胎兒先天性心臟病產(chǎn)前篩查的研究進(jìn)展

覃 穎，陸麗萍

（貴港市婦幼保健院超聲科 廣西 貴港 537100）

先天性心臟?。╟ongenital heart disease，CHD）是因胚胎發(fā)育階段心臟及大血管形成障礙或發(fā)育異常引起的解剖結(jié)構(gòu)異常，是世界上常見的先天性畸形，嚴(yán)重威脅兒童正常生長發(fā)育及生命安全。該病是全球范圍內(nèi)常見的重癥先天畸形，占各種先天畸形的28%，也是先天性異常致死率最高的一種疾病，已成為嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量及身心健康的重大公共衛(wèi)生問題[1]。部分復(fù)雜的CHD手術(shù)預(yù)后不佳，并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率較高，因此產(chǎn)前篩查并給予干預(yù)措施對優(yōu)生優(yōu)育具有重要意義，目前臨床采用超聲心動(dòng)圖和MRI、遺傳學(xué)方法對胎兒進(jìn)行CHD篩查，及早發(fā)現(xiàn)并接受規(guī)范的產(chǎn)前診斷和產(chǎn)前咨詢是目前診斷和干預(yù)、降低圍生兒死亡率、提高新生兒出生質(zhì)量和降低對家庭及社會(huì)影響的關(guān)鍵措施。本文針對CHD產(chǎn)前篩查情況進(jìn)行了綜述。

1 胎兒先天性心臟病的高危因素

目前該病發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多認(rèn)為發(fā)病與遺傳、環(huán)境等多因素相關(guān)[2]。遺傳因素包括多基因遺傳、單基因遺傳及染色體異常等；而環(huán)境因素與孕婦及孕婦所處環(huán)境密切相關(guān)，孕早期服用致畸藥物史、孕期接觸致畸物質(zhì)及孕婦自身存在代謝性疾病、感染性疾病等均可以引起胎兒先天性心臟病，另外孕婦長期處于空氣污染、室內(nèi)環(huán)境污染環(huán)境中也會(huì)極大程度增加CHD的發(fā)生。

2 診斷時(shí)機(jī)

臨床通常在孕20～24周對胎兒CHD進(jìn)行超聲篩查，一方面孕20～24周階段胎兒心臟結(jié)構(gòu)及大血管發(fā)育已經(jīng)完善；另一方面，若懷孕晚期孕周較大，羊水量減少，胎兒活動(dòng)受限制或者受胎兒骨骼聲影等遮擋，對檢查也會(huì)造成一定的困難，而孕20～24周尚未進(jìn)入圍生期，且羊水充足，容易取得滿意切面圖像，診斷準(zhǔn)確度高。近年來有研究認(rèn)為[3]，孕10周末胎兒心臟結(jié)構(gòu)基本發(fā)育形成，采用高分辨率超聲檢查可評價(jià)胎兒心臟結(jié)構(gòu)變化。Nakata等[4]研究認(rèn)為，孕11～14周胎兒NT增厚亦是CHD的高危因素之一，此階段給予陰道超聲聯(lián)合腹部超聲可大大提高CHD篩出率及診斷準(zhǔn)確率，約53%的CHD胎兒可在孕14周前篩查出并部分確診；因孕早期檢查胎兒心臟內(nèi)結(jié)構(gòu)及大血管發(fā)育尚未完善，早期妊娠期胎兒心臟結(jié)構(gòu)的正確判別有一定的局限性且CHD具有隨著胎兒孕周發(fā)展變化的特點(diǎn)，單次檢查不足以準(zhǔn)確診斷。有研究提出[5]，在孕11～14周對胎兒進(jìn)行心臟結(jié)構(gòu)的初步篩查，高危胎兒在中孕早期（16～18周）對心臟結(jié)構(gòu)進(jìn)行再次篩查以降低假陽性及假陰性率，結(jié)合中孕早期胎兒心臟結(jié)構(gòu)篩查CHD準(zhǔn)確度大幅提升。因此，本文認(rèn)為孕早期篩查胎兒心臟可以提供早期診斷，而孕中期的心臟檢查尤為重要，妊娠晚期再次檢測可以減少胎兒CHD的漏診。

3 影像學(xué)檢查

3.1 超聲篩查

超聲心動(dòng)圖檢查具有無創(chuàng)、安全、快捷、易重復(fù)等優(yōu)勢，已成為檢查CHD的主要方法，超聲心動(dòng)圖M型超聲（主要是用于觀察胎兒心臟血液分流和反流的時(shí)相、持續(xù)時(shí)間、方向和部位）、二維超聲（觀察心房大小、房室瓣結(jié)構(gòu)、房室間隔完整、開閉運(yùn)動(dòng)等）、彩色多普勒（計(jì)算機(jī)處理的血流信號顯示心腔、房室瓣、大血管血流情況,判斷有無異常血流情況）、頻譜多普勒（提供血流速度、頻譜波形信息）等對妊娠胎兒舒張功能、收縮功能及心臟畸形等情況進(jìn)行監(jiān)測和綜合評估，對CHD診斷檢出率及準(zhǔn)確率起重要作用[6]。超聲是目前最有效的胎兒CHD非侵入性診斷技術(shù)。然而，由于胎兒心臟經(jīng)絡(luò)小，血液循環(huán)復(fù)雜，難以捕捉可變的胎兒血流頻譜，因此并不是所有的胎兒CHD都能在分娩前通過超聲診斷出來。

時(shí)間-空間相關(guān)成像（STIC）技術(shù)用于胎兒心臟檢查提供了新的途徑，STIC技術(shù)是專用于胎兒心臟檢查的動(dòng)態(tài)三維成像技術(shù)。STIC技術(shù)結(jié)合三維數(shù)據(jù)采集和時(shí)相信息獲取，顯示二維模式的心臟各個(gè)切面，也可顯示表面成像的心內(nèi)立體動(dòng)態(tài)圖，減少了操作醫(yī)師對經(jīng)驗(yàn)的依賴性，縮短胎兒檢查時(shí)間，是專門應(yīng)用于胎兒心臟的四維成像技術(shù)。但由于后續(xù)處理耗時(shí)長，需要檢查醫(yī)師具備豐富的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，并且需要有豐富的立體空間想象能力，以便進(jìn)行三維圖像的后處理。因此本文認(rèn)為將STIC技術(shù)應(yīng)用于胎兒心臟篩查可以提高通過率，縮短超聲檢測時(shí)間，降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。

5D Heart是胎兒心臟導(dǎo)航技術(shù)（fetal heart navigation，F(xiàn)HN）的最新研究進(jìn)展，在計(jì)算機(jī)輔助顯像技術(shù)的引導(dǎo)下，對胎兒心臟三維容積超聲數(shù)據(jù)采集后,在5D Heart分析軟件引導(dǎo)醫(yī)生在四腔心（4C）切面獲得的三維容積數(shù)據(jù)中自動(dòng)并標(biāo)準(zhǔn)化完成顯示胎兒心臟超聲篩查的9個(gè)標(biāo)準(zhǔn)切面，從而為快速完成胎兒心臟篩查和診斷CHD提供全面信息，對提高CHD的準(zhǔn)確診斷率提供了很大的幫助，適合中孕期檢測，也可用于晚孕期的檢測，適用于正常胎兒心臟結(jié)構(gòu)觀察及排除胎心異常的檢查[7]。

3.2 超聲切面在產(chǎn)前CHD診斷中的應(yīng)用

中孕期超聲心動(dòng)圖常用切面及方法：根據(jù)國際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會(huì)胎兒心臟篩查指南進(jìn)行胎兒心超檢查的最佳時(shí)間為妊娠18～22周，胃泡水平腹部橫切面、三血管氣管（3VT）切面、四腔心（4C）切面、左心室流出道切面（left ventricular outflow tract，LVOT）、右心室流出道切面（right ventricular outflow tract，RVOT）、主動(dòng)脈弓切面、動(dòng)脈導(dǎo)管弓切面以及上下腔靜脈長軸切面進(jìn)行規(guī)范檢查[8]；各個(gè)切面都有其重點(diǎn)觀察內(nèi)容，心房正反位、心房異位、4C切面為心室大小、連接關(guān)系、心室數(shù)、心室瓣及心中央“十”字、心室間隔、肺靜脈與心房連接、血流方向、腔室內(nèi)回聲等是否異常。據(jù)統(tǒng)計(jì)4C切面聯(lián)合LVOT、RVOT法對CHD診斷敏感度可達(dá)91.5%～100.0%，特異性達(dá)78%，該方法簡單快捷敏感度已普遍應(yīng)用于產(chǎn)前CHD的篩查[9]。

早孕期超聲心動(dòng)圖常用切面及方法：早孕胎兒心臟結(jié)構(gòu)篩查的主要切面腹部橫切面、4C、LVOT、RVOT、3VT、早孕期因胎兒心臟發(fā)育尚未完善進(jìn)行胎兒先心病的篩查難度比中孕期高。De Robertis等[10]的研究結(jié)果顯示，觀察胎兒4C切面的最佳時(shí)機(jī)為孕13～14周，4C切面顯示率高達(dá)95%，三血管切面顯示率為94%，可篩出約80%的先心??；對于單心房、單心室、法洛四聯(lián)癥、左右心發(fā)育不良和心內(nèi)膜墊缺損等嚴(yán)重CHD檢出率可達(dá)95%，但在早孕期準(zhǔn)確識別胎兒心臟結(jié)構(gòu)仍有一定局限性，臨床上早孕期檢出的心臟異常均在中孕期進(jìn)一步得到證實(shí)。

3.3 胎兒MRI檢查

隨著超聲、CT等影像學(xué)檢查技術(shù)的進(jìn)步，胎兒磁共振成像（MRI）逐漸成為產(chǎn)前篩查胎兒結(jié)構(gòu)異常的重要手段之一，且取得了令人滿意的臨床效果。多種情況下產(chǎn)前超聲篩查獲取得到的信息不充分，還有部分產(chǎn)婦錯(cuò)過檢查時(shí)間，此時(shí)MRI可作為超聲檢測的重要輔助檢查方法之一，并且不受母體過度肥胖、多胎、胎兒骨骼遮擋、羊水過少、孕晚期胎頭入盆等情況的限制，可以進(jìn)行胎兒心臟和其他器官結(jié)構(gòu)的篩查。然而，由于MRI圖像采集和實(shí)時(shí)成像之間的時(shí)間差，其無法實(shí)時(shí)檢查，并且也容易受到胎兒運(yùn)動(dòng)偽影的影響，目前，MRI主要用于超聲懷疑胎兒CHD或胎兒心臟顯示不清楚的輔助診斷中。

4 遺傳學(xué)篩查和診斷

4.1 染色體核型分析

染色體核型分析是通過羊穿、絨穿、臍穿等方式抽取高危兒羊水、絨毛或臍帶血，8%～10%的CHD病例存在染色體結(jié)構(gòu)或數(shù)目異常，Trevisan等[11]統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)在CHD患兒中，異常染色體的檢出率為3%～23%（平均9%）。染色體核型是檢測胎兒染色體病的金標(biāo)準(zhǔn)：可全面檢測細(xì)胞中期染色體數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常，通過G顯帶分析發(fā)現(xiàn)染色體數(shù)目異常及大片段結(jié)構(gòu)異常，尤其染色體平衡轉(zhuǎn)位直觀準(zhǔn)確。其缺點(diǎn)是細(xì)胞培養(yǎng)耗時(shí)長、分辨率低、不能發(fā)現(xiàn)＜5Mb的異常染色體，不能檢測出染色體微缺失及微重復(fù)情況。

4.2 熒光原位雜交技術(shù)

熒光原位雜交技術(shù)（fluorescence in situ hybridization，F(xiàn)ISH）：對亞顯微結(jié)構(gòu)的染色體缺失或重復(fù)檢查特異性較高，例如與先心病關(guān)系最為密切的DiGeorge綜合征就是22q11.2區(qū)域的缺失，其為常染色體顯性遺傳，約有80%的患兒伴有不同程度的心臟發(fā)育異常[12]。FISH可即取即測，不需要細(xì)胞培養(yǎng)，所需要的檢測樣本少，且操作簡單、耗時(shí)短，在24～48 h內(nèi)可出結(jié)果等優(yōu)點(diǎn),但目前常用相關(guān)產(chǎn)前基因檢測的FISH有近20%的患者會(huì)漏診，染色體核型分析和FISH在產(chǎn)前基因診斷中的應(yīng)用逐漸減少。

4.3 染色體芯片微陣列技術(shù)

染色體芯片微陣列技術(shù)（chromosomalmicroarray analysis，CMA）：可以在整個(gè)基因組水平上同時(shí)檢測染色體數(shù)目異常和微缺失微重復(fù)，CMA可進(jìn)一步提高先心病檢出率并明確其病因,目前多數(shù)進(jìn)行產(chǎn)前診斷醫(yī)院已羊水穿刺聯(lián)合染色體核型分析+CMA檢查模式，染色體數(shù)目和染色體細(xì)微結(jié)構(gòu)上積極進(jìn)行查找并明確胎兒先心病的病因[13-14]。然而，CMA通常有一定的局限性，只能檢測和分析已知的基因座，且價(jià)格相對昂貴。

4.4 產(chǎn)前全外顯子測序

全外顯子測序可以對約2萬個(gè)基因的編碼區(qū)域進(jìn)行進(jìn)一步的測序檢測；運(yùn)用該方法檢測基因精度更高、耗時(shí)較短并避免了基因組大規(guī)模位點(diǎn)的測序，有助于發(fā)現(xiàn)與確診部分疾病孕期的表型[15]，因檢測技術(shù)普適性差及價(jià)格昂貴等多方面原因目前全外顯子測序尚在起步階段未能普及。

5 小結(jié)與展望

CHD是最常見的出生缺陷，是嬰幼兒死亡的主要原因之一，隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)和分子生物遺傳學(xué)的快速發(fā)展，單獨(dú)一個(gè)學(xué)科遠(yuǎn)不能滿足臨床對CHD診療的要求，因此將不同檢查技術(shù)聯(lián)合，選擇適宜的檢查時(shí)機(jī)、合適的檢查方式等進(jìn)行產(chǎn)前篩查，可提高胎兒CHD的診斷準(zhǔn)確率，為醫(yī)生和患者提供了更多的信息，這對遺傳咨詢和優(yōu)生學(xué)具有重要意義；另外在產(chǎn)前診斷技術(shù)發(fā)展的同時(shí)，還需要規(guī)范產(chǎn)前咨詢技術(shù)，多學(xué)科共同發(fā)展，有利于產(chǎn)前咨詢中正確評估胎兒的預(yù)后，幫助產(chǎn)婦更好地優(yōu)生優(yōu)育。