血清尿酸、同型半胱氨酸及超敏C 反應蛋白與非瓣膜性心房顫動患者發(fā)生血栓形成的關(guān)系

朱琳，楊文靜，尤立蕊

非瓣膜性心房顫動（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）是一種心律失常類型，極易引起血栓（發(fā)生率為5%～14%）［1-2］。研究表明，尿酸（uric acid，UA）形成過程中常伴有活性氧生成，且活性氧與氧化應激、炎癥反應和血栓形成密切相關(guān)［3-4］。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一種含硫氨基酸，其可損傷血管內(nèi)皮細胞，促進動脈粥樣硬化形成、血栓調(diào)節(jié)因子表達及血小板聚集，進而增加動脈血栓形成風險［5-6］。hs-CRP是臨床常見的炎性因子［7］。國內(nèi)研究表明，NVAF與炎癥反應密切相關(guān)［8］，但NVAF患者發(fā)生血栓形成是否與炎癥反應有關(guān)尚未完全明確。基于此，本研究旨在分析血清UA、Hcy、hs-CRP與NVAF患者發(fā)生血栓形成的關(guān)系，以期進一步明確炎癥反應與NVAF的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 采用整群抽樣法選取2020年1月至2022年1月北京市普仁醫(yī)院和中國醫(yī)科大學航空總醫(yī)院收治的186例NVAF患者作為房顫組。納入標準：符合《2020 ESC/EACTS心房顫動診斷與管理指南》中NVAF的診斷標準［9］。排除標準：（1）近2周內(nèi)發(fā)生感染性疾病者；（2）入組前合并動脈血栓栓塞性疾病者；（3）近3個月內(nèi)行手術(shù)治療者；（4）合并腫瘤、自身免疫性疾病者；（5）入組前3個月內(nèi)服用過影響血清UA、Hcy、hs-CRP水平的藥物者；（6）合并慢性炎癥性疾病者。另選取同期在北京市普仁醫(yī)院和中國醫(yī)科大學航空總醫(yī)院進行體檢的53例健康者作為對照組。本研究經(jīng)北京市普仁醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（批號：202304120087），患者均對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 血栓形成評估方法 收集患者空腹靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測D-二聚體和凝血酶原時間。本研究以D-二聚體＞0.5 mg/L和/或凝血酶原時間＜10 s判定為存在血栓形成。根據(jù)房顫組患者是否發(fā)生血栓形成將其分為血栓亞組（n=51）和無血栓亞組（n=135）。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床特征 收集NVAF患者的臨床特征，包括年齡、性別、飲酒年限、合并癥（高血壓、糖尿病、高脂血癥、肌酐異常）情況、心房顫動病程、心房顫動類型（分為持續(xù)性心房顫動和陣發(fā)性心房顫動）及左心房內(nèi)徑。

1.3.2 實驗室檢查指標 收集兩組受試者空腹靜脈血3 ml，采用比色法檢測血清UA，所用儀器為GNST-CL201自動比色儀；采用循環(huán)酶法檢測血清Hcy，所用儀器為Varioskan LUX酶標儀；采用免疫比濁法檢測血清hs-CRP，所用儀器為YZ-2000A/3000A型免疫動態(tài)比濁儀。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；NVAF患者發(fā)生血栓形成的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析；繪制ROC曲線以評估血清UA、Hcy、hs-CRP對NVAF患者發(fā)生血栓形成的預測價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 對照組與房顫組實驗室檢查指標比較 房顫組血清UA、Hcy、hs-CRP高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 對照組和房顫組實驗室檢查指標比較（±s）Table 1 Comparison of laboratory examination indexes between the control group and the observation group

表1 對照組和房顫組實驗室檢查指標比較（±s）Table 1 Comparison of laboratory examination indexes between the control group and the observation group

注：UA=尿酸，Hcy=同型半胱氨酸

組別例數(shù) 血清UA（μmol/L） 血清Hcy（μmol/L） 血清hs-CRP（mg/L）對照組5390.5±17.35.9±1.50.8±0.1房顫組186431.2±52.219.2±5.312.6±3.5 t值46.69617.87824.266 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 血栓亞組與無血栓亞組臨床特征比較 血栓亞組與無血栓亞組性別、飲酒年限及有肌酐異常者占比比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；血栓亞組年齡和左心房內(nèi)徑大于無血栓亞組，有高血壓、糖尿病、高脂血癥者占比及持續(xù)性心房顫動者占比高于無血栓亞組，心房顫動病程長于無血栓亞組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 血栓亞組與無血栓亞組臨床特征比較Table 2 Comparison of clinical characteristics between thrombus subgroup and non-thrombus subgroup

2.3 血栓亞組與無血栓亞組實驗室檢查指標比較 血栓亞組血清UA、Hcy、hs-CRP高于無血栓亞組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 血栓亞組與無血栓亞組實驗室檢查指標比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory examination indexes between thrombus subgroup and non-thrombus subgroup

表3 血栓亞組與無血栓亞組實驗室檢查指標比較（±s）Table 3 Comparison of laboratory examination indexes between thrombus subgroup and non-thrombus subgroup

組別例數(shù) 血清UA（μmol/L） 血清Hcy（μmol/L） 血清hs-CRP（mg/L）無血栓亞組 135364.2±45.210.1±9.88.8±2.5血栓亞組51463.2±55.523.5±8.414.4±2.2 t值12.4848.61313.937 P值＜0.001＜0.001＜0.001

2.4 NVAF患者發(fā)生血栓形成的影響因素 以NVAF患者是否發(fā)生血栓形成為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），以表2～3中有統(tǒng)計學差異的指標為自變量，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、糖尿病、高脂血癥、心房顫動病程、左心房內(nèi)徑及血清UA、Hcy、hs-CRP是NVAF患者發(fā)生血栓形成的獨立影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 NVAF患者發(fā)生血栓形成影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of thrombosis in NVAF patients

2.5 血清UA、Hcy、hs-CRP對NVAF患者發(fā)生血栓形成的預測價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清UA、Hcy、hs-CRP預測NVAF患者發(fā)生血栓形成的AUC分別為0.964〔95%CI（0.926，0.986）〕、0.934〔95%CI（0.888，0.965）〕、0.976〔95%CI（0.943，0.993）〕，見表5、圖1。

圖1 血清UA、Hcy、hs-CRP預測NVAF患者發(fā)生血栓形成的ROC曲線Figure 1 ROC curve of serum UA，Hcy and hs-CRP in predicting thrombosis in patients with NVAF

表5 血清UA、Hcy、hs-CRP對NVAF患者發(fā)生血栓形成的預測價值Table 5 Predictive value of serum UA，Hcy and hs-CRP for thrombosis in patients with NVAF

3 討論

NAVF為非繼發(fā)于心瓣膜病（如二尖瓣重度狹窄）的心房顫動［10］，其是臨床常見的心律失常類型，好發(fā)于中老年人群，且可引起嚴重的并發(fā)癥如腦栓塞、腎動脈栓塞、腸系膜動脈栓塞、外周動脈栓塞、心肌梗死、心力衰竭等，其中血栓栓塞事件是較為嚴重的并發(fā)癥之一，可嚴重危害患者的生命健康、降低患者的生活質(zhì)量［11-12］。研究表明，有基礎(chǔ)心臟病或肺部疾病的患者發(fā)生急性缺氧、代謝紊亂或血流紊亂、高碳酸血癥時，可能出現(xiàn)NAVF［13-14］；此外，罹患心血管疾病如冠心病、縮窄性心包炎、心肌病、感染性心內(nèi)膜炎及慢性肺源性心臟病的患者也可能發(fā)生NAVF［15］。本研究旨在探討血清UA、Hcy、hs-CRP與NVAF患者發(fā)生血栓形成的關(guān)系。

本研究結(jié)果顯示，房顫組血清UA、Hcy、hs-CRP高于對照組，提示NAVF患者血清UA、Hcy、hs-CRP異常升高，分析其原因可能為：UA產(chǎn)生于嘌呤代謝過程中［16-17］，且隨著UA增多，超氧陰離子與一氧化氮反應生成亞硝酸陰離子，進而導致一氧化氮生物利用度降低［18］，引起脫氧核糖核酸損傷、細胞死亡和脂質(zhì)過氧化反應加?。?9］，從而介導炎癥反應，導致NAVF。Hcy是機體某物質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物，其水平升高可能會促進動脈粥樣硬化及炎癥反應，從而增加NAVF發(fā)生概率［20］。而hs-CRP作為系統(tǒng)炎癥因子，可參與NAVF的發(fā)生［21-22］。

本研究結(jié)果顯示，血栓亞組血清UA、Hcy、hs-CRP高于非血栓亞組；多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，血清UA、Hcy、hs-CRP是NAVF患者發(fā)生血栓形成的獨立影響因素，分析原因可能為：UA可誘發(fā)氧化應激和炎癥反應，導致心房結(jié)構(gòu)改變、心肌內(nèi)各種傳導束異常及心肌收縮功能異常，進而容易誘發(fā)血栓［23］；此外，UA可以促進血管平滑肌細胞增殖和血栓素A2合成，使血液處于高凝狀態(tài)［3］，進而增加血栓形成發(fā)生風險；再者，UA升高后會通過激活氧化應激和腎素-血管緊張素系統(tǒng)而誘導血管內(nèi)皮細胞衰老、死亡，進而導致內(nèi)皮功能損傷，增加血栓形成發(fā)生風險［6］。研究表明，Hcy可以引起血管損傷，如血管內(nèi)膜增厚、彈性膜破壞、平滑肌肥大，進而引起血小板聚集及血栓形成［7］。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清UA、Hcy、hs-CRP預測NVAF患者發(fā)生血栓形成的AUC分別為0.964、0.934、0.976，提示血清UA、Hcy、hs-CRP對NVAF患者發(fā)生血栓形成具有較高的預測價值。

綜上所述，血清UA、Hcy、hs-CRP升高是NVAF患者發(fā)生血栓形成的危險因素，且三者均對NVAF患者發(fā)生血栓形成有較高的預測價值。但本研究為單中心研究，觀察指標有限，可能存在混雜因素，故所得結(jié)論仍有待高質(zhì)量研究進一步證實。

作者貢獻：朱琳進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，研究的實施與可行性分析，結(jié)果分析與解釋，負責撰寫、修訂論文；楊文靜進行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；尤立蕊負責文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負責、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。