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    補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法聯(lián)合來(lái)曲唑治療多囊卵巢綜合征不孕臨床研究

    2023-08-17 09:05:16盧藝張靜靜黃嫦嫦徐京曉趙芬崔洪銀
    新中醫(yī) 2023年15期
    關(guān)鍵詞:月經(jīng)周期疏肝卵泡

    盧藝,張靜靜,黃嫦嫦,徐京曉,趙芬,崔洪銀

    杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院婦科,浙江 杭州 311100

    多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕是一種發(fā)病率較高,嚴(yán)重危害女性身心健康的婦科疾病[1]。西醫(yī)常采用來(lái)曲唑等促排卵藥物治療PCOS 不孕,但這些藥物多存在卵巢過(guò)度刺激、多胎妊娠、卵子質(zhì)量低等風(fēng)險(xiǎn),對(duì)部分患者促排卵無(wú)反應(yīng)[2-3]。中醫(yī)將PCOS 不孕歸屬于不孕范疇,病機(jī)與肝腎功能密切相關(guān),腎氣血陰陽(yáng)失衡、肝疏泄失調(diào),均會(huì)引起生殖之精(卵子)的生成及排泄異常致不孕,治療以補(bǔ)腎疏肝為主。調(diào)周法是在中醫(yī)陰陽(yáng)學(xué)說(shuō)基礎(chǔ)上根據(jù)月經(jīng)周期消長(zhǎng)變化而形成的中醫(yī)婦科特色療法,臨床研究發(fā)現(xiàn),調(diào)周法治療PCOS 不孕臨床療效顯著[4]。本研究觀察補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS 不孕的臨床效果,研究結(jié)果報(bào)道如下。

    1 臨床資料

    1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[5-6]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)排卵或稀發(fā)排卵,多毛、痤瘡等高雄激素表現(xiàn)或高雄激素血癥,超聲提示卵巢多囊改變。符合以上任意2 項(xiàng),且患者已婚未避孕1 年以上,有正常性生活而未成功妊娠即可確診為PCOS 不孕。

    1.2 辨證標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[7-8]中腎虛肝郁證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥:月經(jīng)后期、閉經(jīng)或月經(jīng)先后不定期,且婚后1 年以上不孕;次癥:性欲減退,頭暈耳鳴或腰膝酸軟,郁悶不舒或煩躁易怒,乳房脹痛或脅脹作痛;舌脈:舌質(zhì)淡暗或暗紅,苔薄白或少苔,脈細(xì)弦或弦澀。符合主癥及4 項(xiàng)次癥結(jié)合舌脈確診。

    1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述診斷、辨證標(biāo)準(zhǔn);年齡20~40 歲;依從性好,患者愿意配合臨床試驗(yàn),并自愿簽署知情同意書(shū)。

    1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)近期使用過(guò)激素類(lèi)或其他藥物治療;雙側(cè)輸卵管不通;有其他原因引起的排卵異常及不孕;有嚴(yán)重心、腦、肝、腎等臟器疾病。

    1.5 一般資料選取2020 年6 月—2022 年3 月在杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院婦科接受治療的PCOS 不孕患者100 例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組、對(duì)照組各50 例。治療組年齡21~39 歲,平均(27.88±3.87)歲;病程1~8 年,平均(1.98±1.44)年。對(duì)照組年齡21~36 歲,平均(27.98±3.50)歲;病程1~8 年,平均(2.04±1.54)年。治療期間,治療組脫落2 例(1 例依從性差,1 例失訪),完成研究48 例;對(duì)照組脫落2 例(1 例失訪,1 例證型變化),完成研究48 例。2 組一般資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)本試驗(yàn)方案(倫理批號(hào):2020 倫審研003 號(hào))。

    2 治療方法

    2.1 對(duì)照組在月經(jīng)周期第5 天或撤退性出血的第5 天給予來(lái)曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H19991001)治療,每次2.5 mg,每天1 次。

    2.2 治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法治療。處方:菟絲子20 g,白芍、覆盆子各15 g,當(dāng)歸、山藥、熟地黃、杜仲、枸杞子、山萸肉各10 g,柴胡、香附、五味子各9 g。卵泡期(經(jīng)后期月經(jīng)第5~11 天)加用旱蓮草10 g,女貞子20 g;排卵期(經(jīng)間期月經(jīng)第12~16 天)加用淫羊藿、茺蔚子、補(bǔ)骨脂各10 g;黃體期(經(jīng)前期月經(jīng)第17~28 天)在排卵期用藥基礎(chǔ)上減覆盆子、五味子,加用肉蓯蓉、鹿角霜各10 g。每天1 劑,水煎2 次,取汁400 mL,由杭州市臨平區(qū)第一人民醫(yī)院中藥房煎制,并裝袋密封,早晚各1 次溫服,月經(jīng)期或血人絨毛膜促性腺激素(HCG)示懷孕則停服中藥。

    2 組均治療3 個(gè)月經(jīng)周期。若在治療期間發(fā)現(xiàn)妊娠停止藥物治療。當(dāng)患者基礎(chǔ)體溫未上升、月經(jīng)未來(lái)潮時(shí)間達(dá)45 d,予黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20041902)撤退性出血治療,每天2 次,每次100 mg,連服7 d。

    3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    3.1 觀察指標(biāo)①激素水平。月經(jīng)周期第3~5 天采集靜脈血5 mL,離心取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定2 組治療前后血清卵泡刺激素(FSH)、總睪酮(T)、黃體生成激素(LH)、抗苗勒管激素(AMH)水平。②中醫(yī)證候積分。主癥(月經(jīng)周期異常的婚久不孕)按癥狀的無(wú)、輕、中、重程度計(jì)0、2、4、6 分,次癥(性欲減退、頭暈耳鳴或腰膝酸軟、郁悶不舒或煩躁易怒、乳房脹痛或脅脹作痛)按癥狀的無(wú)、輕、中、重計(jì)0、1、2、3 分[8]。③排卵相關(guān)指標(biāo)。治療3 個(gè)月經(jīng)周期,從月經(jīng)(或撤退性出血)第10 天開(kāi)始采用陰道彩超監(jiān)測(cè)患者的排卵情況。當(dāng)卵泡直徑>18 mm,且卵泡數(shù)小于3 個(gè)時(shí),當(dāng)天予注射用絨毛膜促性腺激素(麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠,國(guó)藥準(zhǔn)字H44020673)10 000 U 促排卵,觀察并記錄HCG 注射日2 組卵泡直徑、卵泡個(gè)數(shù)(卵泡直徑>16 mm)及子宮內(nèi)膜厚度。④妊娠結(jié)局。12 個(gè)月隨訪,隨訪期間監(jiān)測(cè)卵泡等,指導(dǎo)患者夫婦適時(shí)性生活,計(jì)算排卵率、妊娠率、活產(chǎn)率。⑤不良反應(yīng)。

    3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差()表示,行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)與配對(duì)樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間及組內(nèi)比較;計(jì)數(shù)資料以百分比(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    4 療效標(biāo)準(zhǔn)與治療結(jié)果

    4.1 療效標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)文獻(xiàn)[8]相關(guān)內(nèi)容擬定。治愈:排卵正常,正常妊娠,中醫(yī)證候積分減少≥95%;顯效:排卵正常,妊娠,但未獲得良好妊娠結(jié)局,包括不良妊娠(如異位妊娠、流產(chǎn)等),70%≤中醫(yī)證候積分減少<95%;有效:治療后能誘發(fā)排卵但未妊娠,30%≤中醫(yī)證候積分減少<70%;無(wú)效:連續(xù)服藥3 個(gè)周期以上未能排卵,中醫(yī)證候積分減少<30%??傆行?(治愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

    4.2 2 組臨床療效比較見(jiàn)表1。治療組總有效率為79.17%,對(duì)照組總有效率為60.42%,2 組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    表1 2 組臨床療效比較例(%)

    4.3 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較見(jiàn)表2。2 組治療前中醫(yī)證候積分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2 組治療后中醫(yī)證候積分(主癥、次癥、總分)均較治療前降低(P<0.05),治療組治療后中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組(P<0.05)

    表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較()分

    表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較()分

    注:①與本組治療前比較,P<0.05;②與對(duì)照組治療后比較,P<0.05

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    4.4 2 組妊娠結(jié)局比較見(jiàn)表3。治療組排卵率、妊娠率、活產(chǎn)率分別為79.17%、60.42%、45.83%,對(duì)照組排卵率、妊娠率、活產(chǎn)率分別為60.42%、39.58%、22.92%,2 組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

    表3 2 組妊娠結(jié)局比較例(%)

    4.5 2 組HCG 注射日排卵指標(biāo)比較見(jiàn)表4。治療組子宮內(nèi)膜厚度高于對(duì)照組(P<0.05)。2 組HCG注射日直徑>16 mm 卵泡個(gè)數(shù)及卵泡直徑比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    表4 2 組HCG 注射日排卵指標(biāo)比較()

    表4 2 組HCG 注射日排卵指標(biāo)比較()

    注:①與對(duì)照組比較,P<0.05

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    4.6 2 組治療前后血清激素水平比較見(jiàn)表5。2 組治療前血清激素水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,2 組血清LH、LH/FSH 及治療組AMH、T 水平均較治療前降低(P<0.05);治療組治療后血清LH、LH/FSH、T 水平低于對(duì)照組(P<0.05)。2 組FSH 及對(duì)照組AMH、T 水平治療前后比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    表5 2 組治療前后血清激素水平比較()

    表5 2 組治療前后血清激素水平比較()

    注:①與本組治療前比較,P<0.05;②與對(duì)照組治療后比較,P<0.05

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    4.7 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較見(jiàn)表6。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    表6 2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較例(%)

    5 討論

    研究發(fā)現(xiàn)PCOS 發(fā)病機(jī)制與下丘腦-垂體-卵巢軸使內(nèi)分泌紊亂、代謝環(huán)境異常、阻礙卵泡發(fā)育、子宮內(nèi)膜增長(zhǎng)有關(guān)[9]。中醫(yī)認(rèn)為PCOS 不孕的病位多在肝腎,腎之氣血陰陽(yáng)失調(diào)可致胞脈失養(yǎng)或受損不能攝精成孕;肝郁則致疏泄失常,氣血失和,沖任不能相資,亦致不孕,治療采用補(bǔ)腎疏肝法。PCOS 不孕多表現(xiàn)為月經(jīng)異常及排卵障礙,而正常月經(jīng)周期存在陰陽(yáng)消長(zhǎng)轉(zhuǎn)化規(guī)律,順應(yīng)其陰陽(yáng)、氣血變化規(guī)律可以幫助PCOS 不孕患者恢復(fù)正常排卵。本研究中采用的中藥處方為歸腎逍遙方,是根據(jù)歸腎丸、逍遙散2 個(gè)婦科經(jīng)典方劑加減化裁而來(lái),方中熟地黃配合山萸肉、山藥補(bǔ)腎肝脾、益精血,枸杞子、覆盆子、五味子補(bǔ)腎養(yǎng)陰益精,菟絲子補(bǔ)陽(yáng)益陰,杜仲補(bǔ)益肝腎,當(dāng)歸、白芍養(yǎng)血柔肝,柴胡、香附理氣疏肝,使全方補(bǔ)而不滯,起補(bǔ)腎填精、疏肝解郁之效。結(jié)合前期臨床研究發(fā)現(xiàn),調(diào)周法可用治療PCOS,恢復(fù)月經(jīng)周期[10]。本研究在歸腎逍遙方治療基礎(chǔ)上結(jié)合正常月經(jīng)周期生理特點(diǎn),在經(jīng)后期、經(jīng)間期、經(jīng)前期3 個(gè)時(shí)期進(jìn)行調(diào)周法治療。卵泡期(經(jīng)后期)加用女貞子、旱蓮草治療以滋養(yǎng)腎精以助“陰長(zhǎng)”,滋養(yǎng)卵泡促進(jìn)生長(zhǎng);排卵期(經(jīng)間期)加用茺蔚子、補(bǔ)骨脂、淫羊藿以助陰轉(zhuǎn)陽(yáng)催動(dòng)“氤氳之氣”,促進(jìn)卵泡成熟及排出;黃體期(經(jīng)前期),排卵期用藥基礎(chǔ)上減覆盆子、五味子,加用肉蓯蓉、鹿角霜血肉有情之品補(bǔ)腎溫陽(yáng)以助“陽(yáng)長(zhǎng)”,促進(jìn)黃體功能。因此調(diào)周法可以推動(dòng)月經(jīng)周期陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化幫助患者恢復(fù)正常月經(jīng),促進(jìn)排卵。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療組總有效率、妊娠率、活產(chǎn)率均高于對(duì)照組,中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組,提示補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS 不孕的臨床療效優(yōu)于單純來(lái)曲唑治療,能夠有效提高患者妊娠結(jié)局,緩解患者中醫(yī)癥狀。

    發(fā)育良好的卵子是取得好的妊娠結(jié)局的基礎(chǔ),正常優(yōu)勢(shì)卵泡直徑范圍17~24 mm,超聲下卵泡直徑在一定程度上可以用來(lái)推測(cè)卵泡發(fā)育速度及卵子質(zhì)量[11]。卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育與AMH 調(diào)控有關(guān),并有助于評(píng)估促排卵效果[12]。PCOS 促排卵效果也與基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)有關(guān),LH、FSH 是卵泡發(fā)育和排卵不可缺少的激素,T 過(guò)高會(huì)抑制卵泡發(fā)育生長(zhǎng)[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)治療組治療后血清LH、LH/FSH、T 水平低于對(duì)照組,排卵率明顯高于對(duì)照組,提示補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法能夠調(diào)節(jié)患者激素水平,促進(jìn)卵泡發(fā)育及患者排卵。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)歸腎丸能通過(guò)介導(dǎo)脂酰肌醇-3激酶-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)等信號(hào)通路,降低PCOS 大鼠的LH、T 水平,提高雌二醇水平促進(jìn)卵泡發(fā)育[15]。香附能夠改善卵巢的微循環(huán),促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵[16]。

    子宮內(nèi)膜厚度是子宮內(nèi)膜容受性(子宮內(nèi)膜對(duì)胚胎的接收能力)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一,與受精卵著床、妊娠密切相關(guān)。PCOS 不孕患者長(zhǎng)期受雄激素受體影響,使子宮內(nèi)膜容受性變差,子宮內(nèi)膜較薄會(huì)影響受精卵著床、孕囊發(fā)育[17]。本研究結(jié)果顯示,治療組子宮內(nèi)膜厚度高于對(duì)照組,妊娠率高于對(duì)照組,提示補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法可以增加患者HCG 注射日子宮內(nèi)膜厚度,提高妊娠率。藥理研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎中藥菟絲子可以改善子宮血供,促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng),改善子宮內(nèi)膜容受性來(lái)提高妊娠率[18]。補(bǔ)骨脂、熟地黃、杜仲、當(dāng)歸、山藥等補(bǔ)腎中藥中有類(lèi)雌激素樣作用,可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長(zhǎng),提高子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物雌激素受體、孕激素受體、整合素β3 等多種分子的表達(dá),改善子宮內(nèi)膜容受性[19]。2 組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS 安全性較高。

    綜上所述,補(bǔ)腎疏肝調(diào)周法聯(lián)合來(lái)曲唑治療PCOS 不孕療效確切,能夠調(diào)節(jié)患者激素水平,促進(jìn)子宮內(nèi)膜增長(zhǎng),提高排卵率及妊娠率,安全性較高。

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