葉酸在H型高血壓治療中的研究進展

隋小芳，王娜，龐詩琴，趙玉榮，李卉妍，沈士焜，王鳳玲，關寶生，白雪

葉酸在H型高血壓治療中的研究進展

隋小芳1，王娜2，龐詩琴2，趙玉榮2，李卉妍2，沈士焜3，王鳳玲1，關寶生4，白雪5

1.佳木斯大學附屬第一醫(yī)院老年病科，黑龍江佳木斯 154000；2.佳木斯大學研究生部，黑龍江佳木斯 154007；3.佳木斯大學附屬第一醫(yī)院健康管理體檢中心，黑龍江佳木斯 154000；4.佳木斯大學公共衛(wèi)生學院，黑龍江佳木斯 154007；5.哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院藥學部，黑龍江哈爾濱 150001

高同型半胱氨酸、低葉酸是我國高血壓的臨床特征之一。高血壓伴高同型半胱氨酸血癥是心腦血管疾病的獨立危險因素。目前，循證醫(yī)學證據(jù)支持降低血壓聯(lián)合補充小劑量葉酸可用于H型高血壓的治療。本文對葉酸在H型高血壓治療中的最新研究進展進行綜述，為H型高血壓的臨床診療提供思路。

H型高血壓；葉酸；亞甲基四氫葉酸還原酶

原發(fā)性高血壓合并血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）≥10μmol/L的情況被定義為H型高血壓[1]?！陡咄桶腚装彼嵫Y診療專家共識》[2]將成人高同型半胱氨酸血癥分為輕度（Hcy 10～15μmol/L）、中度（Hcy 15～30μmol/L）及重度（Hcy>30μmol/L）。血漿Hcy水平升高可引起氧化應激、內(nèi)皮功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，還可促進血管平滑肌細胞增殖、膠原合成，導致血栓形成及糖脂代謝紊亂，從而促進患者血壓升高。高水平Hcy是導致心血管事件發(fā)生的危險因素，血漿Hcy每升高5μmol/L，心血管疾病患病風險增加84%；反之，血漿Hcy水平下降，冠心病、腦卒中的患病風險降低[3]。研究推測，Hcy升高可能與葉酸缺乏及其代謝途徑中的關鍵酶缺乏或基因突變有關[1]。

我國屬于葉酸低攝入國家。特別是在北方寒冷地區(qū)，人們的葉酸攝入量更少。這可能與北方地區(qū)人們的居住環(huán)境及不良飲食、生活習慣有關。因此，在膳食中適當補充葉酸可降低血漿Hcy水平，防止或減少心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展。本文對H型高血壓患者補充葉酸的方法、劑量及不同個體基因型等研究進行綜述。

1 H型高血壓的流行病學現(xiàn)狀

《中國心血管健康與疾病報告2020概要》[4]調(diào)查結(jié)果顯示，我國成年人高血壓患病粗率為27.9%，推算我國18歲及以上高血壓患者約2.45億。近年來，H型高血壓日益受到臨床醫(yī)生的重視，其約占高血壓患者總數(shù)的80%[5]。多項研究發(fā)現(xiàn)，我國高血壓患者的Hcy均值較高，這可能與我國人群的膳食習慣及環(huán)境等因素有關。我國人群膳食中綠葉蔬菜攝入偏少、食物經(jīng)過高溫烹調(diào)后導致葉酸破壞嚴重。研究顯示，氣候?qū)颊叩难獕簳a(chǎn)生影響，這可能會增加高血壓發(fā)病率，并降低高血壓控制率；高血壓和高Hcy在心腦血管事件中表現(xiàn)出協(xié)同效應，與單純高血壓或高Hcy相比，高血壓合并高Hcy患者的心血管事件發(fā)生率顯著升高[6-7]。

2 H型高血壓的致病機制

亞甲基四氫葉酸還原酶（methylene tetrahydrofolate reductase，MTHFR）是葉酸代謝的關鍵酶，在其代謝過程中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR基因的多態(tài)性改變與Hcy水平升高有關，TT和CT基因型人群患腦小血管病、缺血性腦卒中的風險呈升高趨勢，提示其可能導致血漿中Hcy水平升高；不同基因型人群血漿中Hcy水平：TT基因型>CT基因型>CC基因型[8-10]。研究顯示不同國家和種族人群MTHFR基因的多態(tài)性差異明顯；調(diào)查結(jié)果表明我國人群中CC基因型占27%、CT基因型占49%、TT基因型占24%；而歐洲國家人群中TT基因型僅占10%[11-12]。這可能是我國人群患H型高血壓比例較高的根本原因，其機制可能與MTHFR基因rs1801133的T等位基因下調(diào)葉酸水平、上調(diào)Hcy水平并抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達有關[13]。

3 葉酸在H型高血壓治療中的作用

3.1 作用機制

高血壓易致心、腦、腎、外周血管及眼底等靶器官損傷，且高血壓和高同型半胱氨酸血癥具有協(xié)同作用。動脈粥樣硬化是心血管不良事件發(fā)生的主要原因之一，導致其發(fā)生的危險因素較多，而高同型半胱氨酸血癥及高脂血癥是其發(fā)生的主要危險因素。Xiang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，葉酸可通過調(diào)控DNA甲基化，發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的保護作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，L-5-甲基四氫葉酸對病變血管具有明顯的抗炎和抗氧化作用，且可通過提高內(nèi)皮功能改善大鼠動脈粥樣硬化程度，減少主動脈病變的發(fā)生[15]。一項針對861例認知障礙老年患者的研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR C677T多態(tài)性對不同癡呆類型患者的尿酸水平有潛在影響，在僅伴有血管病變的癡呆患者中，高尿酸與高同型半胱氨酸血癥相關，且這種相關性在TT基因型患者中尤為顯著，提示H型高血壓患者多伴有尿酸水平增高[16]。Singh等[17]研究提示，降壓藥聯(lián)合葉酸在降低H型高血壓患者尿酸水平方面具有較好的應用前景。Goyal等[18]研究發(fā)現(xiàn)，TT基因型患者的血清葉酸水平顯著低于其他基因型患者，且與CT和TT基因型相關的低葉酸和高Hcy水平均可通過小劑量葉酸予以校正。研究表明，補充5-甲基四氫葉酸對MTHFR突變患者血Hcy水平有更好的降低效果[19]；Hcy可通過估算的腎小球濾過率間接影響蛋白尿的發(fā)生[20]。Zhang等[21]研究證實中性粒細胞較高的高血壓患者出現(xiàn)新發(fā)蛋白尿的風險增加，而葉酸可降低上述風險，推測葉酸治療或許可抵消較高水平中性粒細胞的消極影響。

3.2 補充方式

與其他類型的降血壓治療方案相比，含有葉酸的復合制劑對H型高血壓的治療效果優(yōu)于單獨降壓藥物。其在降低血壓的同時，還可降低血漿Hcy水平，精準實現(xiàn)雙達標，這可能是我國H型高血壓患者防治心腦血管疾病的首選治療方案。馬來酸依那普利葉酸片是常見的H型高血壓臨床治療藥物。但最新研究顯示，氨氯地平葉酸片具有更好的降壓、降Hcy效果，且其作為長效鈣通道拮抗劑，可有效克服依那普利葉酸片帶來的干咳等不良反應，具有維持時間長、不良反應少、降壓效果更佳等特點[22-23]。

3.3 補充劑量

多項研究表明，維生素B6、膽堿及甜菜堿均可降低Hcy水平，補充膽堿2周即可使Hcy水平下降18%，而餐后應用甜菜堿降低Hcy效果更明顯[24-26]。有學者推薦，每天給予患者0.8mg葉酸、1000mg甜菜堿、2.8mg維生素B6及4.8μg維生素B12可有效降低其Hcy水平[27]。研究顯示，每天服用0.4～1.0mg葉酸是我國一般人群補充葉酸的有效安全劑量[28]。與歐美地區(qū)人群相比，我國膳食中的綠葉蔬菜較少，且受烹調(diào)方式的影響，食物中的葉酸流失較多，單靠膳食攝取葉酸較困難。研究表明，MTHFR C677T、葉酸、維生素B12均與Hcy代謝途徑相關，每天攝入0.8mg葉酸可使血Hcy水平下降至最佳，同時研究發(fā)現(xiàn)Hcy水平在葉酸與維生素B12聯(lián)合應用時下降更顯著[29]。Ma等[30]研究發(fā)現(xiàn)，Hcy濃度受葉酸和維生素B12水平的影響；TT基因型患者葉酸水平較其他兩種基因型患者更低。因此，可能需要給予TT基因型患者更高的葉酸和維生素B12劑量。劉玥等[31]研究發(fā)現(xiàn)，0.4mg/d葉酸可使CC型患者的Hcy水平得到有效降低；0.8mg/d葉酸可使CT/TT型患者的Hcy水平得到有效降低。中國卒中一級預防試驗研究表明，葉酸攝入量≤0.8mg/d人群的腦卒中發(fā)病率明顯下降；而葉酸攝入量>0.8mg/d人群的腦卒中發(fā)病率并未明顯降低，提示小劑量葉酸即可有效預防腦卒中的發(fā)生[32]。Huang等[33]研究認為，將葉酸閾值提高至15ng/ml可使Hcy水平降低至理想水平；但當給予患者0.8mg/d的葉酸時，卻僅約20%的患者在隨訪結(jié)束時Hcy<10μmol/L，提示葉酸治療方案還需要進一步完善和調(diào)整。

研究顯示，健康人群連續(xù)3個月攝入5mg/d葉酸可能會降低自然殺傷細胞的數(shù)量，并可能導致白細胞介素-8及腫瘤壞死因子-α信使RNA水平升高[34]。研究發(fā)現(xiàn)，過量補充葉酸可能損害健康，增加腫瘤等疾病的患病率，也可能延誤早期發(fā)現(xiàn)維生素B12缺乏，加重神經(jīng)系統(tǒng)損害，影響葉酸的吸收[28,35]。盡管葉酸屬于水溶性維生素，但過量補充葉酸的安全性仍值得關注，更需要廣大臨床醫(yī)生在工作中不斷摸索，針對不同人群確定更加科學、合理的葉酸補充方案。

4 總結(jié)與展望

H型高血壓患病率逐年升高，占我國高血壓患者的75%[1]。與單純高血壓相比，H型高血壓引起的心腦血管事件后果嚴重，Hcy升高還會降低降壓藥的療效。因此，H型高血壓需執(zhí)行新的個體化葉酸治療策略，同時考慮葉酸過量攝入的潛在不良反應，這對臨床及公共衛(wèi)生具有重要的研究意義和應用價值。另外，MTHFR C677T基因型可能是獨立存在于心腦血管疾病中的危險因素，建議對患者進行基因型檢測并進行危險分層，為H型高血壓患者提供基于基因型的精準治療，有效減少患者的不良預后。綜上，H型高血壓的治療應從葉酸的使用方法、使用劑量及不同個體基因型等多方面考慮，從單獨用藥到復方用藥，個體化精準治療，減少不良事件的出現(xiàn)，實現(xiàn)最佳的控制效果。

[1] 李建平, 盧新政, 霍勇, 等. H型高血壓診斷與治療專家共識[J]. 中華高血壓雜志, 2016, 24(2): 123–127.

[2] 中國營養(yǎng)學會骨健康與營養(yǎng)專業(yè)委員會, 中華醫(yī)學會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學分會,中國老年醫(yī)學學會北方慢性病防治分會. 高同型半胱氨酸血癥診療專家共識[J]. 腫瘤代謝與營養(yǎng)電子雜志, 2020, 7(3): 283–288.

[3] DJURIC D, JAKOVLJEVIC V, ZIVKOVIC V, et al. Homocysteine and homocysteine-related compounds: An overview of the roles in the pathology of the cardiovascular and nervous systems[J]. Can J Physiol Pharmacol, 2018, 96(10): 991–1003.

[4] 中國心血管健康與疾病報告編寫組. 中國心血管健康與疾病報告2020概要[J]. 中國循環(huán)雜志, 2021, 36(6): 521–545.

[5] QIAN X L, CAO H, ZHANG J, et al. The prevalence, relative risk factors and MTHFR C677T genotype of H type hypertension of the elderly hypertensives in Shanghai, China: A cross-section study: Prevalence of H type hypertension[J]. BMC Cardiovasc Disord, 2021, 21(1): 376.

[6] PARK S, KARIO K, CHIA Y C, et al. The influence of the ambient temperature on blood pressure and how it will affect the epidemiology of hypertension in Asia[J]. J Clin Hypertens (Greenwich), 2020, 22(3): 438–444.

[7] YAN J, ZHOU J, HUANG J, et al. The outcomes of acute myocardial infarction patients comorbidity with hypertension and hyperhomocysteinemia[J]. Sci Rep, 2021, 11(1): 22936.

[8] YUAN H, FU M, YANG X, et al. Single nucleotide polymorphism of MTHFR rs1801133 associated with elevated Hcy levels affects susceptibility to cerebral small vessel disease[J]. Peer J, 2020, 8: e8627.

[9] BOUZIDI N, HASSINE M, FODHA H, et al. Association of the methylene-tetrahydrofolate reductase gene rs1801133 C677T variant with serum homocysteine levels, and the severity of coronary artery disease[J]. Sci Rep, 2020, 10(1): 10064.

[10] HUANG L W, LI L L, LI J, et al. Association of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene variant C677T with serum homocysteine levels and the severity of ischaemic stroke: A case-control study in the southwest of China[J]. J Int Med Res, 2022, 50(2): 3000605221081632.

[11] QIN X, SPENCE J D, LI J, et al. Interaction of serum vitamin B12and folate with MTHFR genotypes on risk of ischemic stroke[J]. Neurology, 2020, 94(11): e1126–e1136.

[12] PONTI G, PASTORINO L, MANFREDINI M, et al. COVID-19 spreading across world correlates with C677T allele of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene prevalence[J]. J Clin Lab Anal, 2021, 35(7): e23798.

[13] LIANG X, HE T, GAO L, et al. Explore the role of the rs1801133-PPARG pathway in the H-type hypertension[J]. PPAR Res, 2022, 2022: 2054876.

[14] XIANG Y, LIANG B, ZHANG X, et al. Atheroprotective mechanism by which folic acid regulates monocyte subsets and function through DNA methylation[J]. Clin Epigenetics, 2022, 14(1): 32.

[15] WU H, ZHANG Z, WANG Y, et al. Investigation into the properties of L-5-methyltetrahydrofolate and seal oil as a potential atherosclerosis intervention in rats[J]. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo), 2022, 68(2): 87–96.

[16] KIM H J, SOHN I W, KIM Y S, et al. The different relationship between homocysteine and uric acid levels with respect to the MTHFR C677T polymorphism according to gender in patients with cognitive impairment[J]. Nutrients, 2020, 12(4): 1147.

[17] SINGH Y, SAMUEL V P, DAHIYA S, et al. Combinational effect of angiotensin receptor blocker and folic acid therapy on uric acid and creatinine level in hyperhomocysteinemia- associated hypertension[J]. Biotechnol Appl Biochem, 2019, 66(5): 715–719.

[18] GOYAL A, KUMAWAT M, VASHISTH M, et al. Study of C677T methylene tetrahydrofolate reductase gene polymorphism as a risk factor for neural tube defects[J]. Asian J Neurosurg, 2021, 16(3): 554–561.

[19] MARUYAMA K, S ESHAK E, KINUTA M, et al. Association between vitamin B group supplementation with changes in % flow-mediated dilatation and plasma homocysteine levels: A randomized controlled trial[J]. J Clin Biochem Nutr, 2019, 64(3): 243–249.

[20] WU J, LIU D, YANG L, et al. Association between serum homocysteine levels and severity of diabetic kidney disease in 489 patients with type 2 diabetes mellitus: A single-center study[J]. Med Sci Monit, 2022, 28: e936323.

[21] ZHANG Z, LIU M, ZHANG Y, et al. Interaction of neutrophil counts and folic acid treatment on new-onset proteinuria in hypertensive patients[J]. Br J Nutr, 2021, 126(7): 1040–1047.

[22] 李龍, 黃靜媛, 吳錦斌, 等. 苯磺酸氨氯地平葉酸片與馬來酸依那普利葉酸片治療H型高血壓患者的有效性和安全性對比研究[J]. 中國醫(yī)院用藥評價與分析, 2021, 21(9): 1036–1038, 1043.

[23] ZHANG S, WANG T, WANG H, et al. Effects of individualized administration of folic acid on prothromboticstate and vascular endothelial function with H-type hypertension: A double-blinded, randomized clinical cohort study[J]. Medicine (Baltimore), 2022, 101(3): e28628.

[24] VROLIJK M F, HAGEMAN G, VAN DE KOPPEL S, et al. Inter-individual differences in pharmacokinetics of vitamin B6: A possible explanation of different sensitivity to its neuropathic effects[J]. PharmaNutrition, 2020, 12(4): 100188.

[25] ZHAO G, HE F, WU C, et al. Betaine in inflammation: Mechanistic aspects and applications[J]. Front Immunol, 2018, 9: 1070.

[26] OLTHOF M R, BRINK E J, KATAN M B, et al. Choline supplemented as phosphatidylcholine decreases fasting and postmethionine-loading plasma homocysteine concentrations in healthy men[J]. Am J Clin Nutr, 2005, 82(1): 111–117.

[27] 趙連友. 高血壓學[M]. 北京: 科學出版社, 2019.

[28] NADERI N, HOUSE J D. Recent developments in folate nutrition[J]. Adv Food Nutr Res, 2018, 83: 195–213.

[29] 蘇萍, 高楊, 周恩庭, 等. 維生素B12聯(lián)合葉酸對老年糖尿病腎病伴高同型半胱氨酸血癥的影響研究[J]. 實用心腦肺血管病雜志, 2021, 29(S1): 8–10.

[30] MA L, LI J, YUAN Y, et al. Effect of methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism on serum folate but not vitamin B12levels in patients with H-type hypertension[J]. Mol Biol Rep, 2022, 49(10): 9535–9541.

[31] 劉玥, 張欣, 侯辰, 等. MTHFR基因多態(tài)性對不同劑量葉酸治療高同型半胱氨酸血癥的影響[J]. 中國醫(yī)學前沿雜志(電子版), 2016, 8(6): 115–118.

[32] HUO Y, LI J, QIN X, et al. Efficacy of folic acid therapy in primary prevention of stroke among adults with hypertension in China: The CSPPT randomized clinical trial[J]. JAMA, 2015, 313(13): 1325–1335.

[33] HUANG X, QIN X, YANG W, et al. MTHFR gene and serum folate interaction on serum homocysteine lowering: Prospect for precision folic acid treatment[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2018, 38(3): 679–685.

[34] PANIZ C, BERTINATO J F, LUCENA M R, et al. A daily dose of 5mg folic acid for 90 days is associated with increased serum unmetabolized folic acid and reduced natural killer cell cytotoxicity in healthy Brazilian adults[J]. J Nutr, 2017, 147(9): 1677–1685.

[35] PANIZ C, LUCENA M R, BERTINATO J F, et al. Daily supplementation with 5 mg of folic acid in Brazilian patients with hereditary spherocytosis[J]. J Investig Med, 2019, 67(8): 1110–1117.

（2022–10–20）

（2023–07–18）

R544.1

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.22.031

白雪，電子信箱：baixue19820526@163.com