潰瘍性結(jié)腸炎上皮內(nèi)瘤的進(jìn)展研究

李瑩，楊蔚峰

1.廣西欽州市第一人民醫(yī)院病理科，廣西 欽州 535000；2.廣西欽州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 欽州 535000

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis, UC）為腸道炎性病變，病變位處在大腸黏膜及其下層，范圍多累及遠(yuǎn)端結(jié)腸，可逆行發(fā)展到近端，甚至全結(jié)腸[1]。UC 上皮內(nèi)瘤具備癌變概率，而結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌（colitis-associated cancer, CAC）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)要比散發(fā)性大腸癌高4～10 倍[2]。CAC 屬于歐美等多個(gè)發(fā)達(dá)國(guó)家中常見(jiàn)惡性腫瘤，位居第3 名，位于病死原因中第2 名[3]。CAC 治療方式主要為手術(shù)，輔以放化療、靶向治療等，但五年生存率仍約50%[4]。以往CAC 等的研究點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞、組織，對(duì)于UC 及其發(fā)病因素、預(yù)防檢測(cè)、癌變機(jī)制等有局限性[5]。近十年，隨著對(duì)炎性反應(yīng)、腫瘤免疫反應(yīng)的認(rèn)知深入，結(jié)腸癌發(fā)病機(jī)制同樣開(kāi)展深入研究，逐漸明確發(fā)生機(jī)制，另發(fā)現(xiàn)其確認(rèn)潛在干預(yù)靶點(diǎn)[6]。筆者就UC 上皮內(nèi)瘤轉(zhuǎn)變至相關(guān)性結(jié)直腸癌中相關(guān)機(jī)制研究進(jìn)展予以綜述。

1 UC 流行病特點(diǎn)

UC 者已處于患結(jié)直腸癌的高危人群。炎癥環(huán)境在慢性UC 癌變機(jī)制中有重要作用。UC 發(fā)病10年CAC 發(fā)生率1.6%，20年發(fā)生率8.3%，30年發(fā)生率1.4%，UC 癌變發(fā)生率總體可達(dá)3.7%，尤其是美國(guó)與英國(guó)發(fā)病率較其他歐美國(guó)家明顯[7]。有文獻(xiàn)指出，UC 或結(jié)腸癌發(fā)生率僅為1.4%[8]；但有研究顯示，近10年UC 或者結(jié)腸癌發(fā)生率達(dá)3.3%[9]。目前，關(guān)于UC 結(jié)腸癌發(fā)生率仍存在較大爭(zhēng)議。

2 UC 上皮內(nèi)瘤癌變的基本進(jìn)程

UC 上皮內(nèi)瘤始于炎癥，涉及多階段、系統(tǒng)、信號(hào)傳導(dǎo)通路等復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，而網(wǎng)絡(luò)內(nèi)任意節(jié)點(diǎn)若有改變，均具有干擾UC 癌變發(fā)展速率作用，甚至干擾疾病預(yù)后與轉(zhuǎn)歸[10]。

UC 上皮內(nèi)瘤多伴有異型增生。UC 上皮內(nèi)瘤、異型增生關(guān)系為異型增生陰性、異型增生不確定型、異型增生陽(yáng)性型。UC 癌變期間各類基因變化和散發(fā)性結(jié)直腸癌（sporadic colorectal cancer,SCC）之間具有一定差異性，基于基因表達(dá)頻度差異與時(shí)間順序方面。SCC 發(fā)病期，多因?yàn)槭茿PC基因突變于癌變?cè)缙?，從而啟?dòng)癌變，中期k-ras基因突變，晚期p53 基因發(fā)生突變可促進(jìn)病情發(fā)展。UC-CAC 發(fā)病期間，P53 發(fā)生突變可能屬于早期事件，APC 突變于UC-CAC 晚期，k-ras 基因突變率于UC-CAC 中比較低，作用較小。Wnt 信號(hào)通路的激活為疾病發(fā)展的早期事件，和β-連環(huán)蛋白（β-Catenin）具有緊密的關(guān)聯(lián)性。APC 基因在UCCAC 中呈低突變率與晚期突變的現(xiàn)象一般出現(xiàn)于平坦型的UC-CAC 病變，SCC 常見(jiàn)腺瘤息肉狀的病變有差異。

UC 上皮內(nèi)瘤癌變分子事件中，P-連環(huán)蛋白（PCatenin）、P53 表達(dá)升高，提示P-Catenin 激活對(duì)UC上皮內(nèi)瘤癌變具有積極作用，P53 過(guò)度表達(dá)更加和病程存在密切聯(lián)系，提示P53 可能早期參加癌變過(guò)程，且持續(xù)積累突變效應(yīng)。

UC 上皮內(nèi)瘤癌變期間各類癌變基因相關(guān)蛋白發(fā)揮效果存在差異性，與UC 相關(guān)性結(jié)腸癌、結(jié)腸腺瘤之間的E-連環(huán)蛋白（E-Catenin）表達(dá)量有差異，APC、Wnt 表達(dá)量無(wú)差異，預(yù)示在癌變機(jī)制中，于Wnt 途徑中激活E-Catenin 重要性高于Wnt-1、APC。P53 蛋白在UC 上皮內(nèi)瘤病變不同病程的組織內(nèi)表達(dá)不同，病程越長(zhǎng)，則陽(yáng)性率越高。

UC 上皮內(nèi)瘤病情進(jìn)展中，是由多個(gè)炎癥介質(zhì)（氮簇、活性氧簇、環(huán)氧酶、細(xì)胞因子）構(gòu)成腫瘤微觀環(huán)境，經(jīng)過(guò)對(duì)于腫瘤因子（例如P53）、各種信號(hào)通路、表觀遺傳學(xué)（例如CpG 島甲基化）干擾，在加快腸上皮細(xì)胞炎性反應(yīng)時(shí)，使上皮細(xì)胞發(fā)生異型增生的風(fēng)險(xiǎn)升高。

3 UC 上皮內(nèi)瘤癌變的研究進(jìn)展

3.1 染色體不穩(wěn)定

宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變（cervical intraepithelial neoplasia, CIN）是UC-CAC 的早期事件，具有較高發(fā)生率。脫氧核糖核酸（deoxyribo nucleic acid, DNA）異倍體屬于CIN 表型之一，CIN 可使其他染色體水平發(fā)生變化，例如染色體易位、擴(kuò)增以及缺失等，進(jìn)而與鱗狀細(xì)胞癌（squamous cell carcinoma, SCC）特征差異性較大，例如在染色體臂增減方面，5p 增加、17q 或者5q 缺失比SCC 中更為常見(jiàn)，反而14q 缺失更為少見(jiàn)。SCC 內(nèi)異倍體出現(xiàn)于癌前病變的腺瘤期，SCC 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)54%～80%[11]。UC-CAC 更早的產(chǎn)生異倍體、分布更廣，可產(chǎn)生于組織學(xué)無(wú)異型的增生黏膜。CIN 在瘤癌變中重要機(jī)制可能與結(jié)腸炎癥內(nèi)高含量活性氧（reactive oxygen species, ROS）縮短端粒有關(guān)。

3.2 免疫細(xì)胞、炎癥因子在潰瘍性結(jié)腸癌變中作用

肥大細(xì)胞（mast cell, MC）在CAC 進(jìn)展中起到推動(dòng)作用，為重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。目前未明確自上皮內(nèi)瘤-癌變發(fā)揮了關(guān)鍵性作用的MC 亞型，黏膜肥大細(xì)胞（mucosal mast cell, MMC）、結(jié)締組織肥大細(xì)胞（connective tissue mast cell, CTMC）有不同，穩(wěn)態(tài)、炎癥下可保護(hù)腸屏障。誘導(dǎo)型結(jié)直腸癌中MMC 數(shù)量、特異蛋白酶呈高表達(dá)狀態(tài)[12]。肥大細(xì)胞蛋白酶（mast cell protease-1, MCP-1）可引發(fā)CD11b+Grl+炎癥細(xì)胞于癌組織中積累，調(diào)CD11b+Grl+的活動(dòng)，提高細(xì)胞的成長(zhǎng)速度，同時(shí)阻滯T 細(xì)胞的活化[13-14]。故MMC 調(diào)節(jié)、招募以及激活CD11+Grl+，繼而促進(jìn)CAC 進(jìn)展，還可為預(yù)防CAC 進(jìn)展的潛在靶點(diǎn)。

巨噬細(xì)胞分泌與釋放白細(xì)胞介素-6（interleukin-6, IL-6）屬于多功能細(xì)胞因子，利用NK-κB 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（suppressor of cytokine signaling 3, SOCS3）參與上皮內(nèi)瘤癌變。腸道中巨噬細(xì)胞釋放的IL-6 能激活癌變細(xì)胞避免凋亡途徑；IL-6 持續(xù)高表達(dá)，增強(qiáng)癌變細(xì)胞的增殖、存活；巨噬細(xì)胞源性的IL-6 調(diào)節(jié)癌細(xì)胞黏蛋白的表達(dá)，創(chuàng)造癌細(xì)胞擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移環(huán)境。

中性粒細(xì)胞可分泌、釋放白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β, IL-1β），而IL-1β 加快單核-巨噬細(xì)胞分泌、釋放IL-6，具有促瘤效果[14]。補(bǔ)體系統(tǒng)為固有免疫組成部分之一，在UC 上皮內(nèi)瘤癌變中有促進(jìn)功能，經(jīng)過(guò)調(diào)節(jié)IL-1β 水平來(lái)促進(jìn)CAC發(fā)生[15]。

單核-巨噬細(xì)胞釋放的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）激活，能夠干擾腫瘤的生長(zhǎng)，積聚中性粒細(xì)胞于腸黏膜的炎癥處。于UC 上皮內(nèi)瘤癌變期間，TNF-α 含量下降能夠減輕腸黏膜損傷、阻滯巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，從而下調(diào)腫瘤數(shù)量、體積[16]。微生態(tài)調(diào)節(jié)劑減緩巨噬細(xì)胞分泌IL-6、TNF-α，改善炎性反應(yīng)，下調(diào)癌變率[17]。提示TNFα、IL-6 表達(dá)水平升高和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)存在密切聯(lián)系，可一定程度加快癌變進(jìn)程。

IL-17A、維甲酸相關(guān)孤兒核受體γT 細(xì)胞（retinoic acid receptor related orphan receptor T cell,RORγT cell）參與炎性腸病的發(fā)病機(jī)制，氧化偶氮甲烷（azoxymethane, AOM）∕葡聚糖硫酸鈉（dextran sulfact sodium, DSS）報(bào)道中表明，RORγT 細(xì)胞在結(jié)腸腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[18]。RORγTh17 細(xì)胞缺失時(shí)，結(jié)腸炎癥狀顯著，且腫瘤結(jié)節(jié)少。RORγT 細(xì)胞缺失者發(fā)生腫瘤生長(zhǎng)減緩狀況并非為結(jié)腸腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低引起的，也就是說(shuō)明這類于RORγ 缺失Th17 細(xì)胞下調(diào)腫瘤細(xì)胞的增殖，RORγT 細(xì)胞參與腫瘤細(xì)胞增殖。

IL-10 可減緩胃腸道腫瘤的產(chǎn)生，IL-10 缺乏能加快結(jié)腸炎癥的進(jìn)展，引起結(jié)腸炎上皮內(nèi)瘤與癌癥[19]。CD4+、CD4+、Foxp3+T 細(xì)胞均為IL-10 來(lái)源，經(jīng)移植釋放IL-10 到息肉中，預(yù)防疾病，T 細(xì)胞中消融IL-10，加快遲發(fā)性息肉的生長(zhǎng)，繼而使息肉喪失了細(xì)胞的毒活性，變成癌癥，因干擾素γ 喪失免疫監(jiān)視能力所致。

3.3 其他細(xì)胞因子在潰瘍性結(jié)腸癌變中作用

CD166 為間充質(zhì)肝細(xì)胞的一種表面標(biāo)記物，于結(jié)直腸癌為一類存在機(jī)體各個(gè)組織器官糖蛋白，其通過(guò)異嗜性、同嗜性黏附作用來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞和細(xì)胞互相作用，其參與到機(jī)體的多個(gè)病理生理過(guò)程，于多個(gè)腫瘤細(xì)胞中呈高表達(dá)，于腫瘤的轉(zhuǎn)移浸潤(rùn)中發(fā)揮重要作用，此外，ALCAM 能可以促進(jìn)新生血管形成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

趨化性細(xì)胞因子（chemokine）為具備趨化功能細(xì)胞因子，其對(duì)單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及粒細(xì)胞等發(fā)揮趨化吸引與激活功能，可使肝細(xì)胞與免疫前提細(xì)胞遷移至不同組織與器官，于器官形成與血細(xì)胞發(fā)生和炎癥中發(fā)揮“歸巢”信號(hào)的功能，而這種信號(hào)機(jī)制于惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要功能，靶器官產(chǎn)生與釋放特殊趨化因子經(jīng)對(duì)應(yīng)特殊的受體吸引附近與遠(yuǎn)處腫瘤細(xì)胞，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、遷移。

4 小結(jié)與展望

UC 上皮內(nèi)瘤屬于癌前病變，具有較高癌變風(fēng)險(xiǎn)，且隨病程遷延逐漸升高。臨床圍繞UC 上皮內(nèi)瘤癌變相關(guān)研究的出發(fā)點(diǎn)與結(jié)局各有不同，到目前為止，對(duì)于UC、UC 上皮內(nèi)瘤參與免疫調(diào)節(jié)與反應(yīng)等多個(gè)機(jī)制，而關(guān)于和結(jié)腸癌發(fā)生的關(guān)聯(lián)性未闡述明確，希望能更深入地闡明相關(guān)機(jī)制、發(fā)現(xiàn)高敏感、特異癌前病變的指標(biāo)，且可應(yīng)用到臨床中提高監(jiān)測(cè)篩查方式與治療藥物研發(fā)，進(jìn)而抑制結(jié)腸癌相關(guān)癌癥發(fā)生，延長(zhǎng)生存期，優(yōu)化生活質(zhì)量。