《2022 年ETA 兒科甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌管理指南》解讀

趙仕國 夏姍姍 張晨美

作者單位：310052 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院、國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心兒科重癥監(jiān)護室

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）在兒童中非常罕見，近年來其發(fā)病率持續(xù)上升，但DTC 患兒通常具有良好的預(yù)后[1-2]。甲狀腺癌主要由DTC 和甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）組成，而DTC 主要包括乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）和濾泡性甲狀腺癌（follicular thyroid carcinoma，F(xiàn)TC）。PTC 占兒童甲狀腺癌的絕大多數(shù)（83%），其次是FTC（10%）和MTC（5%）[3-4]。與成人甲狀腺癌相比，兒科人群甲狀腺癌在病理生理學(xué)、臨床表現(xiàn)和長期預(yù)后方面表現(xiàn)出明顯差異[5]。2022 年歐洲甲狀腺協(xié)會（European Thyroid Association，ETA）成立了包括兒科和成人內(nèi)分泌學(xué)、病理學(xué)、內(nèi)分泌外科學(xué)、核醫(yī)學(xué)、臨床遺傳學(xué)和腫瘤學(xué)在內(nèi)的專家小組，共同為患有甲狀腺結(jié)節(jié)或DTC 的18 歲以下兒科人群制定了2022 年ETA 兒科甲狀腺結(jié)節(jié)和DTC 管理指南[6]（以下簡稱2022 年指南），該指南以2015 年美國甲狀腺協(xié)會指南[5]為基礎(chǔ)，確定了與其不一致的研究領(lǐng)域，并給出建議。根據(jù)GRAED 等級評價系統(tǒng)對證據(jù)質(zhì)量進行分級，1 級：高（RCT 證據(jù)/Meta 分析）；2 級：中等（除RCT 或大型觀察性研究之外的干預(yù)）；3 級：低（病例對照研究、病例系列）；4 級：非常低（案例報告、專家意見）。強（strong，S）的“推薦”即臨床上重要的最佳實踐，應(yīng)該應(yīng)用于大多數(shù)患者。弱（weak，W）的“建議/不建議”即有條件建議，僅適用于某些患者或在某些情況下的最佳實踐，由臨床醫(yī)生根據(jù)具體病例考慮。2022 年指南對兒科甲狀腺結(jié)節(jié)和DTC 的診斷、治療和隨訪等制定62 項建議（20 項強推薦和42 項有條件建議），本文就指南主要內(nèi)容進行解讀。

1 兒科甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌的監(jiān)護團隊和治療目標(biāo)

由于兒童DTC 的罕見性，能否到甲狀腺疾病專家團隊組成的醫(yī)學(xué)中心進行治療，對于疾病的管理和預(yù)后至關(guān)重要[7]。兒童DTC 的最佳治療方案應(yīng)根據(jù)個體表現(xiàn)、危險因素和預(yù)后的變化而定。

1.1 負(fù)責(zé)甲狀腺疾病管理的專家團隊“推薦”將疑似甲狀腺癌、確診DTC/MTC 的患兒轉(zhuǎn)診至多學(xué)科組成的經(jīng)驗豐富的負(fù)責(zé)甲狀腺疾病管理的專家團隊，特別是有兒童甲狀腺癌管理經(jīng)驗的團隊[6]（4S）。

1.2 兒科DTC 的治療目標(biāo)“推薦”將DTC 患兒按照高強度治療和低強度治療的各自受益群體進行分層。即通過分層，實現(xiàn)DTC 患兒的治療目標(biāo)，包括維持高生存率和低復(fù)發(fā)率，以及將治療的不良反應(yīng)降至最低[6]（4S）。

1.3 依據(jù) 大容量兒科甲狀腺疾病醫(yī)學(xué)中心手術(shù)后并發(fā)癥率較低，對于患有需要手術(shù)的甲狀腺疾病的兒童，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)診[8]，并且大容量中心也可以為疾病管理的各個階段提供經(jīng)驗（1.1）。

為實現(xiàn)DTC 患兒良好的預(yù)后，應(yīng)對其按照風(fēng)險進行分層，確定其受益于高強度治療，或低強度治療就已足夠（1.2）。

2 兒科甲狀腺結(jié)節(jié)的管理指南

兒童甲狀腺良性結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險比成人高2～3倍。頸部超聲檢查可發(fā)現(xiàn)發(fā)病率較高、臨床不明顯的小DTC[9]。對良性結(jié)節(jié)進行甲狀腺切除術(shù)后，可導(dǎo)致影響終身的不良事件，包括需終身使用左旋甲狀腺素（levothyroxine，LT4）替代治療，少數(shù)患兒存在永久性甲狀旁腺功能減退，需要終身使用鈣和維生素D替代治療[10]。

2.1 兒童甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險 （1）“推薦”通過多種甲狀腺結(jié)節(jié)超聲特征來評估結(jié)節(jié)癌變風(fēng)險。推薦對可疑結(jié)節(jié)采用細(xì)針穿刺活檢（fine needle biopsy，F(xiàn)NB），因為僅憑超聲不能判斷良性或惡性[6]（2S）。（2）“推薦”對甲狀腺結(jié)節(jié)患兒進行全面的頸部超聲檢查，評估是否存在頸部淋巴結(jié)腫大[6]（4S）。

2.2 可發(fā)展為DTC 的高風(fēng)險患兒的管理 （1）“推薦”對可能發(fā)展為DTC 的高風(fēng)險患兒進行監(jiān)測，包括有甲狀腺輻射暴露史及甲狀腺癌易感綜合征的患兒[6]（4S）。（2）“建議”對結(jié)節(jié)啟動監(jiān)測及采取何種監(jiān)測方式（頸部觸診和頸部超聲），由醫(yī)生和高風(fēng)險患兒及其家長共同決定[6]（4W）。

2.3 血清降鈣素的測定“建議”對提示有多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤2 型（multiple endocrine neoplasia 2，MEN2）、MEN2 陽性家族史、甲狀腺巨大腫塊的患兒行降鈣素測定，因為其可能對MTC 的早期診斷有額外價值[6]（4W）。

2.4 FNB 標(biāo)本的分子檢測“建議”在診斷過程中考慮對FNB 標(biāo)本進行BRAF 基因V600E 位點突變（BRAFV600E）的分子分析，因為它可能對PTC 的診斷有幫助。但在甲狀腺全切術(shù)前，必須從細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)（術(shù)前FNB 或術(shù)中冰凍切片）確認(rèn)存在PTC[6]（4W）。

2.5 手術(shù)在甲狀腺良性病變中的作用 （1）“推薦”對良性結(jié)節(jié)進行連續(xù)超聲檢查，若有可疑特征，則應(yīng)再次行FNB 檢查[6]（4S）。（2）“建議”對有壓迫癥狀、容貌問題或者根據(jù)患兒/家長咨詢甲狀腺手術(shù)的可能益處和風(fēng)險后選擇手術(shù)的良性結(jié)節(jié)患兒行甲狀腺腺葉切除術(shù)，并且建議由經(jīng)驗豐富的高容量兒童甲狀腺癌外科醫(yī)生來執(zhí)行[6]（4W）。

2.6 兒童自主性甲狀腺結(jié)節(jié)的治療 （1）“建議”對兒童自主性甲狀腺結(jié)節(jié)行甲狀腺腺葉切除術(shù)，并且同樣建議由經(jīng)驗豐富的高容量兒童甲狀腺癌外科醫(yī)生來執(zhí)行[6]（4W）。（2）“推薦”對每例自主性甲狀腺結(jié)節(jié)患兒都采用團隊共同決策的方式來討論手術(shù)與放射性碘治療的優(yōu)缺點[6]（4S）。

2.7 依據(jù) 當(dāng)前存在多種甲狀腺超聲評分系統(tǒng)可幫助對需FNB 的結(jié)節(jié)進行分類[11-13]，但其局限性在于其是基于成人群體的，尚未在兒童中得到驗證。多個可疑超聲特征預(yù)示著結(jié)節(jié)為惡性的可能性增加（2.1）。

患甲狀腺結(jié)節(jié)和DTC 的高危因素有頸部輻射、131Ⅰ/放射性塵埃暴露史、有甲狀腺癌陽性家族史或已知有甲狀腺癌易感綜合征。此類兒童出現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)時，惡性風(fēng)險增加[14]。對其監(jiān)測優(yōu)點是在早期階段檢測到DTC，可減少手術(shù)的范圍或額外的放射性碘治療，并因此減少發(fā)病率。缺點是DTC 早期治療益處不確定，以及對假陽性結(jié)果采取不必要的頸部超聲甚至FNB，會給患兒帶來不必要的焦慮、壓力和不便，導(dǎo)致更高的醫(yī)療費用，并會發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險（2.2）。

兒童MTC 絕大多數(shù)為遺傳型，與MEN2A/2B 相關(guān)，其起源于分泌降鈣素的濾泡旁C 細(xì)胞。降鈣素水平隨著C 細(xì)胞增生發(fā)展升高，＞1 cm 的MTC 會引起降鈣素的嚴(yán)重升高（2.3）。

兒童PTC 中BRAFV600E突變較少見，良性甲狀腺腫瘤中也未發(fā)現(xiàn)其突變[15]。當(dāng)存在BRAFV600E突變時，甲狀腺結(jié)節(jié)為惡性的風(fēng)險很高，但還需要通過例如甲狀腺手術(shù)中的組織冰凍切片來確認(rèn)（2.4）。

甲狀腺觸診或超聲檢查發(fā)生明顯改變時，應(yīng)考慮重復(fù)FNB[16-17]。當(dāng)良性結(jié)節(jié)引起臨床癥狀（如壓迫癥狀、容貌問題）時，首選的治療方法是手術(shù)[5,18]（2.5）。

兒童自主性甲狀腺結(jié)節(jié)大多是良性的[19]，但其通常是進行性的，不會自發(fā)消退，且存在惡性的風(fēng)險[20]。推薦手術(shù)作為首選治療方法，但小結(jié)節(jié)也可考慮使用131Ⅰ（2.6）。

3 兒科DTC 的管理指南

3.1 外科手術(shù)前的評估 （1）“推薦”以頸部觸診、全面的頸部超聲檢查和實驗室檢查作為最基本的兒科甲狀腺術(shù)前檢查。當(dāng)懷疑存在家族性或廣泛病變時建議行進一步的基因或影像學(xué)診斷[6]（4S）。（2）“建議”在有甲狀腺巨大腫塊或懷疑有肺轉(zhuǎn)移的情況下，使用頸部MRI 和（或）胸部低劑量的非對比CT 進行額外的術(shù)前檢查[6]（4W）。（3）“推薦”對大小、形態(tài)或超聲特征可疑的側(cè)頸部淋巴結(jié)使用FNB 確認(rèn)是否存在淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[6]（4S）。（4）“建議”在術(shù)前評估甲狀腺巨大腫塊患兒的聲帶功能[6]（4W）。

3.2 外科手術(shù)的方法 （1）“建議”將甲狀腺全切除術(shù)作為DTC 患兒的治療方法，例外情況見3.2（3）[6]（3W）。（2）“推薦”在未來研究有限手術(shù)對兒科DTC 復(fù)發(fā)率和緩解率的影響[6]（4S）。（3）“建議”對偶然發(fā)現(xiàn)的微小非侵襲性甲狀腺癌，可以考慮進行甲狀腺腺葉切除術(shù)[6]（4W）。

3.3 治療性頸中央?yún)^(qū)和頸外側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)的管理（1）“建議”僅對有包膜外侵犯、血管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期甲狀腺癌患兒進行預(yù)防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃。頸部超聲檢查無晚期甲狀腺癌可疑特征時，應(yīng)避免實施或僅限于頸外側(cè)淋巴結(jié)切除術(shù)[6]（4W）。（2）“建議”在頸部超聲檢查、術(shù)中評估或圍術(shù)期包膜外腫瘤生長時，若發(fā)現(xiàn)可疑的頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)，應(yīng)采取治療性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃[6]（4W）。（3）“推薦”對所有術(shù)前證實有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或有明顯（病理）改變的頸外側(cè)淋巴結(jié)兒童進行治療性頸外側(cè)淋巴結(jié)清掃。不建議預(yù)防性頸外側(cè)淋巴結(jié)清掃[6]（4S）。

3.4 減少甲狀腺切除術(shù)和頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)的手術(shù)并發(fā)癥“推薦”由經(jīng)驗豐富的高容量兒童甲狀腺癌外科醫(yī)生來執(zhí)行所有DTC 患兒的甲狀腺手術(shù)，并且這些外科醫(yī)生應(yīng)是在具有DTC 管理經(jīng)驗的醫(yī)學(xué)中心工作[6]（4S）。

3.5 術(shù)后的疾病分期 （1）“推薦”采用手術(shù)報告、組織學(xué)報告、甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）檢測和131Ⅰ治療后的閃爍掃描進行術(shù)后分期[6]（4S）。（2）“建議”通過美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM 分期系統(tǒng)描述兒科DTC 的疾病程度[6]（4W）。

3.6131Ⅰ療法 （1）“建議”131Ⅰ療法適用于甲狀腺全切除術(shù)后存在持續(xù)性局部性DTC、殘余甲狀腺細(xì)胞或無法切除的淋巴結(jié)DTC、嗜碘性遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1 型）的所有患兒[6]（4W）。（2）“建議”對于術(shù)后接受131Ⅰ治療后仍出現(xiàn)持續(xù)性DTC 的患兒，應(yīng)根據(jù)先前個體對治療的反應(yīng)來決定是否繼續(xù)進行額外的131Ⅰ療程[6]（4W）。（3）“建議”DTC 患兒131Ⅰ療法的最小時間間隔為1 年左右[6]（4W）。

3.7131Ⅰ的給藥劑量“建議”采用個體化的方法來計算131Ⅰ療法的最佳給藥劑量，同時考慮劑量增加后的潛在不良反應(yīng)。建議在多學(xué)科腫瘤委員會中討論首選的個體給藥劑量[6]（4W）。

3.8 接受131Ⅰ治療前的患者準(zhǔn)備 （1）“推薦”在131Ⅰ治療前通過刺激促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）分泌（＞30 mU/L），來促進131Ⅰ的攝取[6]（4S）。（2）“建議”通過停用甲狀腺激素刺激TSH 分泌或使用重組促甲狀腺激素替代等方式提高TSH 水平。最佳方式尚未達(dá)成共識，具體取決于治療團隊的臨床經(jīng)驗[6]（3W）。（3）“建議”在131Ⅰ治療前開展至少為期4 d 的低碘飲食來促進此后131Ⅰ的攝取[6]（4W）。

3.9 兒科DTC 中的靶向治療“建議”對131Ⅰ難治性DTC 患兒可以考慮采用靶向治療，但最好僅在臨床試驗中使用[6]（4W）。

3.10 甲狀腺癌組織的分子檢測 （1）“建議”在開展疾病研究時對兒童甲狀腺癌組織進行分子檢測，雖然目前該結(jié)果對兒童甲狀腺癌管理沒有影響[6]（4W）。（2）“建議”對131Ⅰ難治性DTC 患兒進行癌組織分子檢測，因為其結(jié)果可能對兒童DTC 的管理產(chǎn)生影響[6]（4W）。

3.11 因輻射誘發(fā)的DTC 管理 （1）“建議”對因輻射誘發(fā)DTC 的患兒行全甲狀腺切除術(shù)，因為患雙側(cè)DTC的風(fēng)險增加[6]（3W）。（2）“建議”對有DTC 的兒童癌癥幸存者，根據(jù)個體的醫(yī)學(xué)和社會心理因素，制定個性化的治療和隨訪計劃[6]（4W）。

3.12 合并遺傳綜合征的DTC 管理 “不建議”對DICER1（基因）綜合征/PTEN 基因突變引起的錯構(gòu)瘤綜合征（PTEN hamartoma tumor syndrome，PHTS）/任何其他腫瘤易感綜合征的DTC 患兒調(diào)整治療或隨訪方案[6]（3W）。

3.13 依據(jù) DTC 患兒的術(shù)前檢查必須包括頸部觸診和超聲檢查、實驗室檢查和FNB 等，存在家族史時，應(yīng)檢測基因。當(dāng)懷疑甲狀腺外延伸、廣泛的頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如MRI 或CT 可能對指導(dǎo)手術(shù)有特殊價值[21-23]。對于可疑的頸外側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（大小、形態(tài)或超聲特征的改變），應(yīng)使用FNB 來確認(rèn)，也可對洗脫液進行Tg檢測來確認(rèn)。聲帶檢查對甲狀腺巨大腫塊的患兒具有額外的價值（3.1）。

大多數(shù)情況下，兒童甲狀腺癌表現(xiàn)為局部晚期腫瘤生長和早期頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。甲狀腺全切除術(shù)是疾病緩解的重要因素，但是關(guān)于有限手術(shù)對兒童復(fù)發(fā)和緩解率的影響的研究很少。甲狀腺微小癌患者更常接受甲狀腺次全切除術(shù)/腺葉切除術(shù)/峽部切除術(shù)等治療，且無額外的131Ⅰ治療，但與DTC＞1 cm 的患者在疾病特異性生存率和總生存率方面沒有差異[24-25]（3.2）。

預(yù)防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)旨在提高DTC治愈率及減少淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率，消除DTC的微轉(zhuǎn)移以及改善預(yù)后。但是其暴露了甲狀旁腺及其血管，并可危及喉返神經(jīng)。因此預(yù)防性頸中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)主要并發(fā)癥是術(shù)后暫時性和永久性甲狀旁腺功能減退，其次是暫時性和永久性喉返神經(jīng)麻痹，應(yīng)限制其適應(yīng)證[21,26]（3.3）。

手術(shù)相關(guān)不良事件在有經(jīng)驗的團隊中數(shù)量減少[27]。擁有專門從事兒童內(nèi)分泌外科手術(shù)的專家的醫(yī)學(xué)中心，容量-預(yù)后成正比關(guān)系，并發(fā)癥發(fā)生率極低[28]（3.4）。

Tg 是一種特異性的甲狀腺細(xì)胞標(biāo)志物，檢測結(jié)果可用于疾病術(shù)后分期。131Ⅰ治療后的全身閃爍掃描也可提供高度敏感的分期信息。AJCC TNM 分期系統(tǒng)被廣泛用于預(yù)測成人DTC 的預(yù)后[29]。盡管其在評估兒科DTC 的預(yù)后方面存在局限性，但仍是兒科首選系統(tǒng)（3.5）。

131Ⅰ對兒科DTC 的治療非常有效，甚至在已有廣泛播散的肺轉(zhuǎn)移時，仍可通過一個或多個療程的131Ⅰ治愈?；純旱?31Ⅰ治療需重點考慮較低的體重和代謝不同相關(guān)的給藥差異。131Ⅰ治療15～18 個月可觀察到對應(yīng)的療效[30]（3.6）。

一個實用131Ⅰ治療方案是殘余消融/輔助治療劑量為50 MBq/kg 體重，已知存在轉(zhuǎn)移治療劑量為100 MBq/kg[31]。但是固定的計算方法并未完全考慮患兒的個體特征（3.7）。

DTC患兒131Ⅰ治療前TSH水平至少應(yīng)＞30 mU/L[32]。尚無足夠證據(jù)證明停用甲狀腺素與重組促甲狀腺素在131Ⅰ治療的療效方面的不同。DTC 患兒在131Ⅰ治療前應(yīng)開啟至少4 d 的低碘飲食[33]，對治療時131Ⅰ的攝取有益，且不會造成傷害（3.8）。

靶向治療已在極為罕見的兒童131Ⅰ難治性DTC 中顯示了良好的療效[34]。當(dāng)前對于兒童131Ⅰ難治性DTC的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，也缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方法（3.9）。

兒科PTC 中BRAFV600E突變和RAS 基因突變不太常見。BRAFV600E突變的頻率在散發(fā)性DTC 患兒和輻射暴露患兒中較低[35]。分子檢測可用于罕見的131Ⅰ難治性DTC 晚期患兒，后者可能受益于全身靶向治療后腫瘤細(xì)胞重新表達(dá)鈉/碘轉(zhuǎn)運體[36-37]（3.10）。

接受頸部輻射的兒童癌癥幸存者，DTC 風(fēng)險與輻射劑量成正比[38-39]，后續(xù)DTC 常伴有雙側(cè)疾病。每例有放療史的兒童癌癥幸存者都有其獨特的醫(yī)療和心理社會特征，護理人員應(yīng)讓患兒和父母共同參與制定最佳治療和隨訪計劃（3.11）。

DICER1 相關(guān)的DTC 可以被認(rèn)為是一個低風(fēng)險亞群[40]，無浸潤性生長、甲狀腺外延伸、血管侵犯或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。尚無證據(jù)表明PHTS 患者的DTC 與散發(fā)性DTC 有不同的臨床表現(xiàn)[41]（3.12）。

4 兒科DTC 的監(jiān)測和隨訪指南

4.1 隨訪期間的TSH 水平 （1）“建議”抑制TSH 并保持游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）處于高正常值，至少到臨床癥狀完全緩解，此后TSH 保持在低正常值（0.3～1.0 mU/L）[6]（4W）。（2）“建議”處于生長發(fā)育和青春期的患兒，每3～6 個月檢測1 次TSH 和FT4以監(jiān)測LT4 治療后的（TSH 抑制或替代FT4）效果，此后每年1次[6]（4W）。

4.2 隨訪期間的Tg 檢測 （1）“推薦”兒科DTC 治療后的前3 年，每6 個月評估1 次血清Tg，此后每年1 次。因為Tg 是兒科DTC 治療后隨訪的一個可靠指標(biāo)[6]（4S）。（2）“建議”當(dāng)循環(huán)系統(tǒng)中存在Tg 抗體時，可以此作為腫瘤的“替代”標(biāo)志物來檢測[6]（4W）。（3）“建議”對DTC 患兒隨訪優(yōu)先使用高靈敏度Tg 檢測[6]（4W）。

4.3 隨訪期間的超聲檢查 （1）“推薦”通過頸部超聲結(jié)合Tg 的隨訪方法，檢測復(fù)發(fā)性DTC[6]（2S）。（2）“推薦”由具有兒童頸部超聲檢查經(jīng)驗的專業(yè)人員進行頸部超聲檢查[6]（4S）。（3）“建議”在隨訪的前5 年每年進行頸部超聲檢查。但是對于低風(fēng)險的患兒，建議在第1 年隨訪后，僅對Tg、Tg 抗體升高或懷疑DTC 復(fù)發(fā)時進行頸部超聲檢查，以避免出現(xiàn)假陽性結(jié)果[6]（4W）。

4.4 隨訪期間的影像學(xué)檢查 （1）“建議”對于DTC 治療后隨訪期間檢測不到Tg 的患兒（LT4 替代治療中），不使用其他影像學(xué)檢查，包括131Ⅰ、124Ⅰ、123Ⅰ或氟脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG）正電子發(fā)射斷層掃描（positron emissive tomography，PET）/CT[6]（4W）。（2）“建議”對于可檢測到Tg（但不上升）且頸部超聲無病灶的患兒（LT4 替代治療中），可以考慮123Ⅰ掃描。若未查明Tg 來源，必須每3～6 個月隨訪檢測1 次Tg 和Tg 抗體。若Tg 或Tg 抗體進一步升高，則需行進一步影像學(xué)檢查[6]（4W）。

4.5 持續(xù)性或復(fù)發(fā)性DTC 的管理 （1）“建議”對Tg或Tg 抗體持續(xù)升高的患兒（LT4 替代治療中）進行頸部超聲檢查，也可以考慮額外的123Ⅰ和（或）FDG PET掃描。手術(shù)或131Ⅰ治療取決于腫瘤的大小、負(fù)荷和進展程度[6]（4W）。（2）“建議”只有在4.5（1）基礎(chǔ)上未能確定Tg 或Tg 抗體升高來源的患兒中（LT4 替代治療中），才建議經(jīng)驗性131Ⅰ治療[6]（4W）。

4.6 合并肺轉(zhuǎn)移的DTC 管理 （1）“推薦”將131Ⅰ療法作為肺轉(zhuǎn)移患兒的一線治療方案[6]（4S）。（2）“建議”對彌漫性肺轉(zhuǎn)移患兒再次行131Ⅰ治療前，先檢查肺功能[6]（4W）。（3）“推薦”慎重選擇將131Ⅰ治療用于有博萊霉素等肺毒性藥物治療史的患兒，因為存在肺纖維化的風(fēng)險[6]（4S）。

4.7 放射性碘難治性DTC 的管理 （1）“建議”當(dāng)懷疑存在放射性碘難治性DTC 時，在考慮全身靶向治療前，應(yīng)徹底調(diào)查并確認(rèn)其存在。否則應(yīng)采取觀察或觀望的策略[6]（4W）。（2）“建議”靶向治療應(yīng)該只保留給有大容量疾病的患兒（TSH 抑制治療后效果顯著但不適合外科手術(shù)），優(yōu)選在開展疾病研究時給藥[6]（4W）。

4.8 DTC 治療的晚期效應(yīng) （1）“建議”告知DTC 患兒甲狀腺手術(shù)后喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退和131Ⅰ暴露后的唾液腺功能障礙的風(fēng)險。此外，也建議告知131Ⅰ治療后的后續(xù)原發(fā)性腫瘤的潛在風(fēng)險與131Ⅰ活性相關(guān)，長期TSH 抑制后可能出現(xiàn)心功能不全的風(fēng)險[6]（3W）。（2）“推薦”術(shù)后監(jiān)測喉返神經(jīng)和甲狀旁腺功能[6]（3S）。（3）“建議”告知所有接受131Ⅰ治療的青春期后的男性患者生育力可能（暫時）下降，并且可以提供精液保存[6]（3W）。（4）“建議”在隨訪期間對所有DTC 患兒額外補充鈣和維生素D3，以獲得最佳骨質(zhì)[6]（4W）。（5）“建議”為所有DTC 患兒提供心理社會支持[6]（4W）。（6）“建議”未來進一步研究長期TSH 抑制治療后兒童DTC 幸存者的心臟舒張功能障礙的患病率和臨床意義[6]（4W）。

4.9 隨訪的計劃和向成人保健的過渡 “建議”對DTC 患兒進行至少10 年的隨訪，此后隨訪策略由醫(yī)生和患者共同決定[6]（4W）。

4.10 依據(jù) LT4 治療適用于甲狀腺全切除術(shù)后的所有DTC 患兒，可以抑制TSH 水平。同時，應(yīng)將FT4維持在正常范圍內(nèi)，防止出現(xiàn)甲亢的癥狀和體征。處于生長發(fā)育中的患兒需要更多的LT4，應(yīng)定期監(jiān)測確認(rèn)每日劑量是否合適以及生長（體重和身高）是否正常（4.1）。

DTC 治療后（手術(shù)、131Ⅰ、TSH 抑制）的Tg 是DTC 的腫瘤標(biāo)志物，建議根據(jù)風(fēng)險等級檢測Tg，每3～6 月1次，此后每年1 次，低風(fēng)險持續(xù)2 年，中/高風(fēng)險持續(xù)3年[5,42]。循環(huán)系統(tǒng)中的Tg 抗體會影響Tg 的檢測，但其也可作為腫瘤“替代”標(biāo)志物，特別是當(dāng)新出現(xiàn)或上升時。即使在沒有TSH 刺激時高靈敏度Tg 檢測也可以檢測到非常低水平的Tg（顯示存在微量的甲狀腺組織），提高了Tg 檢測的靈敏度和精確度[43-44]（4.2）。

頸部超聲檢查對評估復(fù)發(fā)性DTC 存在特殊價值[45]，在甲狀腺全切除術(shù)及131Ⅰ治療后，能檢測到Tg時，頸部超聲也可以發(fā)現(xiàn)很小的局部疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)。頸部超聲檢查存在假陽性結(jié)果的風(fēng)險，應(yīng)始終由具有兒童頸部超聲檢查專業(yè)知識的專業(yè)人員進行（4.3）。

對于持續(xù)性或復(fù)發(fā)性DTC，頸部超聲檢查優(yōu)于放射性碘成像和FDG PET/CT 檢查。若頸部超聲沒有檢測到甲狀腺組織，則可進一步行放射性碘成像，因為兒童中嗜碘性DTC 很常見[31]。當(dāng)頸部超聲和放射性碘成像都是陰性時，可以考慮FDG PET/CT 檢查（4.4）。

對于Tg 持續(xù)存在但不上升的患兒，主要推薦頸部超聲檢查，若為陰性，可考慮TSH 刺激下的123Ⅰ掃描。若Tg 與Tg 抗體持續(xù)升高，建議進行頸部超聲檢查，并考慮進行123Ⅰ掃描和（或）FDG PET/CT 檢查，以確定持續(xù)性/復(fù)發(fā)性疾病的來源。131Ⅰ經(jīng)驗性治療應(yīng)考慮到兒童DTC 通常有良好的預(yù)后和131Ⅰ治療后存在不良晚期效應(yīng)的風(fēng)險（4.5）。

高達(dá)20%的DTC 患兒可檢測到肺部轉(zhuǎn)移，特別是有廣泛區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但絕大多數(shù)是分化良好的微小病灶，對131Ⅰ治療有反應(yīng)[46-47]。肺轉(zhuǎn)移可能無法在123Ⅰ診斷性全身掃描上看到[48]。少數(shù)接受放射性碘治療甲狀腺癌和肺轉(zhuǎn)移的兒童表現(xiàn)出與肺功能障礙相關(guān)的肺纖維化[49]（4.6）。

長期使用酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）進行全身靶向治療會顯著影響生活質(zhì)量。131Ⅰ難治性DTC在兒科患者中較為罕見[50]，不適合手術(shù)切除時，可以考慮用TKI進行全身靶向治療（4.7）。

β 和γ 輻射對睪丸細(xì)胞造成的損傷會導(dǎo)致成年男性的生育力暫時性降低[51]。在長期接受抑制（TSH）劑量的LT4 的年輕患者中，與正常健康對照組相比，骨密度沒有下降[52]，但鈣與維生素D3對骨密度有益。兒童DTC 幸存者被發(fā)現(xiàn)存在更多的身體問題、角色限制以及精神疲勞[53-54]。21.2%無癥狀的兒童DTC 幸存者存在心臟舒張功能障礙[55]（4.8）。

大多數(shù)的DTC 復(fù)發(fā)出現(xiàn)在診斷后的前5 年，也有超過20 年的晚期復(fù)發(fā)[56]。在高靈敏度Tg 檢測可用之后，晚期復(fù)發(fā)變得罕見（4.9）。

5 小結(jié)

2022 年指南為兒科甲狀腺結(jié)節(jié)和DTC 的規(guī)范化管理提供了全面而實用的臨床建議，為專業(yè)的兒童醫(yī)療保健人員提供了新的參考。但部分建議證據(jù)質(zhì)量等級過低，缺乏詢證證據(jù)文獻。由于國內(nèi)外醫(yī)療法規(guī)不同以及文化差異，有些建議可能不適合國情。因篇幅限制本文對2022 年指南制定過程以及部分建議支持證據(jù)有所省略。