乳香有效成分治療冠心病的作用機(jī)制研究進(jìn)展

葉 琪，蘇宏娜，楊 藝，羅 培，張志鋒*

·綜 述·

乳香有效成分治療冠心病的作用機(jī)制研究進(jìn)展

葉 琪1, 2，蘇宏娜1, 2，楊 藝1, 2，羅 培1, 2，張志鋒1, 2*

1. 澳門科技大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院，澳門特別行政區(qū) 999078 2. 中藥質(zhì)量研究國家重點實驗室，澳門科技大學(xué)，澳門特別行政區(qū) 999078

乳香為活血止痛之常用藥，是胸痹心痛方劑中的常用藥材?，F(xiàn)代研究表明乳香在冠心病的治療中具有較大的開發(fā)前景，其主要活性成分為萜類和揮發(fā)油等。通過查閱近年來國內(nèi)外有關(guān)乳香有效成分治療冠心病的相關(guān)文獻(xiàn)，綜述了乳香單味藥材及其有效成分治療冠心病的作用機(jī)制與藥效作用的研究進(jìn)展，列舉了含乳香復(fù)方的臨床應(yīng)用，并總結(jié)了乳香的不良反應(yīng)，為乳香治療冠心病的臨床應(yīng)用提供依據(jù)與參考。

乳香；冠心病；作用機(jī)制；不良反應(yīng)；11-羰基-β-乙酰乳香酸；β-乳香酸；11-羰基-β-乳香酸

乳香為橄欖科植物乳香樹Birdw.及同屬植物Biedw.樹皮滲出的樹脂，分為索馬里乳香和埃塞俄比亞乳香，其味辛、苦，性溫，歸心、肝、脾經(jīng)，主治活血定痛、消腫生肌，可用于胸痹心痛[1]。乳香屬外來進(jìn)口物種，起初作為香料傳入我國，最早可追溯至秦漢[2]。而藥用乳香最早以“薰陸香”之名載于《名醫(yī)別錄》[3]，至唐朝以后才基本使用“乳香”一名[4]?！侗静菥V目》[5]中記載：“乳香香竄，能入心經(jīng)，活血定痛，故為癰疽瘡瘍、心腹痛要藥?！笨隙似浠钛雇粗А！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》[6]中記載乳香“凡心胃脅腹肢體關(guān)節(jié)諸疼痛皆能治之?！笨梢姽糯t(yī)家對乳香活血定痛之功效，已有深刻的理解與應(yīng)用。乳香辛散走竄、味苦通泄，可入氣分與血分，能行血中之氣滯，可化瘀止痛，其對外能透達(dá)經(jīng)絡(luò)、對內(nèi)可宣通臟腑氣血，故可用于一切氣滯血瘀之痛證，為中醫(yī)在活血化瘀止痛之常用藥，可用于治療胸痹心痛[7]。

冠心病是冠狀動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）性心臟病的簡稱，指由于冠狀A(yù)S使管腔狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引發(fā)的心臟病，歸屬為缺血性心臟病[8]。冠心病多發(fā)生于中老年人群，以腦力勞動者居多，是工業(yè)發(fā)達(dá)國家的流行病，已成為歐美國家最多見的病種，近10余年該病發(fā)病率在我國也逐年升高[9]。冠心病治療上以改善缺血、減輕癥狀；預(yù)防心肌梗死，改善預(yù)后為主?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)上的治療方法包括藥物治療、介入治療、外科治療、基因治療等[10]。這些方法在治療冠心病中均有一定效果，但也有費用不菲、耐藥性增加、復(fù)發(fā)率高、危險性強(qiáng)等弊端。故臨床上開始使用中西結(jié)合的方法治療冠心病，從而提高用藥的安全性和有效性，減少耐藥性。

中醫(yī)傳承發(fā)展幾千年，是通過醫(yī)療實踐逐步形成并發(fā)展而成的醫(yī)學(xué)理論體系。其強(qiáng)調(diào)從整體角度出發(fā)，并依據(jù)其獨特的辨證論治原則，綜合調(diào)理人體氣血津液臟腑，平衡陰陽，從而達(dá)到防治疾病的目的。冠心病在中醫(yī)上可歸屬為胸痹心痛疾病范疇，胸痹心痛是以胸部悶痛、胸痛徹背、喘息不得臥為主的一種疾病[11]。中醫(yī)認(rèn)為胸痹心痛有寒邪外襲，導(dǎo)致寒凝心脈；七情內(nèi)傷，導(dǎo)致氣機(jī)壅滯；飲食不節(jié)、勞傷過度、脾胃受損、釀濕痰濁；素體心腎陽氣匱乏，引發(fā)胸陽不振等諸種病邪因素痹阻心脈而引發(fā)[12]。其病機(jī)主要以心腎虛弱為本、陽氣虛為主，久病使陽損及陰，導(dǎo)致陰陽俱虛，以氣滯血瘀、寒凝、痰濁為標(biāo)。概括為陽氣虧虛、陰邪阻滯，即“陽微陰弦”[13]。針對胸痹心痛的治療，歷代中醫(yī)名家主張以補氣活血、通脈止痛為基本治法[14]。中藥多靶點治療與傳統(tǒng)的聯(lián)合治療模式異曲同工，可多角度治療疾病，發(fā)揮協(xié)同作用。本文通過查詢整理國內(nèi)外文獻(xiàn)，就乳香單味藥材及其有效成分治療冠心病的作用機(jī)制與藥效作用的研究進(jìn)展、含乳香復(fù)方的臨床應(yīng)用與乳香的不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，為乳香在冠心病中的開發(fā)利用提供參考。

1 乳香及其有效成分治療冠心病及作用機(jī)制

1.1 單味藥材

因乳香含樹皮、砂石等雜質(zhì)，又含樹膠較多，質(zhì)黏，為使乳香黏度降低、易于研細(xì)且能降低毒性、緩和刺激性、增強(qiáng)功效，故歷代中醫(yī)認(rèn)為乳香需經(jīng)過炮制后方可使用[15]。因此中醫(yī)在臨床運用乳香時，常采用其炮制品，主要為生乳香、炒乳香、醋制乳香[16]。現(xiàn)代研究表明，乳香炮制品對心血管疾病[17]、癌癥[18]、糖尿病[19]和潰瘍性結(jié)腸炎[20-21]等疾病有顯著療效。在針對治療冠心病上，張琳琳等[17]采用全血血小板聚集實驗對醋制乳香進(jìn)行體外評價，以二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）為誘導(dǎo)劑，使用電阻法測得醋制乳香組小鼠的全血血小板聚合值和斜率均顯著降低；并建立寒凝血瘀大鼠動物模型進(jìn)行體內(nèi)評價，發(fā)現(xiàn)醋制乳香組大鼠的血小板聚合值、全血黏度及纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）顯著下降，而凝血酶時間（thrombin time，TT）和血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）顯著升高，推測醋制乳香的活血作用機(jī)制可能與血液中血小板的ADP受體有關(guān)，醋制乳香可改善寒凝血瘀大鼠模型的血液流變學(xué)，并具有抗凝血的作用。

現(xiàn)代乳香的提取方式主要有水蒸氣蒸餾法、有機(jī)溶劑萃取法、超臨界CO2萃取法和超聲提取法等[22]。研究發(fā)現(xiàn)乳香提取物具有抗凝血[23]、抗炎[24]、抗病毒[25]、抗菌作用[26]和神經(jīng)保護(hù)活性[27]。在治療冠心病中，主要從抗氧化、抗凝血方面抑制血栓形成，進(jìn)而達(dá)到防治冠心病的目的。Kokkiripati等[23]研究發(fā)現(xiàn)乳香水提取物與醇提取物均可抑制大鼠肝臟和心臟組織勻漿中脂質(zhì)的過氧化，抑制血小板聚集，延長PT和活化部分促凝血酶原激酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT），并證明乳香水提取物與醇提取物主要是通過抑制凝血因子X、XI的活化，從而具有抗凝活性，防止血栓形成。蔣海峰等[28]發(fā)現(xiàn)乳香水提取物可顯著抑制ADP誘導(dǎo)的家兔血小板聚集，延長家兔TT。

1.2 有效成分

現(xiàn)代研究結(jié)果表明，乳香中主要有效成分為萜類和揮發(fā)油[29]。

1.2.1 萜類 乳香中的萜類成分主要以三萜類五環(huán)三萜為主，也有少量二萜類、單萜類成分，但不同產(chǎn)地乳香含有的萜類成分及其含量具有一定差異。乳香中的萜類成分藥理作用較強(qiáng)的是烏蘇烷型三萜類，主要有11-羰基-β-乙酰乳香酸（11-keto-β-acetyl- boswellic acid，AKBA）、β-乳香酸（β-boswellic acid，β-BA）、3-乙酰-β-乳香酸（3-acetyl-β-boswellic acid，β-ABA）、9,11-去氫-β-乳香酸、11-羰基-β-乳香酸（11-keto-β-boswellic acid，KBA）、3α--乙?；?11α-羥基-β-乳香酸、乳香醇K～N、α-香樹脂素、α-香樹脂酮醇乙酸酯、α-香樹脂醇、α-香樹脂酮等[30-32]。其次為齊墩果烷型三萜類，主要有α-BA、α-ABA、9,11-去氫-α-乳香酸、乳香醇E等[30,32]。另外，還有羽扇豆烷型三萜類成分，如羽扇豆醇、羽扇豆烯酮、乳香醇H、I、F和G等，但此類成分在乳香中含量較低且種類少[32-33]。在這些成分中活性最強(qiáng)、研究較多的是AKBA、β-BA、α-BA、KBA、α-ABA、β-ABA，其中AKBA在治療冠心病中有大量應(yīng)用，且療效顯著。胡振波等[34]對乳香進(jìn)行特征指紋圖譜考察，發(fā)現(xiàn)各批藥材在色譜峰數(shù)和峰面積存在一定差異，但整體特征相似。王峰等[35]利用色譜方法對乳香化學(xué)成分進(jìn)行分離純化，分離出三萜類化合物，并鑒定出AKBA、β-BA、α-BA、KBA等。通過整理國內(nèi)外研究，發(fā)現(xiàn)乳香中治療冠心病的主要萜類活性成分為AKBA、β-BA和KBA，見圖1。

圖1 乳香中治療冠心病的主要萜類活性成分結(jié)構(gòu)

（1）AKBA：AKBA屬于烏蘇烷型三萜類，是乳香的主要活性成分之一，亦是治療冠心病的關(guān)鍵成分?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，其具有抗血小板聚集[36]、血管保護(hù)[37-38]、抗炎抗氧化[39-40]、保護(hù)心肌[41-42]等作用。Siemoneit等[36]通過研究AKBA的抗血小板聚集機(jī)制，發(fā)現(xiàn)AKBA可通過降低凝血因子Ⅳ（Ca2+）濃度從而抑制膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集。

治療冠心病的途徑除了抗凝血、抗血小板聚集，改善血管結(jié)構(gòu)在治療冠心病中具有重要作用?！端貑枴诽岢觥懊}”乃是氣血運行的通道，具有運行氣血、濡養(yǎng)滋潤臟腑肢體的功能，強(qiáng)調(diào)了脈的重要性，而“脈”可與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的血管相互參考。血管結(jié)構(gòu)的異常，會影響血管收縮，增加血管抵抗性，進(jìn)而影響血流運行，并使管腔狹窄加重，從而不斷消耗整體脈管系統(tǒng)的代償能力，增加血栓、斑塊破潰的發(fā)生率，使冠心病的患病率上升。此外，動脈壁結(jié)構(gòu)異常形成的AS斑塊，會誘發(fā)并加重冠心病等急性心腦血管疾病的風(fēng)險。因其斑塊內(nèi)存在大量極不穩(wěn)定的由單層內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成的不成熟病理性新生血管，易造成血管破裂，引發(fā)出血，甚至整個斑塊破裂，從而加重管腔狹窄。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，乳香中的AKBA可保護(hù)血管內(nèi)皮功能，并減少血管膠原沉積，顯著抑制血管重構(gòu)，減弱氧化應(yīng)激和促纖維化，還能下調(diào)相關(guān)AS激活因子的表達(dá)[37-39]。尚沛津等[37]對自發(fā)性高血壓大鼠ig 8周相應(yīng)藥物，發(fā)現(xiàn)AKBA可減少炎癥和氧化應(yīng)激水平，并顯著抑制血管重構(gòu)，降低血管厚度，減少血管膠原沉積。推測AKBA的作用機(jī)制為通過恢復(fù)超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）的生物活性，進(jìn)而減少由于血管緊張素II刺激而產(chǎn)生的活性氧，降低纖維化因子的表達(dá)，減少血管重構(gòu)。Shang等[38]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AKBA可通過轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smad3通路減弱氧化應(yīng)激和纖維化，改善患者的血管重塑。此外，也可從下調(diào)相關(guān)AS激活基因的表達(dá)，抑制新生血管的角度出發(fā)，增加治療冠心病的途徑。Cuaz-Pérolin等[39]通過ip脂多糖于基因敲除小鼠（?/?），誘導(dǎo)其AS的發(fā)生，發(fā)現(xiàn)在使用AKBA治療的小鼠中，調(diào)控核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活因子顯著下調(diào)，如血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）、MCP-3等，且發(fā)現(xiàn)AKBA是通過抑制κB抑制因子激酶（inhibitor of κB kinase，IKK）的產(chǎn)生從而抑制NF-κB的活性，達(dá)到抗炎、抗AS的目的。Yadav等[40]從癌癥的角度出發(fā)，驗證了AKBA具有抗炎、抑制血管生成的作用，其可抑制AS斑塊新生血管生成。

AKBA具有保護(hù)心肌的作用，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)心肌肥大時，肌肉之間的毛細(xì)血管總數(shù)就會相對減少，使氧的彌散間距增大，引起心肌缺氧，而改善心肌肥大有利于降低冠心病的發(fā)生率。陳敏純等[41]通過觀察AKBA對鹽酸異丙腎上腺素（isoprenaline hydrochloride，ISO）誘導(dǎo)的心肌缺血損傷大鼠模型的血清酶學(xué)、病理形態(tài)學(xué)等指標(biāo)的影響，發(fā)現(xiàn)AKBA 100 mg/kg組大鼠心電圖ST段移位顯著低于模型組，心肌組織病理損傷小于模型組，且AKBA 100 mg/kg可顯著降低大鼠血清中肌酸激酶同工酶、心肌鈣蛋白I、乳酸脫氫酶、丙二醛水平，并升高SOD表達(dá)，抑制心肌缺血損傷中心肌細(xì)胞的凋亡，提示AKBA對心肌具有保護(hù)作用。Taherzadeh等[42]使用AKBA干預(yù)脂多糖誘導(dǎo)的大鼠心肌H9C2細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)AKBA可顯著改善H9C2細(xì)胞的活力，進(jìn)而起到對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用，其保護(hù)機(jī)制與AKBA抑制炎癥因子的表達(dá)有關(guān)。

（2）β-BA：β-BA是乳香的主要成分之一，屬于烏蘇烷型三萜類?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)β-BA具有抗凝血[43]、保護(hù)血管內(nèi)皮功能[44]、消炎止痛[45]等作用。翟小虎等[43]觀察了β-BA對血瘀證大鼠全血黏度和凝血功能的影響，通過檢測凝血指標(biāo)和不同切變率下的全血黏度指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)β-BA組大鼠1、5、30、200 s切變率全血黏度降低，F(xiàn)IB含量減少，血漿TT、APTT、PT延長，大鼠血管內(nèi)皮受損程度得到改善，表明β-BA可顯著改善血瘀證大鼠的凝血功能。朱志會等[44]通過研究β-BA 100、200 mg/kg對血瘀證大鼠血液流變學(xué)和血管內(nèi)皮功能的影響，發(fā)現(xiàn)不同劑量β-BA均可顯著降低大鼠的全血黏度，TT、APTT、PT顯著延長，F(xiàn)IB含量減少，血漿內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）水平降低，血漿一氧化氮水平升高，顯著改善血管內(nèi)皮細(xì)胞從血管壁脫落所引起的血管內(nèi)皮受損。其作用機(jī)制可能是β-BA通過抑制某種凝血因子，進(jìn)而解除高凝狀態(tài)，且使血管內(nèi)皮組織依賴的ET-1/一氧化氮恢復(fù)平衡，最終達(dá)到改善血管結(jié)構(gòu)的目的。Siemoneit等[45]在小鼠足腫脹和大鼠胸膜炎的實驗研究中，證明了β-BA的抗炎作用機(jī)制為β-BA通過干擾微粒體前列腺素E合成酶-1（microsomal prostaglandin E synthase-1，mPGES1）選擇性抑制前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的生成，進(jìn)而抑制炎癥和疼痛的發(fā)生。

綜上，表明β-BA治療冠心病的機(jī)制為抗凝血、改善血管結(jié)構(gòu)、抗氧化、抗炎性反應(yīng)等方式，抑制某種凝血因子，進(jìn)而解除高凝狀態(tài)；使血管內(nèi)皮組織依賴的ET-1/一氧化氮重新恢復(fù)平衡，從而影響血管內(nèi)皮功能；通過干擾mPGES1抑制PGE2的生成等，達(dá)到治療冠心病的作用。

（3）KBA：KBA為選擇性5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LOX）抑制劑，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)KBA具有抗炎抗氧化[46]、阻滯腫瘤細(xì)胞周期[47]等作用。在治療冠心病方面，Elshazly等[46]通過動物實驗證明KBA可以改善氧化應(yīng)激，并影響炎癥介質(zhì)參與炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)大鼠免受心肌缺血再灌注損傷。因心肌缺血會誘導(dǎo)心臟中的5-LOX易位和白三烯產(chǎn)生，而白三烯會加重炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致缺血性再灌注損傷。探究其作用機(jī)制是KBA通過增強(qiáng)抗氧化能力和預(yù)防炎癥反應(yīng)，降低大鼠血清中乳酸脫氫酶的水平，減少大鼠心肌梗死的面積。

1.2.2 揮發(fā)油 揮發(fā)油是乳香發(fā)揮藥效的關(guān)鍵，其主要有萜品油烯、肉豆蔻酸、正辛醇、苯甲酸芐酯、癸酸、桉葉油醇、2,4-二甲氧基甲苯、視黃醛、乙酸辛酯等[50-51]。段雨晴等[50]運用氣相色譜法對不同產(chǎn)地的醋乳香揮發(fā)油所含成分進(jìn)行分離，發(fā)現(xiàn)同產(chǎn)地的醋乳香揮發(fā)油中均含有乙酸辛酯，且在圖譜上峰信號強(qiáng)，與相鄰峰分離較好。鄭立紅等[51]利用氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對乳香醋炙前后揮發(fā)油進(jìn)行分析，得出其主要成分為乙酸辛酯、正辛醇等。乳香中揮發(fā)油的主要活性成分見圖2。

乳香氣味辛烈，其中含3%～8%的揮發(fā)油[50]?，F(xiàn)代藥理研究表明，其揮發(fā)油有一定抗炎鎮(zhèn)痛[52]、抗菌[53]、抗癌[54-56]等藥理作用。謝夢蝶等[57]利用體外細(xì)胞實驗與網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，發(fā)現(xiàn)乳香揮發(fā)油可能是通過作用于絲裂原活化蛋白激酶14（mitogen-activated protein kinase 14，MAPK14）、雌激素受體1（estrogen receptor 1，ESR1）、腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等抗心臟肥大的關(guān)鍵靶點，進(jìn)而影響脂多糖誘導(dǎo)的信號通路、VEGF信號通路和TNF信號通路等，從而保護(hù)心肌細(xì)胞，改善心肌肥大。汪瑩等[48]通過對乳香揮發(fā)油中活性成分的作用靶點與疼痛基因相關(guān)靶點取交集，共篩選出217個乳香揮發(fā)油鎮(zhèn)痛的潛在靶點，推測乳香揮發(fā)油中萜品油烯、肉豆蔻酸和正辛醇等活性成分可能通過MAPK1、大麻素受體1（cannabinoid receptor 1，CNR1）和CXC趨化因子配體8（CXC chemokine ligand 8，CXCL8）等靶點，調(diào)節(jié)神經(jīng)活動配體-受體相互作用通路、氮代謝通路和癌癥通路等相關(guān)信號通路，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的作用，緩解冠心病、心絞痛等癥狀。

圖2 乳香中揮發(fā)油的主要活性成分結(jié)構(gòu)

綜上，表明乳香揮發(fā)油是通過作用于ESR1、MAPK14、MAPK1、CNR1、CXCL8等與心臟相關(guān)的靶點，影響脂多糖誘導(dǎo)、神經(jīng)活動配體-受體相互作用、氮代謝和癌癥等相關(guān)信號通路，達(dá)到改善心肌肥大、保護(hù)心臟與鎮(zhèn)痛的作用。

乳香及其有效成分治療冠心病的作用機(jī)制見表1和圖3，其主要有效成分藥效作用見表2。

2 含乳香復(fù)方在治療冠心病的臨床應(yīng)用

臨床研究中，乳香常存在于活血止痛方劑中，用于治療冠心病，以增強(qiáng)全方活血止痛之力，緩解患者心痛之證。

2.1 活絡(luò)效靈丹

活絡(luò)效靈丹出自《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》，由乳香、沒藥、丹參和當(dāng)歸組成，主治氣血瘀滯、心腹疼痛，為活血化瘀的經(jīng)典方劑。方中4味藥均可活血化瘀、通絡(luò)止痛，其中乳香、沒藥可增強(qiáng)活血行氣定痛之效，丹參、當(dāng)歸兼以養(yǎng)血?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)活絡(luò)效靈丹可治療冠心病。趙佳鑫等[58]發(fā)現(xiàn)活絡(luò)效靈丹治療冠心病主要涉及調(diào)控凋亡過程，作用于正向調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)等靶點，通過NF-κB、MAPK等信號通路，達(dá)到改善心肌損傷的作用。趙妍等[59]發(fā)現(xiàn)活絡(luò)效靈丹對缺氧損傷的心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，活絡(luò)效靈丹可顯著提高心肌細(xì)胞存活率，增加胞漿SOD活性，并降低心肌細(xì)胞的凋亡率等。賀街文[60]對120例胸痹患者進(jìn)行對照治療試驗，發(fā)現(xiàn)活絡(luò)效靈丹合手拈散具有較好的抗心絞痛作用。

表1 乳香及其有效成分治療冠心病的作用機(jī)制

Table 1 Mechanisms of Olibanum and its effective components in treatment of CHD

化學(xué)制劑實驗對象生物效應(yīng)作用機(jī)制文獻(xiàn) 醋制乳香混懸液寒凝血瘀證SD雄性大鼠血小板聚合值、全血黏度↓與血液中血小板的ADP受體結(jié)合17 乳香水提取物正常健康志愿者血液PT、APTT↑抑制凝血因子X、XI活化23 AKBA正常健康志愿者靜脈血血液血小板聚合值↓降低凝血因子Ⅳ濃度，抑制膠原蛋白誘導(dǎo)的血小板聚集36 自發(fā)性高血壓的雄性大鼠SOD↑、膠原蛋白沉積情況↓恢復(fù)SOD的生物活性，降低纖維化因子的表達(dá)37 自發(fā)性高血壓的雄性大鼠膠原蛋白沉積情況、TGF-β1、Smad3↓抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的TGF-β1/Smad3通路38 脂多糖誘導(dǎo)的ApoE?∕?小鼠VEGF、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-2↓通過抑制IKK的產(chǎn)生，從而抑制NF-κB的活性39 ISO誘導(dǎo)的SD雄性大鼠肌酸激酶同工酶↓、SOD↑升高SOD活性，抑制氧化應(yīng)激41 脂多糖誘導(dǎo)的H9C2細(xì)胞細(xì)胞活力水平、白細(xì)胞介素-6↓抑制細(xì)胞中COX-2 mRNA表達(dá)，減輕炎性損傷42 β-BA寒凝血瘀證SD雄性大鼠全血黏度FIB↓，TT、PT↑抑制凝血因子，緩解高凝狀態(tài)44 β-BA卡拉膠誘導(dǎo)的雄性Wistar大鼠PGE2↓通過干擾mPGES1抗炎靶點，選擇性抑制PGE245 KBA雄性Wister大鼠心肌梗死面積、5-LOX、NF-κB↓阻斷5-LOX通路，降低炎癥反應(yīng)46 乳香揮發(fā)油脂多糖誘導(dǎo)的H9C2細(xì)胞心肌細(xì)胞肥大、心房鈉尿肽的mRNA表達(dá)水平↓作用于MAPK14、ESR1、TNF等靶點，調(diào)節(jié)脂多糖、VEGF等信號通路57

“↑”-升高 “↓”-降低

“↑”-means increase “↓”-means decrease

圖3 乳香及其有效成分治療冠心病的作用機(jī)制

表2 乳香主要有效成分及治療冠心病的藥理作用

Table 2 Main active ingredients in Olibanum and their pharmacological effects in treatment of coronary heart disease

有效成分藥理作用文獻(xiàn) AKBA抗血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制血管重構(gòu)、抗新生血管生成、抗氧化、抗炎、抗纖維化、下調(diào)相關(guān)AS激活因子的表達(dá)、改善心肌肥大、保護(hù)心肌36-42 β-BA抗凝血、改善血管結(jié)構(gòu)、改善血管內(nèi)皮損傷、抗氧化、抗炎43-45 KBA抗炎、抗氧化、改善心肌缺血再灌注損傷46 揮發(fā)油改善心肌肥大、保護(hù)心臟、鎮(zhèn)痛48,57

2.2 蘇合香丸化裁方類

蘇合香丸出自《太平惠民和劑局方》，由蘇合香、乳香、安息香、麝香、檀香、沉香、丁香、香附、木香、冰片、犀角、蓽茇、白術(shù)、訶子肉和朱砂組成。近代，我國對蘇合香丸進(jìn)行加減化裁，確立了以通竅救心油、冠心蘇合丸等針對冠心病心絞痛為主治的中成藥[61]。

2.2.1 通竅救心油 通竅救心油由蘇合香、乳香、木香、沉香、麝香、薄荷腦、冰片和樟腦組成，有芳香開竅、理氣止痛之效，臨床上可見其通過舌下給藥和口服以治療冠心病心絞痛[62]。莊逸洋等[63]通過對240例不穩(wěn)定型心絞痛氣滯血瘀證患者進(jìn)行臨床試驗，發(fā)現(xiàn)通竅救心油舌下給藥可顯著改善不穩(wěn)定型心絞痛患者的癥狀與整體生活質(zhì)量。通竅救心滴丸是通竅救心油的滴丸劑。柳璐等[64]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)通竅救心滴丸可使心肌缺血小鼠耐缺氧存活時間延長，說明通竅救心滴丸具有抗心肌缺血作用。

2.2.2 冠心蘇合丸與新冠心蘇合活血方 冠心蘇合丸由蘇合香、乳香、冰片、木香和檀香組成，可行氣活血止痛。臨床上可用于治療冠心病心絞痛。劉宏軍[65]對88例老年心絞痛患者進(jìn)行臨床研究，發(fā)現(xiàn)口服鹽酸曲美他嗪片聯(lián)合冠心蘇合丸，可降低患者血清同型半胱氨酸和超敏C反應(yīng)蛋白水平，并可緩解心絞痛發(fā)作。臨床廣泛認(rèn)可冠心蘇合丸對冠心病心絞痛的療效，郝蕾[66]依據(jù)中醫(yī)學(xué)理論及選藥規(guī)律等方面，組成了新冠心蘇合滴丸。該方加用丹參、川芎、三七與桂枝，并剔除了毒性較大的青木香，具有理氣活血止痛之效。丁芳等[67]通過對118例慢性穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)常規(guī)化學(xué)藥聯(lián)合新冠心蘇合活血方的觀察組患者血清中活性氧、心肌營養(yǎng)素-1水平等，均顯著低于常規(guī)化學(xué)藥治療對照組，表明新冠心蘇合活血方可改善心絞痛。

2.3 仙方活命飲

仙方活命飲出自《校注婦人良方》，具有清熱解毒、活血止痛之效，被譽為瘡瘍之圣藥，外科之首方[68]。其中君藥金銀花清熱解毒，臣藥乳香、沒藥、當(dāng)歸尾、赤芍、陳皮活血止痛、散瘀消腫，佐藥貝母、天花粉清熱化痰，防風(fēng)、白芷散結(jié)消腫，皂角刺、穿山甲透膿潰堅，使藥甘草調(diào)和諸藥。常用于治療痰瘀互結(jié)證之瘡瘍腫毒初起。胸痹心痛亦有痰瘀互結(jié)之證，有醫(yī)家根據(jù)中醫(yī)異病同治的治則進(jìn)行診療[69]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)仙方活命飲可治療皮炎、濕疹[70]。而頻發(fā)的皮炎、濕疹會增加冠心病患者的死亡率[71-72]。因皮炎發(fā)作期間釋放的炎性介質(zhì)可導(dǎo)致冠脈痙攣或動脈粥樣斑塊破裂[73]。此外，冠心病會加重糖尿病的進(jìn)展，糖尿病足是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥。劉海芳等[74]發(fā)現(xiàn)仙方活命飲可以改善糖尿病足臨床癥狀，減輕炎癥反應(yīng)。

2.4 十味乳香丸

十味乳香丸是藏醫(yī)治療四肢關(guān)節(jié)紅腫疼痛及濕疹的良方，由乳香、訶子、決明子、余甘子、木香、毛訶子、黃葵子、寬筋藤、巴夏嘎和渣馴膏組成，有消腫止痛之效[75]。方中乳香活血止痛、消腫生肌，決明子清肝利濕，黃葵子消腫止痛、解毒排膿，巴夏嘎、寬筋藤、渣馴膏解毒殺蟲，余甘子、木香、毛訶子除濕化痰、消腫通絡(luò)，訶子調(diào)和諸藥。現(xiàn)代常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等風(fēng)濕痹證與濕疹等皮膚病[75-76]。而慢性炎癥在AS的發(fā)生、發(fā)展尤為重要，炎癥反應(yīng)會誘導(dǎo)不穩(wěn)定的斑塊形成，增加患冠心病的風(fēng)險[77]。因此可以考慮治療關(guān)節(jié)炎、皮炎以預(yù)防冠心病。

含乳香的中藥復(fù)方中，《攝生眾妙方》中的抽刀散、《瑞竹堂經(jīng)驗方》中的乳香真茶丸可治療心臟疼痛，《太平圣惠方》中的乳香散可治療心臟和腹部疼痛，但尚未見文獻(xiàn)報道。根據(jù)以上臨床研究，含乳香的中藥復(fù)方作用于調(diào)控凋亡過程、正向調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、炎癥反應(yīng)等靶點，通過NF-κB、MAPK等信號通路，以達(dá)到抗炎，保護(hù)心肌細(xì)胞、改善心肌損傷，抗心絞痛等治療冠心病的作用。

3 不良反應(yīng)

當(dāng)前人們尤為關(guān)注中藥的安全性，為使乳香發(fā)揮最大價值，需進(jìn)一步認(rèn)識且明確其不良反應(yīng)，科學(xué)地運用乳香。通過對國內(nèi)外文獻(xiàn)檢索，發(fā)現(xiàn)乳香的不良反應(yīng)主要集中為過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)等。

3.1 過敏反應(yīng)

乳香在治療方法上有內(nèi)服與外用2類，其內(nèi)服后的過敏反應(yīng)，以全身癥狀為主，如周身發(fā)熱、全身發(fā)癢，以軀干四肢為主的丘疹、紅腫、斑塊。而其外用后的過敏反應(yīng)，以局部癥狀為主，如出現(xiàn)接觸部位或用藥部位的發(fā)熱、紅腫發(fā)癢、丘疹、斑塊等。在臨床實踐中，乳香常與沒藥配伍，一同診治患者，二者均為樹脂，推測其過敏反應(yīng)的致病因素較為相似。可能是因乳香含有的半抗原和全抗原，引發(fā)超敏反應(yīng)。王勁松等[78]對中醫(yī)醫(yī)院開具含有乳香成分的108例中藥處方跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)其中6例處方引發(fā)了皮膚過敏不良反應(yīng)。李紅霞等[79]在臨床診治中發(fā)現(xiàn)10例患者在使用制乳香后約3 h，出現(xiàn)全身過敏的現(xiàn)象。毛克臣等[80]報道了1例患者3次過敏的案例，對致敏原因及表現(xiàn)進(jìn)行了分析，經(jīng)過斑貼試驗后，考慮為乳香、沒藥引發(fā)的過敏反應(yīng)。陳貴華等[81]報道發(fā)現(xiàn)制乳香、制沒藥可引起皮膚過敏反應(yīng)?？梢娙橄憧赡軙l(fā)過敏反應(yīng)，但是幾率較低，且與個人體質(zhì)因素密切相關(guān)。

3.2 胃腸道反應(yīng)

《本經(jīng)逢原》中對于乳香的做出“胃弱勿用”的注解，可見古代醫(yī)家發(fā)現(xiàn)其可能影響胃腸道，臨床實踐報道上也表明乳香對胃腸道可能有刺激性，去除藥物后可緩解胃腸道。中藥的制法可以改變或緩和藥性。制乳香為生乳香經(jīng)醋制或炒制而成，可改善生乳香味烈之弊處，降低生乳香對胃腸道的刺激性，并可提升乳香活血止痛、收斂生肌之功效[52]。而國外實驗研究中多未進(jìn)行區(qū)分，未見其使用制乳香，多直接使用乳香酸標(biāo)準(zhǔn)品或乳香提取物，這些可能都是引發(fā)胃腸道反應(yīng)的原因。Ammon等[82]在探究乳香酸的抗炎機(jī)制時發(fā)現(xiàn)使用乳香水提物的大鼠出現(xiàn)慢性胃潰瘍。侯梅榮[83]報道了2例關(guān)于乳香導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)的病例，其中描述了患者服藥后惡心嘔吐的癥狀。Kirste等[84]報道了在22例接受乳香酸治療的患者中，有6名患者出現(xiàn)惡心癥狀，其中2名患者還出現(xiàn)嘔吐癥狀。

3.3 其他不良反應(yīng)

動物實驗表明乳香對心臟、肝臟可能有所損傷，但臨床上暫未報道病例，可能其發(fā)生率較低或毒性較小。如臨床上出現(xiàn)毒性反應(yīng)可剔除乳香后再進(jìn)行診療，其毒性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制并不明確，相關(guān)研究較少。Han等[85]研究發(fā)現(xiàn)AKBA通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)斑馬魚發(fā)育毒性和心臟毒性。其中AKBA治療組中斑馬魚胚胎心率降低、心包面積增加、血流速度降低，抑制心臟細(xì)胞基因表達(dá)。結(jié)合臨床中乳香“孕婦慎用”的使用規(guī)范，且考慮到乳香作為活血藥一般不用在孕婦群體，故臨床上未見乳香對胎兒的毒性報道。周昆等[86-87]觀察到含乳香沒藥的壯骨關(guān)節(jié)丸對比格犬具有肝臟毒性，后用大鼠毒性實驗進(jìn)一步探究，發(fā)現(xiàn)單獨使用的乳香對大鼠具有肝臟毒性，且毒性大于單獨使用沒藥組。在臨床應(yīng)用中，乳香可內(nèi)服和外用。內(nèi)治法因藥材生品氣味辛烈而較少使用，使用時也大都經(jīng)過炮制，使其增效減毒，且常與沒藥相配，以協(xié)同增效。單獨應(yīng)用乳香時，多為外用涂搽，直接經(jīng)皮吸收，不經(jīng)肝臟代謝。這可能是乳香未見嚴(yán)重的臨床毒害病例報道的原因。

總之，乳香相關(guān)試驗及臨床研究中的不良反應(yīng)大多是輕度或中度，且發(fā)生率較低[88]。其與抗癌、抗炎、抗凝血和抗血小板聚集等合成藥物相比，可以被認(rèn)為是相對安全，且沒有嚴(yán)重的并發(fā)癥。如出現(xiàn)用藥后不適，應(yīng)立即暫停用藥，繼以對癥治療。

4 結(jié)語與展望

乳香作為長于活血兼行氣的中藥，具有活血定痛、消腫生肌等作用，其在胸痹心痛中用藥歷史悠久，在冠心病的治療中具有較大的開發(fā)前景。國內(nèi)外研究者對乳香進(jìn)行了較深入的研究，分離得到乳香的主要成分為萜類乳香酸和揮發(fā)油等，并對乳香的有效成分進(jìn)行抗炎、抗腫瘤、血管保護(hù)、保護(hù)神經(jīng)、抗抑郁等研究及其機(jī)制的探討。本文綜述了乳香在冠心病中的作用機(jī)制與藥效作用，包括乳香單味藥及其有效成分，并列舉了含乳香的中藥復(fù)方的臨床應(yīng)用。研究顯示乳香具有抗凝血、抗血小板聚集、改善血管重構(gòu)、改善心肌缺血等作用，在冠心病治療中具有重要作用。另外對乳香的不良反應(yīng)進(jìn)行了歸納，主要為過敏反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)與其他毒性反應(yīng)，為乳香臨床用藥安全提供參考。

筆者認(rèn)為應(yīng)進(jìn)一步對乳香的化學(xué)成分進(jìn)行分析、鑒定，并完善乳香的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，深入探究其已知成分的作用機(jī)制。同時，乳香在冠心病的藥效基礎(chǔ)及作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究，如對乳香及其有效成分進(jìn)行更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)募?xì)胞、動物實驗研究，對乳香治療冠心病的作用機(jī)制與通路進(jìn)行深入探索等。乳香在中醫(yī)臨床治療的研究重點為風(fēng)濕痹證，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等病。臨床上此類患者也可見其合并冠心病[77]，因此需要進(jìn)一步的探究并充分挖掘乳香在治療此類疾病的優(yōu)勢。此外，現(xiàn)代研究著重探究AKBA抗腫瘤[89]的機(jī)制與應(yīng)用，而一般治療腫瘤所采取化療形式，會增加患者內(nèi)皮損傷，從而增加冠心病的發(fā)病率[90]。AKBK作為乳香的主要活性成分之一，需要進(jìn)一步探明其治療罹患癌癥合并冠心病患者的安全性與有效性。因此，明確乳香有效成分并闡明其作用機(jī)制，探究其不良反應(yīng)，完善其用藥指導(dǎo)與制藥規(guī)范，是進(jìn)一步開發(fā)乳香新藥的主導(dǎo)方向。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on mechanisms of effective components fromin treatment of coronary heart disease

YE Qi1, 2, SU Hong-na1, 2, YANG Yi1, 2, LUO Pei1, 2, ZHANG Zhi-feng1, 2

1. College of Traditional Chinese Medicine, Macau University of Science and Technology, Macau 999078, China 2. Chinese Academy of Sciences State Key Laboratory for Quality Research in Chinese Medicines, Macau university of science and technology, Macau 999078, China

Ruxiang () is a commonly used medicine for promoting blood circulation and relieving pain and is a commonly used medicinal material in prescriptions for chest stuffiness and pains. Modern researches have also confirmed thathas a great development prospect in treatment of coronary heart disease (CHD), and active ingredients mainly include terpenoids and volatile oils. By reviewing relevant literature on the mechanism of action of the effective components fromin treatment of CHD both at home and abroad in recent years, this article reviews the research progress on mechanisms and pharmacological effects ofextract and its effective components in treatment of CHD, lists the clinical applications of prescription containing, and summarizes the adverse reactions of, providing the basis and references for the clinical application ofin treating CHD.

; coronary heart disease; mechanism; adverse reaction; 11-keto-β-acetyl-boswellic acid; β-boswellic acid; 11-keto-β-boswellic acid

R285

A

0253 - 2670(2023)16 - 5379 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.16.027

2023-02-21

澳門科學(xué)技術(shù)發(fā)展基金項目（0122/2020/A）；澳門科學(xué)技術(shù)發(fā)展基金項目（0043/2021/AGJ）

葉 琪（1998—），女，碩士研究生，研究方向為中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。E-mail: 847201709@qq.com

張志鋒，教授，從事中藥資源學(xué)研究。E-mail: zhangzhf99@gmail.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]