血清促腎上腺皮質(zhì)激素與老年高血壓合并射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者發(fā)生心房顫動(dòng)的關(guān)系

桑明敏，祝存奎，馬生龍

高血壓被認(rèn)為是射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）的重要病因，其會(huì)對患者心功能造成較大損傷，引起心室充盈、擴(kuò)大及舒張功能障礙［1］。心房顫動(dòng)（以下簡稱房顫）是高血壓合并HFpEF患者比較常見的并發(fā)癥，其會(huì)進(jìn)一步加重心肌損傷程度，促進(jìn)病情惡化，導(dǎo)致心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)而增加患者的再住院率及病死率［2］。因而早期識(shí)別高血壓合并HFpEF患者中房顫高風(fēng)險(xiǎn)者，對于臨床早期制定針對性干預(yù)措施，改善患者預(yù)后具有重要意義。近年研究發(fā)現(xiàn)，機(jī)體下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常會(huì)導(dǎo)致心肌纖維化及心室重構(gòu)，從而影響心功能［3-4］。而心肌纖維化是房顫發(fā)生的一個(gè)重要的病理生理因素［5］。血清促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）是腦垂體分泌的一種多肽類激素，能促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)組織增生及皮質(zhì)激素的生成與分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，間接影響心功能［6］。但目前關(guān)于血清ACTH與高血壓合并HFpEF患者發(fā)生房顫的關(guān)系尚不明確。因此，本研究探討血清ACTH與老年高血壓合并HFpEF患者發(fā)生房顫的關(guān)系，旨在為預(yù)防老年高血壓合并HFpEF患者發(fā)生房顫提供新思路。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性選取2020年5月至2021年10月于青海省心腦血管病?？漆t(yī)院就診的老年高血壓合并HFpEF患者150例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《中國老年高血壓管理指南2019》［7］中高血壓及《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［8］中心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥60歲；（3）患者及家屬均對本研究知情并自愿簽訂同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有類風(fēng)濕性心臟病、慢性肺源性心臟病、感染性心內(nèi)膜炎等其他可能引起房顫的疾病者；（2）伴有嚴(yán)重精神疾病者；（3）伴有肺癌、基底細(xì)胞腺癌、垂體瘤等可能影響血清ACTH的惡性腫瘤者；（4）既往有陣發(fā)性、持續(xù)性房顫病史者；（5）近1個(gè)月內(nèi)存在重大創(chuàng)傷、感染、血液系統(tǒng)疾病者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪期間失訪、全因死亡者；（2）隨訪期間主動(dòng)要求退出本研究者。本研究符合《赫爾辛基宣言》，并經(jīng)青海省心腦血管病?？漆t(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過（倫審號：QXYYLL-2022-030）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料采集 采用自制一般資料調(diào)查表采集患者年齡、性別、高血壓病程、BMI、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)舒張壓及有無心血管病家族史、吸煙史、飲酒史。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 采集所有患者入院后肘靜脈血6 ml，分裝2管。1管加入抗凝劑后充分抗凝，然后以3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），留取血漿，采用干式電化學(xué)法檢測N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP），所用試劑購自北京樂普診斷科技股份有限公司。另外1管直接以3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），留取血清，采用磁敏免疫法檢測心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI），所用試劑購自東莞博識(shí)生物科技有限公司；采用磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法檢測ACTH，所用試劑購自湖南攜光生物技術(shù)有限公司。

1.2.3 房顫評估方法 所有患者入院后進(jìn)行常規(guī)治療（包括降壓、糾正電解質(zhì)紊亂、調(diào)整生活方式、抗凝、抑制交感神經(jīng)活性等），待病情穩(wěn)定后出院并遵醫(yī)囑用藥，出院后隨訪1年（隨訪時(shí)間截至2022-10-31），每月電話隨訪1次，每3個(gè)月門診復(fù)查1次，進(jìn)行心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖等相關(guān)檢查，若隨訪期間出現(xiàn)心悸、頭暈、胸悶、乏力等癥狀，及時(shí)到醫(yī)院進(jìn)行檢查。參照《心房顫動(dòng)基層診療指南（2019年）》［9］中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，若心電圖P波消失，代之以振幅、頻率不等的f波，RR間期絕對不整，伴或不伴有胸悶、頭暈、黑蒙等癥狀則定義為發(fā)生房顫。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；符合偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析探討血清ACTH與老年高血壓合并HFpEF患者發(fā)生房顫的關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 150例患者中，6例隨訪期間失訪、2例隨訪期間病死，最終納入142例患者。142例患者中60例發(fā)生房顫，房顫發(fā)生率為42.3%，將其作為房顫組，其余82例患者作為非房顫組。兩組年齡、性別、高血壓病程、BMI及有心血管病家族史、吸煙史、飲酒史者占比比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；房顫組入院時(shí)收縮壓、舒張壓及血清NT-proBNP、cTnI、ACTH高于非房顫組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較Table 1 Comparison of general data and laboratory examination indexes between the two groups

2.2 老年高血壓合并HFpEF患者發(fā)生房顫影響因素的多因素Logistic回歸分析 以老年高血壓合并HFpEF患者發(fā)生房顫情況作為因變量（賦值：發(fā)生=1，未發(fā)生=0），以表1中P＜0.05的指標(biāo)作為自變量（實(shí)測值），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，血清NT-proBNP、ACTH升高是老年高血壓合并HFpEF患者發(fā)生房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表2。

表2 老年高血壓合并HFpEF患者發(fā)生房顫影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of atrial fibrillation in elderly hypertension patients combined with HFpEF

3 討論

“十二五”高血壓抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，中國成年人高血壓患病率約為23.2%，且其呈逐年上升趨勢，這也導(dǎo)致高血壓引起的HFpEF發(fā)病率升高［10］。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，若高血壓合并HFpEF患者相關(guān)危險(xiǎn)因素及病情未得到有效控制，會(huì)使心肌組織長期處于機(jī)械負(fù)荷狀態(tài)，最終導(dǎo)致心肌收縮功能受損，引發(fā)房顫［11］。一項(xiàng)國外研究顯示，HFpEF患者房顫患病率約為56.7%，且房顫的發(fā)作可增加卒中、周圍血栓栓塞等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［12］。本研究142例患者出院后1年房顫發(fā)生率為42.3%，提示老年高血壓合并HFpEF患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，而如何早期識(shí)別高?；颊卟⑦M(jìn)行針對性靶向治療、降低房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是臨床關(guān)注的重點(diǎn)課題。

既往研究表明，高血壓合并HFpEF患者心臟血管因長期處于高壓狀態(tài)而發(fā)生血管重塑，導(dǎo)致血管硬度增加，韌性降低，最終導(dǎo)致血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，引起心肌纖維化及心室重塑，增加房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［13-14］。ACTH是39肽的小分子物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)與功能具有高度保守性，可調(diào)控腎上腺細(xì)胞增殖，維持腎上腺正常形態(tài)與功能，當(dāng)ACTH水平異常升高時(shí)，可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，引起血管收縮，最終導(dǎo)致血壓升高［15］。因此，高水平ACTH參與了血管重塑病理過程，成為心血管事件的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素，但其是否與老年高血壓合并HFpEF患者發(fā)生房顫有關(guān)還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清ACTH升高是老年高血壓合并HFpEF患者發(fā)生房顫的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示血清ACTH升高可增加高血壓合并HFpEF患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。分析原因可能如下：心血管系統(tǒng)是人體的一個(gè)動(dòng)力系統(tǒng)，生理狀態(tài)下，脈管中的血流施加給血管壁的切應(yīng)力、正應(yīng)力及張應(yīng)變在維持血管正常結(jié)構(gòu)與功能及心臟周期性搏動(dòng)中發(fā)揮著重要作用［16］。而血清ACTH作為垂體前葉嗜堿性細(xì)胞合成并分泌的一種神經(jīng)肽類物質(zhì)，其水平異常升高可促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞分泌鹽皮質(zhì)激素，導(dǎo)致水鈉失衡，引起高血壓表征，并能通過激活細(xì)胞表面受體的方式抑制G蛋白信號通路調(diào)節(jié)因子Rgs2、Rgs5的表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞膜微囊蛋白1的表達(dá)，從而參與高血壓血管細(xì)胞功能調(diào)控過程，引起機(jī)體血壓升高，增加心臟血管壁的切應(yīng)力、正應(yīng)力及張應(yīng)變［17-19］。而長期存在的高應(yīng)力會(huì)使血管平滑肌細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生形變，并通過離子通道、酪氨酸激酶、黏著斑等力學(xué)感受器激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶、絲裂原活化蛋白激酶、血小板衍生生長因子受體等一系列復(fù)雜的細(xì)胞信號通路調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞下游細(xì)胞核基因表達(dá)，進(jìn)而改變血管平滑肌細(xì)胞分化、增殖、凋亡及細(xì)胞外基質(zhì)合成過程，誘導(dǎo)血管重塑，引起血管中膜增厚、內(nèi)徑縮小及細(xì)胞外基質(zhì)增多，最終促進(jìn)心肌纖維化及心肌重塑，引起心臟不協(xié)調(diào)活動(dòng)，導(dǎo)致房顫的發(fā)生［20-21］。另外，血清ACTH水平異常升高還會(huì)促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)醇表達(dá)，而過度表達(dá)的腎上腺皮質(zhì)醇又會(huì)協(xié)同各種血管升壓素促進(jìn)血管收縮，引起血壓升高，從而對心肌組織產(chǎn)生持久的損傷，促進(jìn)心肌纖維化及心室重塑進(jìn)程，導(dǎo)致心臟電活動(dòng)紊亂，從而引發(fā)房顫［22］。

綜上所述，血清ACTH升高是老年高血壓合并HFpEF患者發(fā)生房顫的危險(xiǎn)因素，即血清ACTH越高，患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。因此，入院時(shí)及隨訪期間監(jiān)測血清ACTH變化有助于優(yōu)化高血壓合并HFpEF患者干預(yù)方案，早期識(shí)別房顫高風(fēng)險(xiǎn)患者。但本研究隨訪時(shí)間較短，且納入的研究對象均為老年患者，所得結(jié)論具有一定的局限性，今后仍需擴(kuò)大研究對象年齡范圍、延長隨訪時(shí)間以進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。

作者貢獻(xiàn)：桑明敏、祝存奎進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，資料收集、整理；桑明敏、祝存奎、馬生龍進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；桑明敏撰寫、修訂論文，對文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；祝存奎、馬生龍進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；桑明敏、馬生龍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。