中藥當(dāng)歸的藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)展

郭雙巖，梁 旗，呂潔麗，張來賓

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,河南 新鄉(xiāng) 453003)

中藥當(dāng)歸在我國的應(yīng)用已有3 000多年的歷史,其在漢代的《神農(nóng)本草經(jīng)》中首次被記載。當(dāng)歸又稱為云歸、秦歸,為傘形科植物當(dāng)歸Angelicasinensis(Oliv.)Diels的干燥根[1]。當(dāng)歸主要產(chǎn)于我國甘肅,尤以甘肅岷縣所產(chǎn)產(chǎn)量為多,其次產(chǎn)于云南、四川、湖北等地區(qū)。當(dāng)歸是中醫(yī)臨床常用的一種中藥材,其味甘、辛,性溫,入肝、心、脾經(jīng),具有補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛和潤腸通便等功效[2-3]。當(dāng)歸的主要化學(xué)成分為揮發(fā)油、有機(jī)酸、多糖類以及香豆素類等,其中揮發(fā)油和多糖類化學(xué)成分是當(dāng)歸的主要活性物質(zhì)。當(dāng)歸具有促進(jìn)造血、抗凝血、降血壓、抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗腫瘤、保肝護(hù)腎等廣泛的藥理作用。近年來,針對當(dāng)歸的藥理作用及機(jī)制相關(guān)研究不斷深入。本文對中藥當(dāng)歸的藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為當(dāng)歸的資源開發(fā)和臨床應(yīng)用提供參考。

1 當(dāng)歸對血液及造血系統(tǒng)的作用及機(jī)制

1.1 促進(jìn)造血

當(dāng)歸被稱為“補(bǔ)血要藥”,具有促進(jìn)機(jī)體造血的作用。體內(nèi)的造血過程是細(xì)胞增殖、分化和釋放的復(fù)雜過程,當(dāng)歸促進(jìn)造血的機(jī)制包括促進(jìn)造血細(xì)胞的生成、增殖及分化、抑制造血細(xì)胞的凋亡、抑制氧化應(yīng)激和改善血液生物化學(xué)標(biāo)志物水平等。LIU等[4]研究表明,當(dāng)歸多糖(Angelicasinensispolysaccharides,ASP)是當(dāng)歸促進(jìn)造血作用的主要成分,ASP通過刺激白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的分泌促進(jìn)失血小鼠的造血功能,并促進(jìn)失血小鼠的血紅蛋白水平恢復(fù),且小鼠骨髓細(xì)胞的集落形成能力也顯著增強(qiáng)。運(yùn)動性貧血是在運(yùn)動員中常發(fā)生的一種持續(xù)且嚴(yán)重的疾病,主要是由劇烈運(yùn)動引起的氧化應(yīng)激和鐵調(diào)素上調(diào)造成的。CHANG等[5]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸醇提取物(主要由阿魏酸、Z-藁本內(nèi)酯和Z-正丁烯基苯酞組成)可通過提高運(yùn)動性貧血雌性Wistar大鼠紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平及血細(xì)胞比容,改善大鼠前肢握力和運(yùn)動引起的貧血;通過降低血清鐵調(diào)素-25和血清鐵水平來調(diào)節(jié)鐵代謝;此外,當(dāng)歸醇提取物還可降低運(yùn)動性貧血大鼠肝損傷標(biāo)志物血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平,并促進(jìn)肝臟中抗氧化酶過氧化氫酶表達(dá);表明當(dāng)歸醇提取物可通過上調(diào)機(jī)體抗氧化能力和下調(diào)鐵調(diào)素-25表達(dá)來改善Wistar大鼠的運(yùn)動性貧血。

當(dāng)歸還可通過抑制造血細(xì)胞的衰老和凋亡發(fā)揮促進(jìn)造血作用。LIU等[6]研究表明,ASP可促進(jìn)骨髓抑制小鼠造血和血小板生成,這種作用可能與ASP的抗凋亡活性有關(guān),并可能涉及磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B途徑。MU等[7]研究發(fā)現(xiàn),ASP處理可防止衰老小鼠模型中造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞衰老,降低血清中晚期糖基化終末產(chǎn)物水平,并促進(jìn)多向造血祖細(xì)胞形成,表明ASP可通過抑制造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞衰老發(fā)揮對造血系統(tǒng)的保護(hù)作用。

1.2 抗凝血

有研究表明,與生理鹽水組比較,阿魏酸中劑量組(15 mg·kg-1)和高劑量組(30 mg·kg-1)大鼠的凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間和凝血酶時間均明顯延長;此外,低、中、高劑量阿魏酸均可顯著減輕大鼠動靜脈旁路血栓干重和濕重,提高血栓抑制率,從而達(dá)到抗血栓的作用;表明阿魏酸具有顯著抗血栓作用,其抗血栓的作用可能與改善凝血功能、血小板聚集黏附功能有關(guān)[8]。YANG等[9]從當(dāng)歸地上部分分離出2種α-蒎烯衍生物并進(jìn)行了體外抗凝試驗(yàn),結(jié)果顯示,2種α-蒎烯衍生物均表現(xiàn)出弱的抗凝血酶活性和強(qiáng)的抗血小板聚集活性。此外,本課題組從當(dāng)歸根中分離出的2種新的苯酞衍生物當(dāng)歸內(nèi)酯A和B均表現(xiàn)出體外抗凝血活性,其中當(dāng)歸內(nèi)酯A可降低纖維蛋白原水平,當(dāng)歸內(nèi)酯B可顯著延長凝血酶時間和活化部分凝血活酶時間,并顯著降低纖維蛋白原水平[10]。以上研究表明,當(dāng)歸具有抗凝血作用。

1.3 調(diào)節(jié)血管生成

當(dāng)歸在中醫(yī)臨床被廣泛用于治療心血管疾病。血管生成在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。LAM等[11]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸提取物可通過促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子、p38和c-Jun氨基末端激酶1/2的表達(dá),發(fā)揮促進(jìn)血管生成的作用。另有文獻(xiàn)報道,當(dāng)歸揮發(fā)油可抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和毛細(xì)血管樣管的形成,從而發(fā)揮抗血管生成作用;揮發(fā)油中的活性成分之一正丁烯基苯酞可通過抑制細(xì)胞周期進(jìn)程和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗血管生成作用,其機(jī)制與p38和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular-signal regulated protein kinase 1/2,ERK1/2)信號通路的激活有關(guān)[12]。以上研究表明,當(dāng)歸中同時含有抗血管生成和促血管生成的成分,這對于開發(fā)新型血管生成調(diào)節(jié)劑以及當(dāng)歸的正確使用具有重要意義。

2 當(dāng)歸對免疫系統(tǒng)的作用及機(jī)制

當(dāng)歸可通過促進(jìn)T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖,促進(jìn)細(xì)胞因子如一氧化氮(nitric oxide,NO)和腫瘤壞死因子-α的產(chǎn)生,從而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[13]。WANG等[14]從當(dāng)歸中分離出4種多糖(CAPS30、CAPS50、CAPS70和CAPS80)和總多糖,且研究發(fā)現(xiàn),這5種多糖具有不同的免疫增強(qiáng)活性,可引起淋巴細(xì)胞增殖,并上調(diào)外周血淋巴細(xì)胞的干擾素-γ、IL-2、IL-6和腫瘤壞死因子-α分泌,其中CAPS70的免疫增強(qiáng)活性最高。WANG等[15]研究發(fā)現(xiàn),適宜濃度的ASP(體外31.5～1 000.0 mg·L-1,體內(nèi) 0.05～1.00 g·kg-1)在體內(nèi)外均可提高正常Kupffer細(xì)胞的免疫功能,主要機(jī)制為:其可增強(qiáng)Kupffer細(xì)胞的吞噬功能,并增加細(xì)胞內(nèi)酸性磷酸酶活性和NO、腫瘤壞死因子-α的釋放,但高劑量ASP會使NO和腫瘤壞死因子-α等免疫因子過度分泌,從而間接導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷。從當(dāng)歸中分離的酸性多糖組分可通過增強(qiáng)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶基因表達(dá)和Toll樣受體4 mRNA表達(dá),誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生NO和分泌腫瘤壞死因子-α,從而增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能[16]。有研究表明,ASP可通過調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞1和輔助性T細(xì)胞2相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用,并促進(jìn)脾細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的增殖,其機(jī)制可能為:ASP首先激活參與非特異性免疫的巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞,從而繼發(fā)性地影響輔助性T細(xì)胞[17]。總之,ASP可作為免疫增強(qiáng)劑,影響非特異性和特異性免疫系統(tǒng)。

3 當(dāng)歸的抗炎作用及機(jī)制

當(dāng)歸可通過影響多種炎癥相關(guān)信號通路和介質(zhì)發(fā)揮抗炎作用[13]。當(dāng)歸主要通過阻斷炎癥信號通路中相關(guān)蛋白、基因的表達(dá)以及核轉(zhuǎn)位來抑制炎癥介質(zhì)的釋放,降低免疫細(xì)胞的免疫活性而發(fā)揮抗炎作用[18]。ZHOU等[19]使用ASP處理脂多糖誘導(dǎo)的HT22細(xì)胞炎癥模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),ASP可通過上調(diào)HT22細(xì)胞中的微RNA-10a表達(dá)、抑制核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)水平、抑制Janus激酶2/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3通路,減少脂多糖誘導(dǎo)的炎癥損傷。此外,ASP可劑量依賴性地下調(diào)環(huán)氧合酶1表達(dá),從而對脂多糖誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷發(fā)揮抗凋亡和抗炎作用[20]。

骨關(guān)節(jié)炎是一種進(jìn)行性和退行性疾病,其臨床特征是關(guān)節(jié)軟骨退化和骨贅形成。炎癥、氧化應(yīng)激和機(jī)械應(yīng)激等多種因素可導(dǎo)致軟骨細(xì)胞凋亡。QIN等[21]研究發(fā)現(xiàn),從當(dāng)歸中提取的酸性多糖APS-3c可通過上調(diào)聚集蛋白聚糖基因和糖基轉(zhuǎn)移酶的表達(dá),促進(jìn)大鼠骨關(guān)節(jié)炎體內(nèi)模型軟骨細(xì)胞和IL-1β誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎體外模型軟骨細(xì)胞合成蛋白聚糖,從而改善大鼠骨關(guān)節(jié)炎。WEN等[22]研究發(fā)現(xiàn),APS-3c可促進(jìn)胰島素樣生長因子-1基因、胰島素樣生長因子-1受體基因、尿苷二磷酸糖合成酶基因的表達(dá),促進(jìn)軟骨細(xì)胞中尿苷二磷酸-木糖和糖胺聚糖的合成,從而保護(hù)大鼠軟骨免受骨關(guān)節(jié)炎的損傷。ASP還可以減少硝普鈉誘導(dǎo)的軟骨損傷,并以細(xì)胞周期蛋白D1和p21依賴的方式增強(qiáng)軟骨細(xì)胞的增殖;此外,ASP也可通過激活軟骨細(xì)胞中的ERK1/2依賴性自噬,抑制軟骨細(xì)胞凋亡[23]。因此,ASP可能是治療骨關(guān)節(jié)炎的一種有前途的天然藥物。

刀豆蛋白A是一種T細(xì)胞有絲分裂原,可激活T細(xì)胞增殖并產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子,包括腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ和IL-6[24]。WANG等[25]使用刀豆蛋白A誘導(dǎo)肝衰竭小鼠模型, 研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),與未注射ASP的肝衰竭模型小鼠比較,ASP預(yù)處理可顯著降低肝衰竭小鼠血清中促炎細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子-α、干擾素-γ、IL-2和IL-6)水平,表明ASP預(yù)處理可減輕小鼠的肝臟炎癥損傷。哮喘是一種慢性炎癥性疾病,輔助性T細(xì)胞17參與哮喘等疾病的炎癥反應(yīng)過程。有研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸揮發(fā)油可抑制IL-17、維甲酸相關(guān)核孤兒受體γt的過度表達(dá),從而調(diào)節(jié)輔助性T細(xì)胞17免疫活性,發(fā)揮平喘作用[26]?？傊?當(dāng)歸可通過影響多種炎癥相關(guān)通路和介質(zhì)來發(fā)揮抗炎作用,可作為治療炎癥的潛在藥物。

4 當(dāng)歸的抗氧化作用及機(jī)制

體內(nèi)多種內(nèi)源性和外源性過程都能夠產(chǎn)生活性氮氧化物,活性氮氧化物和抗氧化防御系統(tǒng)失衡會導(dǎo)致氧化應(yīng)激,抗氧化劑治療對于氧化應(yīng)激所致的疾病有很好的療效。當(dāng)歸可以通過抑制和清除自由基以及增加抗氧化酶活性發(fā)揮抗氧化作用。ZHUANG等[27]研究發(fā)現(xiàn),ASP可通過體外抗氧化、抗凋亡和抗炎作用,保護(hù)大鼠軟骨細(xì)胞免受過氧化氫誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和所致的細(xì)胞損傷,其機(jī)制可能為ASP上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體γ、聚集蛋白聚糖、Ⅱ型膠原的表達(dá),并降低人軟骨細(xì)胞中超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的含量,從而減少細(xì)胞外基質(zhì)的降解,保護(hù)軟骨細(xì)胞免受氧化應(yīng)激[28]。俞詩源等[29]研究發(fā)現(xiàn),麻黃素可通過降低小鼠肝組織的抗氧化能力和激活NF-κB、腫瘤壞死因子-α的表達(dá)導(dǎo)致小鼠肝損傷;ASP能夠清除麻黃素所致肝損傷小鼠體內(nèi)多余的自由基,提高肝組織的總抗氧化能力和谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化物酶活性,抑制NF-κB和腫瘤壞死因子-α在肝組織中的表達(dá),從而減輕麻黃素所致的肝損傷。LEI等[30]研究發(fā)現(xiàn),ASP不僅能保護(hù)PC12神經(jīng)元免受過氧化物酶誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性,還能減少細(xì)胞凋亡和細(xì)胞內(nèi)活性氧水平。綜上所述,ASP可通過減少氧化損傷、增加抗氧化酶活性、抑制細(xì)胞凋亡和自噬、增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力發(fā)揮抗氧化作用,為天然抗氧化藥物的新選擇。

5 當(dāng)歸的降壓作用及機(jī)制

高血壓病是最常見的慢性病之一,可伴有心、腦、腎等器官的功能或器質(zhì)性損害,是心血管疾病導(dǎo)致死亡的最重要的可控危險因素[31-32]。魏惠平[33]研究表明,當(dāng)歸醇提取物可通過調(diào)節(jié)p38/絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激酶1/叉頭框蛋白1/維甲酸相關(guān)核孤兒受體γt /IL-23R介導(dǎo)的輔助性T 細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞平衡,降低自發(fā)性高血壓大鼠血壓,防治肝腎損傷,并改善其內(nèi)皮功能、逆轉(zhuǎn)心肌重塑。

血管內(nèi)皮功能障礙也與高血壓發(fā)病機(jī)制相關(guān),多項(xiàng)研究表明當(dāng)歸可以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能從而改善高血壓病。江華等[34]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸揮發(fā)油可以通過調(diào)節(jié)自發(fā)性高血壓大鼠血壓、胸主動脈血管內(nèi)皮組織中的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號通路來發(fā)揮降壓作用。還有文獻(xiàn)報道,當(dāng)歸揮發(fā)油能夠降低血清中腎素和血管緊張素Ⅱ水平從而實(shí)現(xiàn)降壓,其降壓作用可能與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有關(guān)[35]。此外,當(dāng)歸還能通過調(diào)節(jié)脂代謝抑制動脈粥樣硬化從而發(fā)揮降壓作用。曲強(qiáng)等[36-37]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸揮發(fā)油可通過上調(diào)Tribbles 假激酶1、Toll樣受體3 mRNA水平以及TNFAIP8L2、AHSG基因的表達(dá)水平調(diào)節(jié)自發(fā)性高血壓大鼠脂代謝,抑制動脈粥樣硬化,從而達(dá)到降壓作用。

6 當(dāng)歸的其他藥理作用及機(jī)制

6.1 抗腫瘤

當(dāng)歸抗腫瘤的主要活性成分是ASP,當(dāng)歸在體內(nèi)、外試驗(yàn)中均表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。在體內(nèi),ASP主要通過刺激宿主免疫系統(tǒng)和抑制癌細(xì)胞黏附,抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移。SHANG等[38]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸總多糖在體內(nèi)對小鼠S180、EAC和L1210腫瘤細(xì)胞均有抗腫瘤作用,在體外可抑制肝癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。LIU等[39]研究發(fā)現(xiàn),ASP可呈劑量依賴性地抑制急性粒細(xì)胞白血病CD34+CD38-細(xì)胞增殖,同時不影響正常的造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞;此外,ASP對人白血病K562細(xì)胞系,特別是富含白血病干細(xì)胞的CD34+CD38-細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用。WANG等[40]研究發(fā)現(xiàn),ASP呈劑量和時間依賴性地顯著抑制人白血病K562細(xì)胞系的增殖,其機(jī)制可能為ASP增強(qiáng)促紅細(xì)胞生成素介導(dǎo)的JAK2/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白5信號通路。

在體外,當(dāng)歸可抑制癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。CAO等[41]從當(dāng)歸中分離出一種新的多糖APS-1d,并發(fā)現(xiàn)APS-1d可抑制人宮頸癌HeLa細(xì)胞增殖,并誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞凋亡,其機(jī)制主要涉及內(nèi)在線粒體途徑的激活。YANG等[42]研究發(fā)現(xiàn),ASP可抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系SH-SY5Y的存活、遷移和侵襲,并可誘導(dǎo)SH-SY5Y細(xì)胞凋亡。此外,ASP還可誘導(dǎo)T47D乳腺癌細(xì)胞凋亡,可能通過誘導(dǎo)環(huán)腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白過度表達(dá),誘導(dǎo)凋亡相關(guān)信號通路活性[43]。KAMPA等[44]研究表明,當(dāng)歸中的有機(jī)酸成分阿魏酸對人乳腺癌T47D細(xì)胞具有抑制增殖和誘導(dǎo)凋亡作用,且呈時間、劑量依賴性。LANG等[45]研究發(fā)現(xiàn),Z-藁本內(nèi)酯可通過調(diào)節(jié)線粒體電位和其他來源的氧化應(yīng)激誘導(dǎo)人卵巢癌細(xì)胞OVCAR-3細(xì)胞凋亡。

6.2 抗動脈粥樣硬化

當(dāng)歸中的有機(jī)酸成分阿魏酸具有抗動脈粥樣硬化的作用。當(dāng)歸抗動脈粥樣硬化的作用機(jī)制主要是改善高脂血清對血管內(nèi)皮細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)的損傷,逆轉(zhuǎn)高脂血清所致的內(nèi)皮細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子β1表達(dá)降低和堿性成纖維細(xì)胞生長因子表達(dá)增加[46]。GU等[47]研究發(fā)現(xiàn),阿魏酸可通過上調(diào)磷酸腺苷依賴的蛋白激酶α亞基的磷酸化和下調(diào)固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1、乙酰輔酶A羧化酶1的表達(dá),改善脂質(zhì)代謝;調(diào)節(jié)腸道微生物群和糞便代謝物的組成;表明阿魏酸能通過腺苷酸激活蛋白激酶α/固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1/乙酰輔酶A羧化酶1途徑調(diào)節(jié)腸道微生物群和脂質(zhì)代謝,從而顯著改善動脈粥樣硬化損傷。

6.3 保肝護(hù)腎

藥物濫用、化學(xué)品使用、高脂血癥、酒精等因素可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷,機(jī)體代謝調(diào)節(jié)失衡,能量調(diào)節(jié)紊亂,肝臟受損。ASP對各種原因引起的肝損傷具有不同程度的保護(hù)作用。劉永琦等[48]研究表明,ASP對鎘染毒大鼠的免疫損傷和肝損傷具有明顯的保護(hù)作用,其機(jī)制可能與增強(qiáng)免疫功能、調(diào)節(jié)酶活性和細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白有關(guān)。WANG等[49]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),ASP可通過IL-22/信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3途徑抑制肝星狀細(xì)胞的活化,從而有效緩解慢性肝纖維化。MA等[50]通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明,ASP可顯著降低三酰甘油、總膽固醇、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平,減少脂質(zhì)積累和脂肪再生,改善肝臟脂質(zhì)變性。以上研究表明,當(dāng)歸可通過抗氧化和抗炎機(jī)制減輕氧化應(yīng)激和炎癥因子引起的肝損傷,同時也可以減少肝臟脂肪的積累,具有肝臟保護(hù)作用。

中藥復(fù)方制劑黃芪當(dāng)歸合劑在改善蛋白與脂質(zhì)代謝、腎病綜合征以及延緩慢性腎衰竭進(jìn)展等方面的腎臟保護(hù)作用已被大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。趙雅妮等[51]研究發(fā)現(xiàn),黃芪當(dāng)歸合劑可以減少慢性嘌呤霉素腎硬化模型大鼠尿蛋白水平,改善腎功能;減輕腎組織病理損傷,尤其是顯著降低小管間質(zhì)損傷指數(shù);顯著減少間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)聚集;表明黃芪當(dāng)歸合劑具有腎臟保護(hù)作用。魯盈等[52]發(fā)現(xiàn),黃芪當(dāng)歸合劑可明顯降低腎小球硬化大鼠模型中總膽固醇、三酰甘油、極低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B100水平,表明黃芪當(dāng)歸合劑能通過有效降脂防治腎小球硬化和腎功能損傷。另有研究表明,當(dāng)歸可以減少順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,并通過增強(qiáng)細(xì)胞增殖和遷移來促進(jìn)腎小管再生[53]。慢性腎臟疾病以間質(zhì)纖維化和腎小管上皮細(xì)胞萎縮增加為特征,腎小管間質(zhì)纖維化是慢性腎臟疾病常見的發(fā)病過程[54]。黃芪當(dāng)歸合劑可延緩腎纖維化的進(jìn)展和腎功能的惡化,與依那普利的效果相當(dāng),其機(jī)制不是通過阻斷腎內(nèi)腎素-血管緊張素系統(tǒng),而是通過抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1和骨橋蛋白的過度表達(dá)、減少浸潤巨噬細(xì)胞和更少地激活腎臟固有細(xì)胞來發(fā)揮作用[55]。

6.4 改善缺血性腦卒中

劉煜敏等[56]選擇1 404例急性腦梗死患者為研究對象,其中692例患者使用當(dāng)歸注射液治療,390例患者使用丹參注射液治療,322例患者使用低分子右旋糖酐治療,治療后總有效率分別為78.7%、63.6%和59.3%,使用當(dāng)歸注射液患者的神經(jīng)功能恢復(fù)效果優(yōu)于其他2組,表明當(dāng)歸對急性腦梗死患者具有治療作用,尤其可改善患者的神經(jīng)功能。此外,有文獻(xiàn)報道,當(dāng)歸注射液聯(lián)合針灸治療可顯著改善腦卒中后遺癥患者的神經(jīng)功能[57]。張光毅等[58]研究表明,當(dāng)歸內(nèi)酯可減少大腦卒中動脈閉塞大鼠的梗死面積和神經(jīng)損傷癥狀,并可減少缺血組織中誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和NO的表達(dá)。CHENG等[59]研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)歸提取液處理對缺血再灌注損傷大鼠具有神經(jīng)保護(hù)作用。活化的小膠質(zhì)細(xì)胞在調(diào)節(jié)卒中后免疫和炎癥反應(yīng)中起著重要作用,其不僅在缺血環(huán)境中釋放腫瘤壞死因子-α、IL-1β、IL-6等炎癥因子,還產(chǎn)生其他潛在的細(xì)胞毒性分子,如NO、活性氧等[60]。研究表明,人參和當(dāng)歸聯(lián)合治療短暫性大腦中動脈閉塞大鼠,可抑制卒中后Nod樣受體蛋白3炎癥小體的激活和小膠質(zhì)細(xì)胞焦亡,其機(jī)制為改善線粒體動力相關(guān)蛋白介導(dǎo)的線粒體分裂以減輕腦損傷[61]。

6.5 促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化

骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨代謝疾病,其特征是骨量低和骨微觀結(jié)構(gòu)被破壞,這可能導(dǎo)致骨脆性增強(qiáng)。成骨細(xì)胞是骨形成過程中的重要功能細(xì)胞,與骨基質(zhì)的合成、分泌和礦化有關(guān),成骨細(xì)胞增殖和分化的研究對骨質(zhì)疏松癥的臨床治療具有重要意義。XIE等[62]研究表明,ASP可通過調(diào)節(jié)長鏈非編碼RNA H19促進(jìn)間充質(zhì)干細(xì)胞增殖和成骨細(xì)胞分化。YANG等[63]研究發(fā)現(xiàn),藁本內(nèi)酯顯著改善了潑尼松龍對斑馬魚骨形成的抑制作用,其機(jī)制為藁本內(nèi)酯促進(jìn)成骨細(xì)胞分化,包括成骨前細(xì)胞系MC3T3-E1和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的分化。以上研究表明,當(dāng)歸可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化,為當(dāng)歸治療骨質(zhì)疏松癥提供了參考依據(jù)。

6.6 調(diào)節(jié)子宮平滑肌

當(dāng)歸自古作為婦科之要藥,具有調(diào)經(jīng)止痛之功效,主治婦人漏下絕子,女人瀝血、腰痛、崩中、月經(jīng)不調(diào)等癥。當(dāng)歸治療原發(fā)性痛經(jīng)的主要成分是揮發(fā)油。痛經(jīng)主要是由于子宮平滑肌的劇烈收縮所致,引起經(jīng)前、經(jīng)期及經(jīng)后腹痛。劉琳娜等[64]研究發(fā)現(xiàn),與給予生理鹽水的痛經(jīng)模型小鼠比較,給予當(dāng)歸揮發(fā)油可明顯降低痛經(jīng)模型小鼠的扭體次數(shù),并降低催產(chǎn)素所致離體子宮的子宮平滑肌收縮幅度和收縮頻率,提示當(dāng)歸揮發(fā)油可通過鎮(zhèn)痛和抗子宮平滑肌痙攣治療痛經(jīng)。肖軍花等[65-66]研究發(fā)現(xiàn),由于當(dāng)歸揮發(fā)油不同成分對子宮收縮功能的影響不同,故呈現(xiàn)小劑量興奮、大劑量抑制的雙向性特征;經(jīng)藥效學(xué)篩選,從當(dāng)歸揮發(fā)油萃取出的中性非酚性部位A3為抑制子宮收縮的最佳活性部位,且其效價強(qiáng)度較總揮發(fā)油約高4倍;進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),A3的抗子宮平滑肌收縮作用與其抑制前列腺素F2α下游p42/44 MAPK-Cx43信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)。

6.7 抗阿爾茨海默病

阿爾茨海默病是一種常見的神經(jīng)退行性疾病,嚴(yán)重影響老年人的認(rèn)知功能。淀粉樣蛋白-β是阿爾茨海默病的病理標(biāo)志物,其以濃度依賴性的方式降低神經(jīng)2A細(xì)胞的生存能力。HUANG等[67]研究表明,使用當(dāng)歸提取物減輕了淀粉樣蛋白-β引起的小鼠腦神經(jīng)瘤細(xì)胞的功能障礙,當(dāng)歸提取物保護(hù)細(xì)胞活力免受淀粉樣蛋白-β誘導(dǎo)的氧化損傷的影響,從而預(yù)防淀粉樣蛋白-β相關(guān)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性,表明當(dāng)歸在預(yù)防阿爾茨海默病中具有潛在作用。ZHANG等[68]研究表明,當(dāng)歸對淀粉樣蛋白-β毒性的神經(jīng)保護(hù)作用可能是由磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β信號途徑介導(dǎo)的。此外,有研究報道,ASP可以通過抑制阿爾茨海默病大鼠炎癥因子的表達(dá)水平和神經(jīng)元的凋亡以及改善海馬CA1、CA3和DG區(qū)的病理變化,改善阿爾茨海默病大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶缺陷,其機(jī)制是通過激活腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子/酪氨酸激酶受體B/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白途徑[69]。

7 結(jié)論

當(dāng)歸是我國常用的大宗藥材之一,其化學(xué)成分豐富,藥理作用十分廣泛,主要包括促進(jìn)造血、抗凝血、降血壓、抗炎、抗氧化、抗腫瘤和保肝護(hù)腎等。當(dāng)歸也可以用于治療多種疾病,包括高血壓、動脈粥樣硬化、腦卒中、骨質(zhì)疏松癥和阿爾茲海默病等,具有很高的藥用價值。當(dāng)歸臨床應(yīng)用廣泛,且化學(xué)成分和生物活性多樣,近些年來關(guān)于當(dāng)歸的藥理作用的研究逐漸增多,但是多集中于提取物、提取部位或化學(xué)組分的相關(guān)研究,而關(guān)于單體化合物的藥理作用相關(guān)研究較少,因此值得進(jìn)一步深入開展相關(guān)研究。