新生兒腹部手術(shù)史與青少年腸易激綜合征相關(guān)性研究

陳勁陽,黃歡歡,吳斌 （福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院,福建 福州 350000）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種以腹痛伴排便習(xí)慣改變?yōu)橹饕卣鞯某Ｒ姷墓δ苄阅c病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，對(duì)兒童醫(yī)療保健系統(tǒng)造成很大的負(fù)擔(dān)。生命早期的異常刺激，如對(duì)兒童腸道的各項(xiàng)侵入性手術(shù)等可能與IBS發(fā)病有一定聯(lián)系，但其具體機(jī)制尚不明確[1]。隨著小兒腹部外科的迅速發(fā)展，一些嚴(yán)重的腸道畸形，如先天性巨結(jié)腸、先天性肛門閉鎖、腸旋轉(zhuǎn)不良等可以通過外科手術(shù)的方式得到很好的預(yù)后，但患兒在得到救治的同時(shí)，所接受的腸道侵入性操作也隨之增多。對(duì)兒童腸道的侵入性操作可能通過促進(jìn)腸道高敏感、干擾腸道菌群、腸道微生物感染、胃腸動(dòng)力異常、應(yīng)激等機(jī)制促進(jìn)IBS的起病和發(fā)展。

1 小兒腹部手術(shù)史與IBS發(fā)病相關(guān)

對(duì)于兒童IBS的病因及其致病的相關(guān)危險(xiǎn)因素，國(guó)內(nèi)外學(xué)者已經(jīng)進(jìn)行了大量的流行病學(xué)研究。李定國(guó)[2]等人采用多級(jí)整群隨機(jī)抽樣方法對(duì)中國(guó)黑龍江省與上海市共9所學(xué)校中5403名中小學(xué)生進(jìn)行流行病學(xué)問卷調(diào)查，并對(duì)IBS致病的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素與多因素分析，發(fā)現(xiàn)腹部手術(shù)史等11項(xiàng)相關(guān)因素導(dǎo)致IBS危險(xiǎn)性上升最有意義，其中腹部手術(shù)史導(dǎo)致IBS危險(xiǎn)性上升約1.5倍。王焱[3]等人同樣采用多級(jí)整群隨機(jī)抽樣方法對(duì)中國(guó)秦皇島市共6所學(xué)校中840名小學(xué)生進(jìn)行面對(duì)面流行病學(xué)問卷調(diào)查，并對(duì)IBS致病的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素與多因素分析，發(fā)現(xiàn)腹部手術(shù)史等9個(gè)因素為最具可能性的危險(xiǎn)因素。John M Rosen[4]等人的研究發(fā)現(xiàn)新生兒臍疝修補(bǔ)術(shù)可能增加兒童功能性胃腸病的發(fā)生率。Ford AC[5]等人認(rèn)為許多其他的社會(huì)心理因素、生物學(xué)和環(huán)境因素與IBS相關(guān)，其中腹部手術(shù)史最有可能影響癥狀的嚴(yán)重程度。

2 新生兒腹部手術(shù)史相關(guān)的IBS發(fā)病機(jī)制

2.1 腸道低度炎癥與內(nèi)臟高敏感性 IBS并非炎癥性疾病，且通常腸道病理解剖無異常，但許多研究顯示IBS患者腸壁中肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和腸嗜鉻細(xì)胞的數(shù)量增加[6]。腹部手術(shù)的創(chuàng)傷與應(yīng)激可以分泌多種炎性細(xì)胞因子，如IL-6、IL-1β、TNF-α等造成腸道內(nèi)持續(xù)的低度炎癥[7-9]。腸道內(nèi)持續(xù)存在的低度炎癥可以破壞腸道的屏障功能，導(dǎo)致腸壁細(xì)胞對(duì)腔內(nèi)抗原的攝取增加并成為增強(qiáng)免疫反應(yīng)的驅(qū)動(dòng)力，引起肥大細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等不同細(xì)胞增加并分泌不同的炎性介質(zhì)，這些炎性介質(zhì)可能促進(jìn)了內(nèi)臟的高敏感性，從而導(dǎo)致腸易激綜合征。

2.1.1 T淋巴細(xì)胞 一些研究對(duì)IBS患兒的腸道黏膜進(jìn)行活檢，發(fā)現(xiàn)T淋巴細(xì)胞的數(shù)目增加，同時(shí)他們嘗試對(duì)促炎細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-6等）進(jìn)行量化，以了解它們對(duì)局部免疫紊亂的影響，但迄今為止仍然沒有定論[10]。但Hanevik K[11]等人的研究證實(shí)抑制T淋巴細(xì)胞釋放細(xì)胞因子的抗炎藥美沙拉嗪可以有效治療IBS。

2.1.2 肥大細(xì)胞 研究表明肥大細(xì)胞位于腸壁靠近傳入神經(jīng)末梢的位置，將感覺信息傳遞到中樞神經(jīng)，聯(lián)合肥大細(xì)胞和傳入神經(jīng)之間的雙向通訊，證明肥大細(xì)胞在IBS發(fā)病的內(nèi)臟高敏感性機(jī)制中起到了重要的作用[12]。肥大細(xì)胞的激活導(dǎo)致脫顆粒和介質(zhì)的釋放。類胰蛋白酶和組胺是肥大細(xì)胞脫顆粒過程中釋放的兩種主要炎癥介質(zhì)。類胰蛋白酶誘導(dǎo)位于腸神經(jīng)和內(nèi)臟傳入神經(jīng)上的PAR-2的激活，導(dǎo)致神經(jīng)元長(zhǎng)期過度興奮，而組胺可以通過與H1或H2受體的相互作用激活內(nèi)臟傳入神經(jīng)和腸神經(jīng)元，兩者共同導(dǎo)致腸道感覺功能的紊亂。

2.1.3 腸嗜鉻細(xì)胞 腸嗜鉻細(xì)胞（ECCs）是一種腸內(nèi)分泌細(xì)胞亞型，雖然數(shù)量較少（＜1%的總腸上皮細(xì)胞），但這些特殊的細(xì)胞卻分泌超過身體90%的血清素5-HT，并被認(rèn)為可以影響消化道的多種病理生理狀態(tài)，如胃腸運(yùn)動(dòng)和內(nèi)臟高敏感[13]。

Cremon C[14]等人的研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，IBS患者的5-HT陽性細(xì)胞顯著增加，而增加的5-HT有助于IBS中腹痛的發(fā)展，與內(nèi)臟高敏感性相關(guān)。還有研究[15]對(duì)不同類型腸易激綜合征患者餐后血漿的5-HT進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)腹瀉型腸易激綜合征（D-IBS）患者5-HT相對(duì)過量，而便秘型腸易激綜合征（C-IBS）患者5-HT相對(duì)不足。5-HT通過不同受體的相互作用發(fā)揮其生物活性，目前根據(jù)特征分為七組（5-HT1-7），因此針對(duì)5-HT受體的靶向藥物在有效緩解IBS癥狀的過程中具有關(guān)鍵作用。例如阿洛司瓊是一種5-HT3受體拮抗劑[16]，可以顯著改善胃腸道癥狀，包括緩解腹痛和降低結(jié)腸順應(yīng)性；而5-HT4受體激動(dòng)劑[17]如替加色羅可以促進(jìn)胃腸動(dòng)力并降低內(nèi)臟的超敏反應(yīng)。

2.2 干擾腸道菌群 腸道菌群是腸道的重要組成部分，且與宿主形成了一種復(fù)雜的共生關(guān)系。Nishida[18]等人的研究表明，相比于健康個(gè)體，IBS患者腸道菌群中腸桿菌科和擬桿菌屬的潛在有害細(xì)菌水平增加。腹部手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)導(dǎo)致腸道黏膜的損害，進(jìn)而造成腸道菌群移位[19]。研究發(fā)現(xiàn)，腹部手術(shù)后的患者體內(nèi)專性厭氧菌等維持消化道平衡的重要細(xì)菌數(shù)量減少，而有害菌群如兼性厭氧菌等則會(huì)增加[20-21]。腸道菌群的失調(diào)可能通過“腦-腸-菌”軸的相互作用導(dǎo)致腸易激綜合征的發(fā)生。Mayer[22]等人的研究表明，IBS患者高級(jí)神經(jīng)中樞、腸道神經(jīng)系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)以及免疫系統(tǒng)之間的信息交換都受到腸道菌群的影響。此外，腸道菌群的失調(diào)也可能通過增加內(nèi)臟敏感性促進(jìn)腸易激綜合征的發(fā)生。研究表明，腸道優(yōu)勢(shì)菌如乳酸桿菌分泌產(chǎn)物的減少能導(dǎo)致大鼠內(nèi)臟高敏感性，同時(shí)異常的內(nèi)臟高敏感也能被乳酸桿菌通過核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）調(diào)節(jié)恢復(fù)正常。

2.3 細(xì)菌移位與感染后IBS 細(xì)菌移位（bacterial translocation，BT）一詞由WOLO-CHOW于1966年首先提出并定義為：腸道內(nèi)細(xì)菌通過腸黏膜上皮進(jìn)入固有層，隨后進(jìn)入腸系膜淋巴結(jié)甚至腸外器官的現(xiàn)象[23]。除了腹部手術(shù)過程中對(duì)腸道黏膜的直接損傷，在進(jìn)行腹部手術(shù)時(shí)，為了保證心、腦等重要器官的血供，機(jī)體會(huì)減少腸黏膜的供血導(dǎo)致其缺血、缺氧，同時(shí)機(jī)體會(huì)釋放大量炎癥細(xì)胞因子如IL-1、TNF-α等，這些都會(huì)導(dǎo)致腸黏膜通透性增高，從而引發(fā)BT的發(fā)生。此外，腹部手術(shù)的損傷作用于人體時(shí)會(huì)引起誘導(dǎo)性一氧化氮合酶（iNOS）的過度表達(dá)，產(chǎn)生過多的NO產(chǎn)物，這些產(chǎn)物能夠破壞細(xì)胞呼吸功能，加速細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致腸道黏膜的破壞，細(xì)菌即可通過破損的上皮進(jìn)行移位[24]。BT主要分為橫向移位與縱向移位兩類：橫向轉(zhuǎn)移指腸道的正常菌群由原定位向周圍轉(zhuǎn)移；縱向轉(zhuǎn)移是指正常菌群由原定位向腸黏膜深處轉(zhuǎn)移[25]。BT使得原本不該致病條件的致病菌及內(nèi)毒素移位，由此誘發(fā)內(nèi)源性感染，進(jìn)而導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），并有可能進(jìn)一步發(fā)展成多器官功能障礙綜合征（MODS）。兒童腹部手術(shù)后細(xì)菌移位導(dǎo)致的內(nèi)源性感染（如繼發(fā)性腹膜炎）致病菌以革蘭氏陰性菌為主，其中大腸埃希菌占有重要的地位[26]。大腸埃希菌等經(jīng)移位后可能造成急性胃腸炎，從而發(fā)展為感染后IBS（PIIBS）。

2.4 胃腸動(dòng)力異常 電生理研究表明結(jié)直腸收縮頻率和幅度的異常改變是IBS重要的發(fā)病機(jī)制，且已有各種研究從不同角度證實(shí)IBS動(dòng)物模型以及IBS患者通常存在胃腸動(dòng)力異常。而腹部外科手術(shù)在去除患兒原發(fā)疾病的同時(shí)不可避免地會(huì)對(duì)患兒胃腸道的結(jié)構(gòu)、神經(jīng)支配以及激素造成影響。為了保證胃腸內(nèi)容物順利通過并防止反流，胃腸道在多處形成了括約肌樣結(jié)構(gòu)，如果手術(shù)切除或者損傷這些結(jié)構(gòu)，將會(huì)對(duì)患兒胃腸道的動(dòng)力造成影響。同理，腹部外科手術(shù)可能切除或者損傷支配胃腸道的神經(jīng)，從而影響胃腸道及其鄰近臟器的動(dòng)力。腹部手術(shù)后的體液調(diào)節(jié)變化也可能是造成胃腸動(dòng)力異常的原因。Devanarayana NM[27]等人使用無創(chuàng)超聲對(duì)76名確診為IBS的兒童（羅馬Ⅲ）以及20名健康兒童進(jìn)行胃排空和胃竇動(dòng)力評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相較于健康兒童，IBS患兒存在胃排空和胃竇動(dòng)力異常情況。Andrew W等使用SmartPill?無線PH/壓力記錄膠囊研究46名IBS患者的腸道轉(zhuǎn)運(yùn)，發(fā)現(xiàn)35/46（76%）的IBS患者存在胃排空延遲，且與IBS的某些癥狀有關(guān)。因此胃腸動(dòng)力異?？赡苁菍?dǎo)致IBS的重要機(jī)制之一。

2.5 應(yīng)激 應(yīng)激指機(jī)體受到各種應(yīng)激源刺激時(shí)出現(xiàn)的以交感神經(jīng)興奮和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)分泌增多為主的一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，及由此引起的神經(jīng)、代謝、免疫等功能的改變[28]。細(xì)胞因子與激素的釋放是圍手術(shù)期應(yīng)激反應(yīng)的主要表現(xiàn)，與手術(shù)創(chuàng)傷有密切的關(guān)系[29]。應(yīng)激過程中釋放的細(xì)胞因子和激素主要是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（corticotropin releasing factor，CRF）以及促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotrophic hormone，ACTH）。應(yīng)激在腸易激綜合征致病機(jī)制中的作用主要通過導(dǎo)致內(nèi)臟高敏和腸道通透性增加來表現(xiàn)。

2.5.1 應(yīng)激與內(nèi)臟高敏 應(yīng)激過程中釋放的細(xì)胞因子CRF可能與內(nèi)臟高敏密切相關(guān)。van den Wijngaard RM[30]等學(xué)者在大鼠的腦室內(nèi)注射CRF后，大鼠表現(xiàn)出明顯的水樣便且結(jié)直腸擴(kuò)張（colorectal distension，CRD）的疼痛閾值降低。應(yīng)激可能通過表觀遺傳機(jī)制影響著腸道功能紊亂的發(fā)生。R.D.Moloney[31]等學(xué)者認(rèn)為出生后的早期環(huán)境是應(yīng)激的發(fā)生發(fā)展過程中的一個(gè)重要因素，因?yàn)樵谶@段時(shí)間內(nèi)下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸反應(yīng)遲鈍對(duì)正常發(fā)展的行為至關(guān)重要，不良的應(yīng)激刺激會(huì)對(duì)其產(chǎn)生負(fù)面影響，從而誘導(dǎo)后期機(jī)體對(duì)疾病易感性的增加。表觀遺傳學(xué)在IBS發(fā)生發(fā)展的作用機(jī)制尚不明確，仍存在許多問題值得研究。

2.5.2 應(yīng)激與腸道通透性增加 消化道黏膜屏障是人體內(nèi)部與外界環(huán)境的交界，能夠選擇性吸收人體所需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，急性應(yīng)激與腸道通透性的改變具有緊密的聯(lián)系。研究人員認(rèn)為急性應(yīng)激能夠增加人腸道的通透性，這種影響可以受到肥大細(xì)胞穩(wěn)定的抑制，并且外源性促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素可以重現(xiàn)這種影響[32]。腸道通透性增加與內(nèi)臟高敏并不是獨(dú)立的。研究表明，急性應(yīng)激后，CRF的分泌促進(jìn)細(xì)胞因子，如IL-1、IL-6和TNF-α的分泌增加，繼而增加腸道敏感性[33]。

3 結(jié)語

針對(duì)兒童生命早期手術(shù)相關(guān)的青少年腸易激綜合征，效果比較肯定的藥物療法主要包括：針對(duì)手術(shù)帶來的腸道低度炎癥，臨床上可以使用黏膜保護(hù)劑來降低炎癥對(duì)腸道屏障功能的破壞；調(diào)節(jié)腸道菌群的微生物制劑，最常用的是乳桿菌和雙歧桿菌；針對(duì)細(xì)菌移位造成的內(nèi)源性感染使用的抗生素，臨床上常用利福昔明，可有效清除腸道內(nèi)的異常菌群，減輕患者的臨床癥狀；調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力的藥物，如瀉藥，在臨床上常用來治療便秘型IBS，止瀉藥在臨床上常用于治療腹瀉型IBS；針對(duì)手術(shù)帶來的急性應(yīng)激反應(yīng)主要有抗抑郁的藥物，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，在改善患者腸道癥狀的同時(shí)也能改善患者的精神癥狀。

IBS作為一種功能性胃腸病，雖然沒有腸道器質(zhì)性病變，但其慢性、高復(fù)發(fā)性的臨床特點(diǎn)嚴(yán)重影響了患病兒童的生活質(zhì)量，成為兒科醫(yī)師需要解決的難題之一。新生兒腹部手術(shù)史在IBS的發(fā)生發(fā)展中起到了不可忽略的作用。生命早期腸道的侵入性手術(shù)通過低度炎癥促進(jìn)腸道高敏感、干擾腸道菌群等機(jī)制參與IBS的病理生理過程，因此針對(duì)兒童生命早期手術(shù)相關(guān)的IBS干預(yù)方式應(yīng)該受到兒科醫(yī)師的進(jìn)一步重視。目前新生兒腹部手術(shù)史和青少年腸易激綜合征的相關(guān)研究仍處于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)階段，缺乏臨床證據(jù)，相關(guān)的干預(yù)方式也無法完全滿足臨床的需要，因此二者有待進(jìn)一步的發(fā)掘。