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    基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及“上病下取”理論探討“苦杏仁-萊菔子”治療兒童慢性咳嗽的作用機制

    2023-08-17 06:05:14楊柳岸白曉紅呂啟慧

    楊柳岸,白曉紅,修 禪,呂啟慧

    (1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué),遼寧 沈陽 110847;2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,遼寧 沈陽 110032)

    兒童慢性咳嗽是指兒童以咳嗽為主要癥狀或唯一癥狀,咳嗽時間>4周且胸部X片正常的慢性咳嗽[1]。中醫(yī)學(xué)根據(jù)其在臨床上的表現(xiàn),將其歸屬“久咳”“久嗽”等范疇。慢性咳嗽在兒童中多發(fā),病程遷延不愈,具有易反復(fù)、治療時間長、難以根治等明顯區(qū)別于其他兒童呼吸道疾病的特點。目前通過中醫(yī)療法治療兒童慢性咳嗽已經(jīng)得到了廣泛應(yīng)用,并取得一定的成果,但大多數(shù)中醫(yī)僅局限于采用清肺、潤肺等治療上焦的方法[2],而忽視了“上病下取”的理念。本研究分析“苦杏仁-萊菔子”藥對治療兒童慢性咳嗽的理念及方法,同時通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討治療在兒童慢性咳嗽中可能的作用機制。

    1 “上病下取”理論與兒童慢性咳嗽的關(guān)系

    “上病下取”出自《素問·五常政大論》“病在上,取之下”,該治法是一種中醫(yī)臨床治療手段,是中醫(yī)整體觀念的高度體現(xiàn),旨在以治下而愈上。中醫(yī)理念中,人體為一個有機且統(tǒng)一的整體,臟腑之間上下、左右均有關(guān)聯(lián),牽一發(fā)而動全身,中醫(yī)治療不應(yīng)局限在疾病的局部臨床表現(xiàn),更應(yīng)該判斷疾病的本質(zhì)[3]。兒童慢性咳嗽在中醫(yī)學(xué)屬肺系疾病,部分患兒伴有不同程度的便秘[4],多表現(xiàn)為大便干燥粗長。肺與大腸相表里,對于肺系疾病的治療,可從胃腸出發(fā)?!鹅`樞·本輸》曰“肺合大腸,大腸者,傳導(dǎo)之府”。肺氣如果可以正常地進行肅降則大腸的傳導(dǎo)功能便會正常,而大腸傳導(dǎo)糟粕的功能如若失調(diào),肺氣便會在肅降方面失調(diào),發(fā)生慢性咳嗽[5]。唐宗海曰:“大腸之所以傳導(dǎo)者,以其為肺之腑。肺氣下達,故能傳導(dǎo)?!蔽笟馊缛羯夏娣阜危瑒t會發(fā)生咳嗽。如若通暢下焦氣機,令肺氣能夠正常肅降,咳嗽癥狀便會緩解甚至消失[6]。該理念是中醫(yī)整體觀依據(jù)氣機升降治則的精煉,與兒童慢性咳嗽聯(lián)系頗深,對其治療也有獨到之處。

    2 “苦杏仁-萊菔子”藥對對兒童慢性咳嗽的治療

    苦杏仁,性味甘、苦,在人體氣機運動中可升可降,乃陰中陽也,入肺、大腸經(jīng)??嘈尤示哂欣?、除腸中燥滿之功,可除腸中郁結(jié)滯氣,通暢胸中之滿,對胸中氣逆喘促亦有很好的功效,且油脂豐富,具有潤腸功能,在臨床表現(xiàn)為止咳、墜痰、通便。萊菔子,味辛、甘,入肺、胃經(jīng),既可以下氣定喘,通達上焦氣機,治療肺系疾病,亦可以調(diào)理下焦氣機,治療食積氣滯、脘腹脹滿?!夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中闡述萊菔子可以順氣開郁、消脹除滿,乃化氣之品,非破氣之品,表明萊菔子作用于慢性咳嗽并不是直接止肺中之咳,而是化下氣以通上氣。同時萊菔子中最主要的成分蘿卜苷具有消食化積功能,在促進腸運動中發(fā)揮了作用[7]。二者具有上下焦共治的聯(lián)合作用,可疏通下焦氣機而調(diào)節(jié)上焦氣機,體現(xiàn)了“上病下取”的中醫(yī)臨床理念;二者都具有針對下焦病癥的有效成分,在臨床以及相關(guān)實驗中已經(jīng)證實對兒童慢性咳嗽有很好的療效[8-10]。

    3 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

    3.1 材料與方法

    3.1.1 “苦杏仁-萊菔子”藥對中有效成分及活性物質(zhì)的篩選

    基于TCMSP數(shù)據(jù)庫,以“苦杏仁”“萊菔子”為關(guān)鍵詞進行搜索,以口服生物利用度≥30%、類藥性≥0.18為標準,對苦杏仁、萊菔子的有效成分及其作用靶點進行篩選,再通過Unipro軟件將篩選出來的靶點轉(zhuǎn)化為簡稱。

    通過使用GeneCard數(shù)據(jù)庫(https://www.genec ards.org/)、OMIM 數(shù) 據(jù) 庫(https://www.omim.org/)、PharmGKB 數(shù) 據(jù) 庫(https://www.pharmgkb.org/)、DrugBank 數(shù) 據(jù) 庫(https://go.drugbank.com/),以“chronic cough in children”為關(guān)鍵詞查找與兒童慢性咳嗽有關(guān)的疾病基因,其中GeneCard數(shù)據(jù)庫(https://www.genecards.org/)以評分>1作為篩選條件,將4個基因數(shù)據(jù)庫篩選出的疾病基因取交集并繪制Venn圖。

    3.1.3 藥物作用靶點基因與疾病相關(guān)基因交集

    將從兩味中藥篩選出的靶點基因合并,去除重復(fù)靶點基因;將從兒童慢性咳嗽疾病基因庫中篩選出的疾病相關(guān)基因進行合并,去除重復(fù)基因。取二者交集,得到交集基因并繪制Venn圖。

    3.1.4 “苦杏仁-萊菔子”藥對復(fù)方調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

    獲取“苦杏仁-萊菔子”藥對活性成分與兒童慢性咳嗽疾病基因的交集靶點基因。利用Cytoscape軟件構(gòu)建“活性成分-交集靶點”復(fù)方調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。計算各個節(jié)點的連接度,評估網(wǎng)絡(luò)中各個節(jié)點的相互聯(lián)系程度。

    廠房建設(shè)以發(fā)展聯(lián)合建筑為主,內(nèi)部空間進行合理、明確的功能分區(qū),將功能相近又互不影響的空間布置在一起,工作區(qū)域與非工作區(qū)域分開,工作線路與參觀線路用不同道路線表示,生產(chǎn)車間與其輔助用房的安全出口分開設(shè)計。做到廠房內(nèi)部動靜分明,工藝流程一目了然,人員疏散線路安全流暢。

    3.1.5 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)及網(wǎng)絡(luò)核心的構(gòu)建

    利用STRING平臺構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò),將藥物分子靶點與兒童慢性咳嗽相關(guān)靶點進行映射,以置信度≥0.4為標準篩選并隱藏孤立靶點,得到蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用信息,將蛋白互作網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape軟件,通過CytoNCA插件對交集靶點進行拓撲分析,根據(jù)度中心性(DC)、接近中心性(CC)、介數(shù)中心性(BC)、局部平均中心性(LAC)、特征向量中心性(EC)以及網(wǎng)絡(luò)中心性(NC)6項拓撲參數(shù),以中位數(shù)為篩選條件進行篩選,構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)核心。

    3.1.6 GO 基因功能和KEGG 通路富集分析

    運用R語言將PPI網(wǎng)絡(luò)核心靶標進行基因本體功能富集分析(gene ontology,GO)和京都基因和基因組百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Gnomes,KEGG)通路富集分析,并繪制GO功能分析、KEGG通路富集分析的柱狀圖及圈圖,用以分析中藥有效活性成分、藥物作用核心靶標及關(guān)鍵通路三者之間的關(guān)系。

    3.2 結(jié) 果

    3.2.1 “苦杏仁-萊菔子”主要活性成分及作用靶點

    通過TCMSP數(shù)據(jù)庫篩選收集得到苦杏仁有效成分16個,對應(yīng)靶點207個;萊菔子有效成分2個,對應(yīng)靶點3個。去除重復(fù),得到70個靶點。結(jié)果見表1。

    表1 “苦杏仁-萊菔子”有效成分及對應(yīng)靶點基因信息

    3.2.2 兒童慢性咳嗽疾病基因篩選

    通過GeneCard數(shù)據(jù)庫、OMIM數(shù)據(jù)庫、Pharm-GKB數(shù)據(jù)庫以及DrugBank數(shù)據(jù)庫篩選出與兒童慢性咳嗽相關(guān)疾病基因共3941個,4個數(shù)據(jù)庫交集基因共94個,繪制Venn圖,結(jié)果見圖1。

    圖1 4 個基因數(shù)據(jù)庫兒童慢性咳嗽疾病基因Venn 圖

    3.2.3 將藥物作用靶點基因與疾病相關(guān)基因取交集

    將兩味中藥篩選出的靶點基因合并,去除重復(fù),獲得70個基因;將從4個基因數(shù)據(jù)庫中篩選出的疾病相關(guān)基因合并,去除重復(fù),獲得3941個基因;取二者交集,得到47個基因,繪制Venn圖,結(jié)果見圖2。

    圖2 “苦杏仁-萊菔子”中有效成分靶點基因與兒童慢性咳嗽疾病基因的Venn 圖

    3.2.4 “苦杏仁-萊菔子”藥對的復(fù)方調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

    “苦杏仁-萊菔子”藥對與兒童慢性咳嗽相關(guān)的有效成分共16 個,靶點基因共47 個,依托Cytoscape軟件繪制“苦杏仁-萊菔子”藥對的復(fù)方調(diào)控網(wǎng)絡(luò),共獲得63個節(jié)點以及128條邊,計算圖中每個節(jié)點的連接度(degree),觀察活性成分和靶點基因在網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮的作用。結(jié)果見圖3。

    圖3 “苦杏仁-萊菔子”藥對的復(fù)方調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

    3.2.5 構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)

    依 托STRING(https://cn.string-db.org/)網(wǎng) 站構(gòu)建交集基因的蛋白互作網(wǎng)絡(luò),分析“苦杏仁-萊菔子”和兒童慢性咳嗽的47個共有靶點,以置信度≥0.4為標準篩選并隱藏孤立靶點,得到蛋白互作網(wǎng)絡(luò),共含47個節(jié)點及306條連線。結(jié)果見圖4。

    圖4 “苦杏仁-萊菔子”藥對靶點與兒童慢性咳嗽靶點的蛋白互作網(wǎng)絡(luò)

    3.2.6 PPI 網(wǎng)絡(luò)核心的構(gòu)建

    將蛋白互作網(wǎng)絡(luò)中的基因依據(jù)BC、CC、DC、EC、LAC、NC的中位值BC=15.120 238 095 238、CC=0.411 214 953 271 028、DC=12、EC=0.129 108 443 856 239、LAC=5.333 333 333 333 33、NC=6.857 142 857 142 85 對靶點作進一步篩選,最終獲得由12個核心靶點、145條邊構(gòu)建的PPI核心網(wǎng)絡(luò),核心蛋白分別為溶質(zhì)載體系列6成員4(solute carrier family 6 member 4,SLC6A4)、熱休克蛋白90阿爾法家族A類成員1(heat shock protein 90 alpha family class a member 1,HSP90AA1)、雌激 素 受 體1(estrogen receptor 1,ESR1)、前 列 腺素內(nèi)過氧化物合酶2(prostaglandin-endoperoxide synthase 2,PTGS2)、溶質(zhì)載體系列 6成員3(solute carrier family 6 member 3,SLC6A3)、過氧化氫酶(catalase,CAT)、單胺氧化酶B(monoamine oxidase B,MAOB)、乙 酰膽 堿 酯 酶(acetylcholinesterase,ACHE)、絲 裂 原 活 化 蛋 白 激 酶14(mitogenactivated protein kinase 14,MAPK14)、孕 激 素 受體(progesterone receptor,PGR)、多 巴 胺 受 體D2(dopamine receptor D2,DRD2)、多 巴 胺 受 體D1(dopamine receptor D2,DRD1)。結(jié)果見圖5。

    圖5 PPI 網(wǎng)絡(luò)核心的構(gòu)建

    3.2.7 GO 與KEGG 富集結(jié)果

    通過使用R軟件包org.Hs.eg.db中基因的GO注釋,將基因映射到背景集合中,使用R軟件包clusterProfiler進行富集分析,獲得基因集富集的結(jié)果。設(shè)定最小基因集為5,最大基因集為5000,以P<0.05 和錯誤發(fā)生率(FDR)>0.25 作為條件進行篩選,包括細胞組件(BP)、生物學(xué)過程(CC)、分子功能(MF)3 個組成部分,分別獲得1000、293、364 條通路,核心靶點的BP依次與化學(xué)成分的反應(yīng)(response to chemical)、生物質(zhì)量的調(diào)節(jié)(regulation to biological quality)、細胞對化學(xué)刺激的反應(yīng)(cellular response to chemical stimulus)等過程相關(guān);CC與內(nèi)膜系統(tǒng)(endomembrane member)、膜的固有成分(intrinsic component of membrane)、質(zhì)膜部分(plasma membrane part)等相關(guān);MF與陽離子結(jié)合(cation binding)、分子換能器活性(molecular transducer activity)、催化活性(catalytic activity)等相關(guān),并分別篩選出前20條、前21條、前18條通路繪制柱狀圖,結(jié)果見圖6A。

    圖6A 核心靶點GO 富集分析

    圖6B 核心靶點KEGG 富集分析

    通過使用KEGG rest API(https://www.kegg.jp/kegg/rest/keggapi.html)獲取最新的KEGG Pathway基因注釋,將基因映射到背景集合中,使用R軟件包clusterProfiler(version 3.14.3)進行富集分析,獲得基因集富集的結(jié)果。設(shè)定最小基因集為5,最大基因集為5000,以P<0.05 和FDR>0.25 作為條件進行篩選,共得出167條通路,主要涉及神經(jīng)活性配體-受體相互作用(neuroactive ligandreceptor interaction),癌 癥 相 關(guān) 通 路(pathways in cancer)、代 謝 通 路(metabolic pathways)、多 巴胺 能 突 觸(dopaminergic synapse)、鈣 信 號 通 路(calcium signaling pathway),根據(jù)富集程度篩選出前24條通路繪制圈圖,結(jié)果見圖6B。

    4 臨床醫(yī)案

    李某,男,5歲,2021年10月17日初診,主訴:反復(fù)咳嗽1年余?;純?年來反復(fù)咳嗽,每月發(fā)作一次,現(xiàn)癥見:流涕,咳嗽,有痰,痰質(zhì)黏色黃,汗多,脾氣可,納差,夜眠不實,大便2 日一行,偏干。體格檢查:神清狀可,呼吸平穩(wěn),舌紅,苔薄白。中醫(yī)診斷:小兒咳嗽。證型:肺胃蘊熱證。處方:玄參10 g,黃芩10 g,甘草3 g,柴胡6 g,桔梗6 g,防風(fēng)6 g,炒萊菔子10 g,苦杏仁10 g,佛手6 g,連翹10 g,陳皮6 g,荊芥10 g,茯苓10 g,法半夏6 g。中藥顆粒,12劑,口服。隨診。

    二診:2021年10月26日,患者自述咳嗽、飲食、便秘好轉(zhuǎn),夜眠不實改善,加白芷6 g,絲瓜絡(luò)10 g,炒薏苡仁10 g,繼服12劑。

    三診:2021年11月10日,患者癥狀好轉(zhuǎn),然近兩天感冒,流清涕,喉嚨不適,飲食可,便秘,大便干,2 日1 次。證型:風(fēng)痰證。處方:太子參10 g,黃芩10 g,麩炒蒼術(shù)10 g,甘草3 g,清半夏6 g,柴胡6 g,桔梗6 g,防風(fēng)6 g,炒萊菔子10 g,苦杏仁10 g,陳皮6 g,荊芥10 g,辛夷6 g,炒雞內(nèi)金6 g。10劑,口服。

    四診:2021年11月25日,患者感冒好轉(zhuǎn),偶清嗓。處方:茯苓10 g,苦杏仁10 g,甘草3 g,桔梗6 g,炒萊菔子10 g,法半夏6 g,黃芩10 g,焦山楂10 g,木蝴蝶6 g,玄參10 g,連翹10 g,陳皮6 g,芡實10 g,石膏30 g。10劑,口服。

    1年后電話隨訪,患者自述咳嗽明顯減輕,1年內(nèi)無明顯反復(fù)咳嗽。

    按語:該患者就診時自述反復(fù)咳嗽超過1年,且發(fā)病頻繁,每月發(fā)作一次,符合兒童慢性咳嗽的臨床表現(xiàn),同時初診時除咳嗽外,伴有咳黃痰、納差、大便干燥等明顯肺胃蘊熱表現(xiàn),因此治療時需兼具上下焦。4次治療均根據(jù)癥狀改變進行不同程度的藥物加減,根據(jù)初診患兒的腸胃表現(xiàn)4次治療均選擇使用“杏仁-萊菔子”,前2次治療中發(fā)揮了潤腸通便、理下焦氣機,繼而清肺熱、止咳的功效;后2次治療風(fēng)痰證感冒,亦發(fā)揮除腸燥、除肺燥、化痰的功效。杏仁如《醫(yī)學(xué)啟源》中所言“除肺中燥,治風(fēng)燥在于胸膈”?!吨髦蚊卦E》亦云杏仁“潤肺氣,消食,升滯氣”。《本草綱目》言“萊菔子之功,長于利氣。生能升,熟能降,升則吐風(fēng)痰,散風(fēng)寒,發(fā)瘡疹;降則定痰喘咳嗽,調(diào)下痢后重,止內(nèi)痛,皆是利氣之效”。二者通過共同調(diào)理上下氣機,以下治上,在兒童慢性咳嗽的治療中發(fā)揮巨大作用。

    5 討 論

    小兒慢性咳嗽目前病因不明確且發(fā)病機制復(fù)雜,與成人咳嗽有明顯差異。兒童慢性咳嗽可能源于感染后咳嗽、支氣管擴張、氣管軟化和哮喘等,一旦過了青春期,咳嗽的病因可能趨向于成人常見的原因,即胃食管反流、上氣道綜合征等[11]。從中醫(yī)學(xué)角度看,兒童慢性咳嗽的病因來源于各個臟腑,《內(nèi)經(jīng)》曰“五臟六腑皆令人咳,非獨肺也”。鑒于中藥成分的復(fù)雜性,本研究以“上病下取”理論作為出發(fā)點,從腸治肺,通過使用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法,從多維度出發(fā),解讀“杏仁-萊菔子”對于兒童慢性咳嗽治療的作用機制。

    通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析“杏仁-萊菔子”治療兒童慢性咳嗽的各個成分可知,在“杏仁-萊 菔 子”中 左 旋 千 金 藤 啶 堿(l-SPD)、豆 甾醇(stigmasterol)、雌 酮(estrone)、甘 草 查 爾 酮B(licochalcone B)、烏藥堿(machiline)與疾病基因的相關(guān)值較高,提示其為治療作用的核心成分。目前的各項研究表明,l-SPD可通過突觸前D1 受體引起其對PL錐體細胞自發(fā)興奮性突觸后電流(sEPSC)頻率的影響,并且依賴于蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)信號通路,具有D1受體激動劑和D2 受體拮抗劑雙重作用。同時l-SPD針對外源性添加的腎上腺素和神經(jīng)釋放去甲腎上腺素所誘導(dǎo)的α1腎上腺素,對其介導(dǎo)的收縮抑制作用可能有助于藥物降壓,用于松弛腸系膜小動脈血管[12-14]。豆甾醇具有抗炎作用,可能由糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo),在腸道和相關(guān)免疫細胞的分化和功能、對環(huán)境刺激的反應(yīng)和吸收過程損傷方面的調(diào)節(jié)具有潛力[15-16]。雌酮是雌激素的一種,不僅可以促進女性生殖器官的發(fā)育以及維持第二性征,同時對心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)等均有明顯的影響[17]。甘草查爾酮B可以抑制巨噬細胞中NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NLRP3)炎癥小體的活化,但對黑色素瘤抑制因子2(AIM2)或含NLR家族CARD域蛋白4(NLRC4)炎性小體的活化沒有影響,是一種特異性NLRP3抑制劑[18]。烏藥堿具有強心、抗腫瘤、緩解支氣管哮喘、抗炎作用[19]。其中l(wèi)-SPD、豆甾醇、甘草查爾酮B均具有抗炎、潤腸、緩腸的作用,與本研究上病下取治療咳嗽的理念趨同,更加表明了“上病下取”理念的正確性及科學(xué)性,為臨床治療兒童慢性咳嗽提供可行道路。

    通過分析PPI網(wǎng)絡(luò)可得到核心靶點主要包括SLC6A4、HSP90AA1、PTGS2、SLC6A3 等。SLC-6A4 多態(tài)性的頻率和更高水平的5-羥色胺(5-HT)與腸易激綜合征(IBS)顯著相關(guān),特別是在腹瀉和腹痛患者中,提示SLC6A4是參與IBS發(fā)病機制的潛在候選基因,同時SLC6A4也是功能性消化不良以及腸易激綜合征的病理因素之一[20-22],從側(cè)面印證了治療消化系統(tǒng)可改善呼吸系統(tǒng)的理念。HSP90AA1通過調(diào)節(jié)自噬促進牙齦卟啉單胞菌脂多糖(Pg-LPS)誘導(dǎo)的肝細胞生長因子(HGFs)的炎癥反應(yīng)。3-甲基腺嘌呤(3-methyl adenine,3-MA)的加入進一步證實了自噬可能介導(dǎo)熱休克蛋白90α家族A類成員1(siHSP90AA1)以增強炎癥反應(yīng)[23]。通過產(chǎn)生前列腺素,PTGS2在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用[24],在研究及查閱文獻過程中發(fā)現(xiàn)SLC6A4、HSP90AA1、SLC6A3均在治療精神類疾病例如抑郁癥、自閉癥等,也就是中醫(yī)所述的情志病方面,具有直接或間接的作用[25-27]??赡軐τ趦和钥人?,情志方面的治療與管理在一定程度上具有積極效果,從而打開了一條嶄新的治療兒童慢性咳嗽的思路,具體還需進一步證明。

    通過對“杏仁-萊菔子”的關(guān)鍵靶標基因進行GO基因功能富集分析以及KEGG通路富集分析,可得出7條通路與兒童慢性咳嗽進展過程高度相關(guān),可能是藥對發(fā)揮治療作用的主要途徑。神經(jīng)活性配體-受體相互作用信號通路是所有處于質(zhì)膜上和細胞內(nèi)外信號通路有關(guān)系的受體以及配體的集合,與炎癥反應(yīng)顯著相關(guān)[28]。鈣信號通路可以參與控制代謝、分泌、受精、增殖和平滑肌收縮等過程,在控制炎癥反應(yīng)中起到了一定作用[29]。cAMP信號通路可以改善氣道炎癥,通過激活PKA,繼而促進環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)轉(zhuǎn)錄,將膜上的Gq蛋白活化,進一步激活蛋白激酶C,進而激活肌球蛋白輕鏈激酶,最后達到促進氣道平滑肌松弛的結(jié)果[30]。磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B(PI3K-Akt)信號通路可以通過影響人氣道上皮細胞、支氣管上皮細胞(16HBE)自噬的發(fā)生,改善人體氣道炎癥反應(yīng),也可以改善結(jié)腸的炎癥反應(yīng),發(fā)揮對結(jié)腸的保護作用[31-32]。

    綜上,本研究通過對“上病下取”理論的深入探究以及通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法深層次、多維度研究“杏仁-萊菔子”藥對對于兒童慢性咳嗽在上焦和下焦的多種作用機制,探查該藥對核心靶點的生物效應(yīng),開創(chuàng)地提出了情志對于兒童慢性咳嗽可能存在的影響。本研究挖掘結(jié)果均通過查閱文獻后得到了相應(yīng)的證實,為未來相關(guān)研究提供了一定的參考及支持,但本研究結(jié)果仍需要在實驗研究方面進行驗證。

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