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    基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)-分子對(duì)接技術(shù)探討清瘟敗毒飲對(duì)川崎病、過(guò)敏性紫癜及系統(tǒng)性紅斑狼瘡的異病同治作用機(jī)制

    2023-08-17 09:05:10吳鄒平李鮮慧黃秋琪吉訓(xùn)超
    新中醫(yī) 2023年15期
    關(guān)鍵詞:靶點(diǎn)通路數(shù)據(jù)庫(kù)

    吳鄒平,李鮮慧,黃秋琪,吉訓(xùn)超

    1. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 廣州 510405

    2. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第八臨床醫(yī)學(xué)院,廣東 佛山 528051

    3. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣東 廣州 510405

    川崎病(KD)又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(MCLS),主要發(fā)生于5 歲以下兒童及嬰幼兒,在我國(guó)發(fā)病率有不斷上升的趨勢(shì)[1-2],以全身中、小動(dòng)脈血管炎性病變?yōu)樘卣?,可累及冠狀?dòng)脈引起嚴(yán)重并發(fā)癥。過(guò)敏性紫癜(HSP)臨床以出血性皮疹為主要表現(xiàn),可伴有關(guān)節(jié)炎、腹痛、血尿及蛋白尿等,是兒童時(shí)期最常發(fā)生血管炎性疾病[3]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是以免疫炎癥及多系統(tǒng)受累為主要特征的結(jié)締組織病,兒童SLE 較成人SLE 病情重,病程長(zhǎng),預(yù)后相對(duì)更差[4]。這3 種疾病均屬于兒童結(jié)締組織病范疇,發(fā)病機(jī)制尚不清楚,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)目前仍缺乏理想的治療藥物。

    “異病同治”為中醫(yī)治療疾病的重要法則之一,具有重要的臨床實(shí)踐指導(dǎo)意義。雖然KD、HSP、SLE 分別屬于3 種不同疾病,但其中醫(yī)病因病機(jī)方面卻有著相似之處。清瘟敗毒飲出自《疫疹一得》,由清代醫(yī)家余霖所創(chuàng),方由白虎湯、犀角地黃湯和黃連解毒湯三方加減而成。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,清瘟敗毒飲具有解熱、降低血液黏稠度、抗血小板聚集、抗菌、抗病毒、抗炎、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等多種藥理作用[5]。臨床上有研究表明清瘟敗毒飲在治療KD、HSP、SLE 同樣具有較好的療效[6-10]。中醫(yī)藥在疾病治療上有多成分、多靶點(diǎn)、多通路協(xié)同的特點(diǎn),在許多疾病治療,尤其在“異病同治”方面中存在明顯的優(yōu)勢(shì)。本研究通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接技術(shù),探討清瘟敗毒飲在治療KD、HSP、SLE 的共同作用機(jī)制,為后續(xù)臨床運(yùn)用及實(shí)驗(yàn)研究提供依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 清瘟敗毒飲藥物有效成分及靶點(diǎn)獲取運(yùn)用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)(TCMSP),搜索黃連、梔子、桔梗、黃芩、知母、赤芍、玄參、連翹、甘草、牡丹皮有效成分和藥物靶點(diǎn),設(shè)置生物利用度≥30%、類(lèi)藥性≥0.18 為篩選條件[11]。對(duì)TCMSP 平臺(tái)上查詢不到的石膏、生地黃、水牛角、竹葉等藥物,通過(guò)檢索中醫(yī)藥百科全書(shū)數(shù)據(jù)庫(kù)(ETCM)及查閱相關(guān)文獻(xiàn)等方式獲得藥物成分相關(guān)化學(xué)信息,并將結(jié)果導(dǎo)入PubChem[12]。將獲得的結(jié)構(gòu)信息輸入SwissADEM 平臺(tái),將胃腸道吸收設(shè)置為“High”,類(lèi)藥性5 項(xiàng)中(Lipinski、Ghose、Veber、Egan、Muegge)滿足2 項(xiàng)及以上[13]的化合物納入研究。另外,通過(guò)對(duì)已發(fā)表的相關(guān)中藥有效成分文獻(xiàn)檢索,對(duì)中藥活性成分做進(jìn)一步補(bǔ)充。將獲取的重要活性成分輸入TCMSP 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)信息,并通過(guò)UniProt 數(shù)據(jù)庫(kù)[14]對(duì)靶點(diǎn)蛋白基因名稱進(jìn)行規(guī)范。

    1.2 疾病靶點(diǎn)、藥物-疾病交集靶點(diǎn)篩選與獲取在 Gencards、 OMIM 數(shù)據(jù)庫(kù)分別以“Kawasaki Disease、 Mucocutaneous Lymph Node Syndrome”“Henoch-Sch?nleinPurpura、Henoch-Schonleinpurpura、IgA vasculitis、Anaphylactoid Purpura”“systemic lupus erythematosus”為關(guān)鍵詞檢索獲取有關(guān)KD、HSP、SLE 相關(guān)疾病靶點(diǎn)。通過(guò)Venn 2.1 在線分析軟件對(duì)獲取的清瘟敗毒飲藥物有效成分作用靶點(diǎn)與3 種疾病相關(guān)作用靶點(diǎn)取交集。

    1.3 PPI 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心靶點(diǎn)篩選蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI)分析對(duì)于了解疾病等特殊生理病理狀態(tài)下生物信號(hào)、能量物質(zhì)代謝的反應(yīng)機(jī)制及了解蛋白之間的功能聯(lián)系具有重要意義。將1.2 獲取的藥物-疾病交集靶點(diǎn)導(dǎo)入String 數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行PPI 網(wǎng)絡(luò)分析,物種選項(xiàng)為“Homo sapiens”,選擇高置信度(0.700),繪制PPI 網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖,并將分析結(jié)果導(dǎo)入Cytoscape v3.9.1[15]軟件中,利用Cytoscape 軟件中CytoHubba 插件篩選出核心作用靶點(diǎn)。

    1.4 GO 功能富集分析及KEGG 通路富集分析將藥物-疾病交集靶點(diǎn)導(dǎo)入DAVID(https://david.ncifcrf.gov/)數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行基因本體功能富集(GO)、京都基因與基因組百科全書(shū)(KEGG)通路富集分析,以P<0.05 表明差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,通過(guò)R4.2.1 中clusterProfiler 包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行整理,并運(yùn)用ggplot2 包對(duì)結(jié)果可視化。

    1.5 成分-靶點(diǎn)-通路-藥物網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建將清瘟敗毒飲藥物活性成分、藥物-疾病交集靶點(diǎn)蛋白以及KEGG 富集通路運(yùn)用Cytoscape v3.9.1 軟件構(gòu)建“藥物-有效成分-靶點(diǎn)-通路”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖。通過(guò)Network Analyzer 網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治?,根?jù)拓?fù)鋵W(xué)參數(shù)判斷清瘟敗毒飲治療KD、HSP、SLE 主要有效成分,以備后續(xù)進(jìn)一步分析。

    1.6 分子對(duì)接為了評(píng)估藥物有效成分與目標(biāo)靶點(diǎn)的親和力,選取PPI 網(wǎng)絡(luò)中篩選得到的核心靶點(diǎn)蛋白為受體,通過(guò)PDB 數(shù)據(jù)庫(kù)(https://www.rcsb.org/)獲得受體蛋白3D 結(jié)構(gòu);將藥物有效成分作為配體,運(yùn)用蛋白-配體對(duì)接軟件AutoDock v1.5.7[16]進(jìn)行分子對(duì)接。根據(jù)對(duì)接后配體-受體最低結(jié)合能繪制熱圖,當(dāng)結(jié)合能<-5.0 kcal/mol 時(shí),提示二者之間能夠較好地結(jié)合;當(dāng)結(jié)合能<-7.0 kcal/mol 時(shí),則配體和受體具有強(qiáng)烈的結(jié)合性[17]。將對(duì)接結(jié)果導(dǎo)入PyMol v3.7.9 軟件進(jìn)行三維成像可視化。

    2 結(jié)果

    2.1 清瘟敗毒飲藥物有效成分及靶點(diǎn)綜合相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)和文獻(xiàn)篩選數(shù)據(jù),共收集清瘟敗毒飲藥物有效成分共195 種,其中赤芍13 種,甘草88 種,黃連11 種,黃芩31 種,桔梗4 種,連翹17 種,牡丹皮6 種,生地黃17 種,生石膏2 種,水牛角3 種,玄參5 種,知母11 種,梔子10 種,竹葉9 種,其中有32 種為藥物之間共同有效成分。運(yùn)用TCMSP 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)有效成分靶點(diǎn)預(yù)測(cè),并通過(guò)UniProt 數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)靶點(diǎn)蛋白基因名稱進(jìn)行規(guī)范,刪除重復(fù)項(xiàng)后,共得到167 個(gè)預(yù)測(cè)靶點(diǎn)。

    2.2 疾病靶點(diǎn)、藥物-疾病交集靶點(diǎn)篩選與獲取見(jiàn)圖1。通過(guò)對(duì)KD、HSP、SLE 相關(guān)疾病靶點(diǎn)進(jìn)行檢索去重后,共得到KD 疾病靶點(diǎn)3 536 個(gè),HSP 疾病靶點(diǎn)1 402 個(gè),SLE 疾病靶點(diǎn)5 128 個(gè),運(yùn)用Venn 2.1 在線分析軟件對(duì)藥物和疾病交集靶點(diǎn)映射,最終獲得清瘟敗毒飲治療KD、HSP、SLE 的潛在靶點(diǎn)38 個(gè),占比0.5%。

    圖1 清瘟敗毒飲治療KD、HSP、SLE 交集靶點(diǎn)Venn 圖

    2.3 PPI 網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及核心靶點(diǎn)篩選見(jiàn)圖2。將清瘟敗毒飲治療KD、HSP、SLE 的38 個(gè)交集基因?qū)隨tring 數(shù)據(jù)庫(kù),構(gòu)建PPI 網(wǎng)絡(luò)圖,該網(wǎng)絡(luò)包含38 節(jié)點(diǎn),686 條邊,如圖2A。利用Cytoscape v3.9.1 軟件中CytoHubba 插件篩選出核心蛋白,設(shè)置Calculate值為T(mén)op10,運(yùn)用Degree 算法得出前10 位相關(guān)度最高的潛在核心蛋白靶點(diǎn),見(jiàn)圖2B,推測(cè)白細(xì)胞介素-6(IL-6)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子A(VEGFA)等為清瘟敗毒飲治療KD、HSP、SLE 的潛在核心作用靶點(diǎn)。

    圖2 靶點(diǎn)PPI 網(wǎng)絡(luò)圖

    2.4 GO 功能富集分析及KEGG 通路富集分析結(jié)果見(jiàn)圖3。將篩選出的38 個(gè)交集靶點(diǎn)通過(guò)R4.2.1進(jìn)行GO 和KEGG 富集分析,根據(jù)P值大小倒序排列。通過(guò)GO 分析得到生物過(guò)程(BP)1 512 條,細(xì)胞組分(CC)52 條,分子功能(MF)113 條,見(jiàn)圖3A,其中包括了多脂多糖的反應(yīng)(response to lipopolysaccharide)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)復(fù)合物(transcription regulator complex)、轉(zhuǎn)錄輔調(diào)控因子結(jié)合(transcription coregulator binding)等。通過(guò)KEGG 富集分析共到相關(guān)信號(hào)通路123 條,具體結(jié)果參數(shù)見(jiàn)表1。對(duì)P值前20 的通路,使用R語(yǔ)言ggplot2 包對(duì)結(jié)果可視化(圖3B),這些潛在的信號(hào)通路在清瘟敗毒飲異病同治的過(guò)程中具有顯著作用。

    圖3 GO 分析柱狀圖及KEGG 富集分析

    2.5 藥物-成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)圖構(gòu)建見(jiàn)圖4。運(yùn)用Cytoscape v3.9.1 軟件構(gòu)建“藥物-成分-靶點(diǎn)-通路”關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖,此網(wǎng)絡(luò)由499 個(gè)節(jié)點(diǎn)和2 365 條邊構(gòu)成。通過(guò)Network Analyzer 網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治龅玫紻egree 值排名前6 位的核心藥物有效成分主要為槲皮素(Quercetin)、 芹黃素(Apigenin)、 山柰酚(Kaempferol)、木犀草素(Luteolin)、β-谷甾醇(Beta-sitosterol)、漢黃芩素(Wogonin)。網(wǎng)絡(luò)圖顯示脂質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化通路(Lipid and atherosclerosis)為清瘟敗毒飲治療KD、HSP、SLE 過(guò)程中最重要的通路,因此,可認(rèn)為清瘟敗毒飲最有可能由此通路對(duì)這3 種疾病產(chǎn)生潛在的治療作用。

    圖4 清瘟敗毒飲治療KD、HSP、SLE 藥物-成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)圖

    2.6 分子對(duì)接見(jiàn)圖5。為探究清瘟敗毒飲干預(yù)KD、HSP、SLE 關(guān)鍵分子學(xué)機(jī)制,將“藥物-成分-靶點(diǎn)-通路”網(wǎng)絡(luò)中Degree 值最高的前6 的有效成分作為配體,PPI 網(wǎng)絡(luò)中的10 個(gè)核心靶點(diǎn)蛋白作為靶點(diǎn)蛋白受體。運(yùn)用蛋白-配體對(duì)接軟件AutoDock v1.5.7 獲得配體與受體之間相互作用的結(jié)合能,結(jié)合能越小,則結(jié)合越穩(wěn)定,繪制結(jié)合能熱圖,見(jiàn)圖5A,其中橫坐標(biāo)代表靶點(diǎn)蛋白,縱坐標(biāo)代表清瘟敗毒飲有效成分。結(jié)果顯示,篩選的6 個(gè)有效成分與10 個(gè)核心靶點(diǎn)之間最低結(jié)合能小于-5.0 kcal/mol 的占85%,結(jié)合活性較好,其中β-谷甾醇與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARG)的結(jié)合活性最強(qiáng)。選取對(duì)接分?jǐn)?shù)最小的前3 組組合結(jié)果導(dǎo)入PyMol v3.7.9 軟件進(jìn)行三維成像可視化,見(jiàn)圖5B。圖中綠色為有效成分,淡藍(lán)色為蛋白,紫色為氨基酸殘基部分,黃色虛線為氫鍵,并標(biāo)注距離。

    圖5 分子對(duì)接圖

    3 討論

    “異病同治”作為中醫(yī)治療的特色之一,其核心思想強(qiáng)調(diào)了“證同治同”,表明中醫(yī)學(xué)中的“證”是一種多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)、多層次的病理生理改變[18]。KD 屬于中醫(yī)學(xué)溫病范疇,中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病是由于感受溫?zé)岫拘?,初犯肺衛(wèi),后熱毒邪氣入里,侵犯營(yíng)血,充斥內(nèi)外,熱毒迫血妄行,可導(dǎo)致發(fā)斑、冠狀動(dòng)脈病變等臨床癥狀。HSP 屬于中醫(yī)學(xué)血證的范疇,外感風(fēng)熱邪毒而發(fā)病,熱毒入血,迫血妄行,離經(jīng)之血致皮膚出現(xiàn)紫癜。SLE 中醫(yī)稱之為“陰陽(yáng)毒”,在SLE 疾病活動(dòng)期,多由于邪熱壅盛,熱灼營(yíng)陰導(dǎo)致。這3 種疾病雖病癥不同,然病機(jī)無(wú)異,均屬于熱毒深重,氣血兩燔之病癥,予清瘟敗毒飲清熱涼血、解毒化斑,體現(xiàn)中醫(yī)“異病同治”理論思想。

    本研究利用TCMSP、ETCM、Pubchem 數(shù)據(jù)庫(kù)分別獲得清瘟敗毒飲中藥有效成分及對(duì)應(yīng)靶點(diǎn),通過(guò)GeneCards、OMIM 數(shù)據(jù)庫(kù)獲得KD、HSP、SLE 疾病靶點(diǎn),基于Venn 圖共獲得38 個(gè)交集靶點(diǎn)。利用Cytoscape 軟件及PPI 網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浞治鎏崾綢L-6、VEGFA、PPARG 等是清瘟敗毒飲治療的主要靶點(diǎn)蛋白。IL-6是一種多效性細(xì)胞因子,由多種細(xì)胞產(chǎn)生,可作用于多種組織,能夠參與對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。在KD 急性期由單核巨噬細(xì)胞活化時(shí)可產(chǎn)生IL-6[19],其與疾病過(guò)程中血管壁損傷、冠狀動(dòng)脈病變以及靜脈注射免疫球蛋白非敏感型KD 的產(chǎn)生密切相關(guān)[20]。研究發(fā)現(xiàn),過(guò)敏性紫癜性腎炎(HSPN)多由Th2 淋巴細(xì)胞分泌的IL-6 刺激引發(fā),各種誘發(fā)因素導(dǎo)致患者體內(nèi)產(chǎn)生過(guò)量的IL-6,刺激T 細(xì)胞增殖、活化及腎小球系膜增生,使腎小球纖維化且大量IgA、IgE 沉積在腎小球系膜上導(dǎo)致腎炎[21]。一項(xiàng)關(guān)于SLE 患者的促炎癥細(xì)胞因子研究發(fā)現(xiàn)高水平IL-6 可促進(jìn)SLE 患者關(guān)節(jié)炎進(jìn)展和關(guān)節(jié)變形[22]。IL-6 在不同階段影響KD、HSP、SLE 的發(fā)生、發(fā)展及愈合,而清瘟敗毒飲可有效降低患者IL-6 的水平,控制機(jī)體炎癥因子的產(chǎn)生。VEGFA 是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)家族中含量最豐富、最具特征性的成員。VEGFA 對(duì)血管形成、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)有顯著刺激作用,可促進(jìn)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)不完整的新生血管,增加血管通透性。有研究證實(shí),在KD 的急性期和亞急性期都存在高水平的VEGF 的表達(dá),且患者血管組織發(fā)生病理改變,進(jìn)一步出現(xiàn)血管動(dòng)態(tài)平衡失調(diào)和冠脈病變的發(fā)生[23-24]。傅卓等[25]通過(guò)對(duì)HSP、HPSN、健康兒童的VEGF 進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)VEGF 參與了HSP 血管炎的發(fā)生過(guò)程,且與腎臟損害程度密切相關(guān)。PPAR是一種參與抗炎反應(yīng)和脂肪生成相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子[26],有前瞻性研究表明KD 患者急性期、亞急性期和恢復(fù)期的PPARG 基因表達(dá)均明顯高于健康兒童,認(rèn)為PPARG 因其抗炎作用可能是KD 的保護(hù)因素,并且其表達(dá)水平可有效預(yù)測(cè)KD 冠脈病變的預(yù)后[27]。由于動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致心血管疾病是SLE 患者最常見(jiàn)的死亡原因之一,目前尚無(wú)有效的預(yù)防措施[28]。在動(dòng)物模型中,PPARG 激動(dòng)劑吡格列酮能夠改善血管損傷及內(nèi)皮功能障礙[29]。進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)Hasni S 等[30]也發(fā)現(xiàn)吡格列酮能夠顯著改善SLE 患者的血管僵硬程度和心臟代謝參數(shù),有希望成為SLE 臨床治療藥物。清瘟敗毒飲主要通過(guò)上述3 個(gè)主要靶蛋白發(fā)揮治療作用,期待能進(jìn)一步完善相關(guān)基礎(chǔ)研究,為KD、HSP、SLE 疾病提供新的治療思路。

    在KEGG 富集分析中,脂質(zhì)和動(dòng)脈粥樣硬化通路為富集基因最多的關(guān)鍵信號(hào)通路。脂質(zhì)和動(dòng)脈粥樣硬化通路主要功能包括促炎癥反應(yīng)、炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、增殖、損傷和凋亡過(guò)程,該通路主要涉及磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白酶B(PI3K-AKT)、腫瘤壞死因子(TNF)、c-Jun 氨基末端激酶(JNK)和絲裂原活化蛋白激酶1/3(ERK)通路[31]。研究證實(shí)通過(guò)激活PI3K-AKT 信號(hào)通路能夠使TNF 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)減輕,從而保護(hù)KD 患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞[32]。JNK 具有促進(jìn)血管炎癥的作用,持續(xù)的JNK通路激活會(huì)導(dǎo)致長(zhǎng)期的慢性炎癥,通過(guò)上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶活性、細(xì)胞外基質(zhì)代謝紊亂,導(dǎo)致KD 動(dòng)脈瘤發(fā)生。因此JNK 可能成為KD 動(dòng)脈瘤高?;颊叩男碌闹委煱悬c(diǎn)[33],值得進(jìn)一步探索研究。HSPN 活動(dòng)期導(dǎo)致腎臟足細(xì)胞凋亡從而檢測(cè)到患者尿液中存在大量足細(xì)胞,而研究證實(shí)激活PI3K-AKT 信號(hào)通路可減少足細(xì)胞的凋亡,促進(jìn)腎臟維持足細(xì)胞完整的結(jié)構(gòu)和功能[34-35]。SLE 患者AKT 表達(dá)和磷酸化水平高于健康者提供的CD4+T 細(xì)胞則提示PI3K-AKT 信號(hào)通路活性上調(diào)[36]。此外,Molad Y 等[37]首次證實(shí)了ERK 和JNK 活性與人類(lèi)SLE 疾病的活性呈正相關(guān),若在疾病發(fā)展和活動(dòng)期及時(shí)使用ERK 和(或)JNK 抑制劑可能對(duì)SLE 患者的治療有益。

    根據(jù)藥物-成分-靶點(diǎn)-通路網(wǎng)絡(luò)的結(jié)果分析,清瘟敗毒飲中重要的有效成分包括槲皮素、芹黃素、山柰酚、木犀草素、β-谷甾醇、漢黃芩素等,在對(duì)KD、HSP、SLE“異病同治”中發(fā)揮著重要的潛在作用。如槲皮素是一種天然黃酮類(lèi),具有包括抗炎、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)等作用,已有研究表明槲皮素可能是KD、HSP、SLE 等炎癥性疾病的潛在治療候選藥物[38-40]。芹黃素生物學(xué)效應(yīng)主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、提高解毒酶效力、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。樂(lè)純琰等[41]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)論證了芹黃素能夠通過(guò)調(diào)控ALB、HSP90AA1、ESR1 等關(guān)鍵靶點(diǎn),利用雌激素、NF-κB等信號(hào)通路的調(diào)控達(dá)到治療SLE 的目的,為之后的實(shí)驗(yàn)研究奠定了理論基礎(chǔ)。分子對(duì)接結(jié)果顯示,槲皮素、芹黃素、山柰酚、木犀草素、β-谷甾醇、漢黃芩素與疾病主要靶點(diǎn)PPARG、CASP3、NFKBIA、MYC、IL-6 的結(jié)合活性強(qiáng),在今后的基礎(chǔ)試驗(yàn)中可探究這些化合物對(duì)KD、HSP、SLE 的作用機(jī)制,為臨床治療提供思路。

    綜上所述,本研究通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接技術(shù),對(duì)清瘟敗毒飲“異病同治”治療KD、HSP 及SLE 的潛在靶點(diǎn)及有效成分預(yù)測(cè)、PPI 網(wǎng)絡(luò)分析、GO和KEGG 富集分析,揭示清瘟敗毒飲治療KD、HSP、SLE 是一個(gè)涉及多靶點(diǎn)、多通路、多成分的復(fù)雜過(guò)程,其主要有效成分包括槲皮素、芹黃素、山柰酚、木犀草素、β-谷甾醇、漢黃芩素等,可能通過(guò)IL-6、VEGFA、PPARG、CASP3、HIF1A、EGFR、NFKBIA、ICAM1、MYC、FOS 等潛在核心作用靶點(diǎn),作用于脂質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化等信號(hào)通路上。由于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)主要通過(guò)對(duì)已有公開(kāi)數(shù)據(jù)建立的網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)模型,其數(shù)據(jù)庫(kù)信息存在局限性,雖不能做到反映全部的藥理學(xué)特點(diǎn),但此研究可作為研究的基礎(chǔ),為進(jìn)一步探討清瘟敗毒飲治療KD、HSP 及SLE提供依據(jù),也證實(shí)了中醫(yī)“異病同治”理論的科學(xué)性。

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