiàn)沉淀物中有藥效成分存在,為了不影響產(chǎn)品的藥效,可以通過(guò)制劑手段阻止沉淀物結(jié)塊,形成搖之即散的混懸物,從而在不影響藥效的前提下提高患者的順應(yīng)依從性,同時(shí)還需進(jìn)一步加強(qiáng)沉淀物對(duì)藥效影響研究。

    隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段飛速發(fā)展,中藥口服液體制劑必將隨之快速發(fā)展。中藥口服液體制劑的研發(fā)與生產(chǎn)必須引入質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念。且鑒于目前缺少基于QbD(質(zhì)量源于設(shè)計(jì))理念研究中藥口服液體制劑穩(wěn)定研究的相關(guān)報(bào)道,有必要根據(jù)產(chǎn)品的特性,將產(chǎn)品外觀澄明度列為口服液體制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之一,通過(guò)設(shè)計(jì)空間優(yōu)化關(guān)鍵物料屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù),并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,建立口服液體制劑穩(wěn)定性控制策略,從而使制劑過(guò)程更為有效科學(xué)地控制產(chǎn)品質(zhì)量,以保證中藥口服液體制劑的安全性和有效性。

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