食欲素調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)的研究進(jìn)展

朱敏俠

西藏民族大學(xué) 高原低氧環(huán)境與生命健康實(shí)驗(yàn)室，陜西 咸陽(yáng) 712082

食欲素(orexin,OX)參與調(diào)節(jié)多種功能活動(dòng),包括攝食、睡眠周期、代謝、應(yīng)激、神經(jīng)內(nèi)分泌和心血管活動(dòng)等[1-4]。早期研究發(fā)現(xiàn)中樞應(yīng)用食欲素可以升高大鼠動(dòng)脈血壓,興奮交感神經(jīng),在食欲素敲除小鼠,應(yīng)激引起的心血管反應(yīng)則減弱[5-6]。由此,食欲素對(duì)心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)作用受到關(guān)注。

1 食欲素簡(jiǎn)介

食欲素有兩個(gè)亞型,食欲素A(orexin A,OXA)與食欲素B(orexin B,OXB)。它們通過(guò)食欲素受體1(orexin receptor 1,OX1R)和食欲素受體2(orexin receptor 2,OX2R)起作用,OXA對(duì)OX1R的親和力更強(qiáng),OXA與OXB對(duì)OX2R的親和力相近[1-3]。

食欲素神經(jīng)元主要在下丘腦,特別是下丘腦外側(cè)區(qū)(lateral hypothalamus,LH)、穹窿周?chē)?medial hypothalamic regions of perifornical,Pef)、下丘腦背內(nèi)側(cè)核(dorsomedial hypothalamus,DMH)[7-8]。盡管食欲素神經(jīng)元分布相對(duì)集中,但食欲素神經(jīng)纖維及其受體在大腦分布廣泛,包括下丘腦室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus,PVN)、延髓頭端腹外側(cè)(rostral ventrolateral medulla,RVLM)、孤束核(nucleus of solitary tract,NTS)等。同時(shí),食欲素神經(jīng)元也接受來(lái)自大腦廣泛區(qū)域的神經(jīng)投射[5, 9]。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)外,食欲素及其受體在外周組織,如心臟、消化道、腎上腺、胰腺和睪丸中也有分布[10-12]。這些都為食欲素參與機(jī)體多方面功能活動(dòng)奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

2 食欲素對(duì)心血管中樞的作用

PVN是交感神經(jīng)傳出和心血管活動(dòng)整合的中心區(qū)域[1, 13]。在SD大鼠PVN區(qū)注射OXA可使鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin dependent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ)基因表達(dá)上調(diào),從而激活其下游信號(hào)通路,使交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng),血壓升高[14-15]。鹽敏感和肥胖相關(guān)的高血壓模型大鼠也發(fā)現(xiàn)PVN區(qū)域食欲素系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng),這兩種類(lèi)型的高血壓與食欲素引起PVN區(qū)活動(dòng)增強(qiáng)有關(guān)[15]。

DMH是應(yīng)激反應(yīng)中心血管調(diào)節(jié)的整合中心,接受大量食欲素神經(jīng)投射[4-5]。DMH區(qū)注射OXA,引起動(dòng)脈血壓升高,心率加快,此效應(yīng)在DMH區(qū)注射食欲素受體1拮抗劑后可減弱。DMH區(qū)注射OXB,也會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似OXA的作用,但升壓效應(yīng)較弱[5, 9, 16]。90%DMH區(qū)投射到RVLM的神經(jīng)元是OXA敏感神經(jīng)元,OXA的作用機(jī)制是減少K+電導(dǎo)、激活鈉鈣交換體,和/或增加非選擇性陽(yáng)離子電流,誘導(dǎo)DMH區(qū)食欲素敏感神經(jīng)元去極化[17]。因此,食欲素作用于DMH區(qū)參與心血管活動(dòng)的調(diào)節(jié)主要是通過(guò)OXA實(shí)現(xiàn)的。

RVLM區(qū)的壓力敏感性神經(jīng)元可投射至脊髓交感節(jié)前神經(jīng)元并激活這些神經(jīng)元,調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)穩(wěn)態(tài)[5, 17]。OX1R在RVLM區(qū)有廣泛分布,尤其是在外側(cè)旁巨細(xì)胞核[18]。將食欲素注射于RVLM區(qū)后,可通過(guò)作用于食欲素受體,增強(qiáng)交感神經(jīng)活動(dòng),引起明顯的升壓效應(yīng),阻斷食欲素受體,可阻斷食欲素引起的交感神經(jīng)興奮和血壓升高[9, 19]。

NTS是整合循環(huán)呼吸功能的重要部位。微量注射OXA和OXB到NTS可以造成劑量依賴(lài)性的血壓升高,心率加快,其作用與非選擇性陽(yáng)離子通道電導(dǎo)增加有關(guān)[20-21]。

除上述主要的心血管中樞外,微量注射OXA到中央杏仁核,可使動(dòng)物心率加快,平均動(dòng)脈壓升高,小鼠在情緒應(yīng)激時(shí)杏仁核食欲素神經(jīng)元也呈激活狀態(tài)[22-23]。還有報(bào)道,脊髓中間外側(cè)柱交感節(jié)前神經(jīng)元也接受食欲素神經(jīng)系統(tǒng)的直接投射,可被食欲素直接興奮[5]。

3 食欲素與其他遞質(zhì)系統(tǒng)的交互作用

3.1 兒茶酚胺類(lèi)

食欲素神經(jīng)元支配腦內(nèi)許多神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng),兒茶酚胺類(lèi)陽(yáng)性神經(jīng)元軸突與食欲素神經(jīng)元存在緊密連接。SD大鼠側(cè)腦室注射OXA和OXB后,全身交感神經(jīng)以及腎交感神經(jīng)活動(dòng)均增強(qiáng),兒茶酚胺類(lèi)遞質(zhì)釋放增加,血壓升高,心率加快,這些效應(yīng)均具有劑量依賴(lài)性[1, 24],可見(jiàn)食欲素引起的心血管效應(yīng)與兒茶酚胺類(lèi)遞質(zhì)釋放密切相關(guān)。

3.2 血管升壓素

血管升壓素(arginine vasopressin,AVP)由下丘腦視上核和室旁核神經(jīng)元合成分泌,可作用于血管升壓素受體(V1a receptor,V1aR)引起血管收縮,血壓升高。側(cè)腦室注射OXA后,下丘腦AVP基因表達(dá)增加,血壓升高,AVP被認(rèn)為是中樞OXA作用后引起升壓效應(yīng)的主要活性物質(zhì)。WKY大鼠側(cè)腦室注射OXA,再聯(lián)合注射血管升壓素受體阻斷劑(V1aR antagonist,V1aRANT)卻不能升高平均動(dòng)脈壓[25]。在自發(fā)性高血壓大鼠(spontaneous hypertension rat,SHR),AVP釋放增多,升壓作用增強(qiáng)。SHR大鼠中樞V1aR阻斷后,平均動(dòng)脈壓下降。給予SHR大鼠OXA可消除側(cè)腦室注射V1aRANT后的降壓效應(yīng)[25]。上述研究結(jié)果均表明OXA的升壓效應(yīng)是通過(guò)上調(diào)AVP,激活V1aR介導(dǎo)的,這也是SHR大鼠血壓升高的機(jī)制。

3.3 其他

有報(bào)道,阿片肽可減少食欲素的突觸后效應(yīng),側(cè)腦室注射強(qiáng)啡肽會(huì)造成血壓明顯下降,血管升壓素分泌減少[25]。由此可見(jiàn),阿片肽、強(qiáng)啡肽的降壓作用應(yīng)該是通過(guò)抑制食欲素突觸后效應(yīng),繼而減少血管升壓素分泌引起的。

此外,還有報(bào)道食欲素可與膽堿能、組胺能、羥色胺能、腎素-血管緊張素系統(tǒng)等交互作用,共同調(diào)節(jié)心血管活動(dòng)[9]。

4 食欲素在高血壓發(fā)生發(fā)展中的作用

4.1 食欲素對(duì)SHR大鼠血壓的調(diào)節(jié)作用

SHR大鼠和正常血壓對(duì)照大鼠,出生后食欲素系統(tǒng)發(fā)育存在明顯不同。出生后第7天,SHR大鼠和正常血壓大鼠下丘腦食欲素神經(jīng)元數(shù)量相近。在高血壓發(fā)生之前,SHR大鼠出生后第15天以及第四周,均觀察到SHR大鼠食欲素神經(jīng)元有明顯增加,且一直持續(xù)到第24周,增加的食欲素神經(jīng)元集中分布在下丘腦Pef和DMH區(qū)[6]。高血壓形成之后,與同周齡WKY大鼠比,SHR大鼠睡眠時(shí)期LH區(qū)食欲素表達(dá)水平也升高,同時(shí)收縮壓升高[20]。在Pef區(qū),WKY大鼠食欲素神經(jīng)元隨年齡增加逐漸減少,SHR大鼠則未見(jiàn)此變化[20]。研究結(jié)果為OXA介導(dǎo)原發(fā)性高血壓形成提供了確切依據(jù),但在SHR大鼠不同發(fā)育階段,關(guān)于食欲素神經(jīng)元數(shù)量的變化機(jī)制尚不清楚,仍需進(jìn)一步探索。

正常血壓大鼠與出血造成的低血壓大鼠,中樞、外周注射OXA可以升高平均動(dòng)脈血壓,加快心率,而OXA不能引起SHR大鼠出現(xiàn)明顯的平均動(dòng)脈血壓變化[9, 25]。食欲素受體阻斷后可使成年SHR大鼠血壓明顯降低,而對(duì)青年SHR大鼠及正常血壓大鼠的血壓沒(méi)有顯著影響[5-6]。

以上研究結(jié)果表明,當(dāng)機(jī)體處于不同血壓情況時(shí),食欲素的調(diào)節(jié)機(jī)制不同。食欲素是調(diào)節(jié)血壓,維持血壓正常的重要因素,更是引起高血壓發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。大鼠在血壓升高后對(duì)外源性O(shè)XA不敏感,可能原因是由于體內(nèi)釋放的大量?jī)?nèi)源性O(shè)XA已使神經(jīng)系統(tǒng)的激活最大化,即使給予外源性食欲素也不能使SHR大鼠食欲素神經(jīng)元及其介導(dǎo)的神經(jīng)通路再被過(guò)度激活。此外,在不同發(fā)育時(shí)期,食欲素參與自發(fā)性高血壓的發(fā)病機(jī)制不同,除食欲素外,可能還有其他多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)的參與。支持該推論的報(bào)道有SHR大鼠在出生后第12周,可見(jiàn)藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)元和中縫背核血清素能神經(jīng)元數(shù)量增加,活性增強(qiáng)[6]。

4.2 食欲素對(duì)鹽敏感高血壓大鼠血壓的調(diào)節(jié)作用

脫氧皮質(zhì)酮醋酸酯鹽(deoxycholic acetate,DOCA)-鹽敏感高血壓大鼠PVN區(qū)OX1R表達(dá)增加。OX1R敲除或阻斷后,DOCA-鹽敏感高血壓大鼠的高血壓發(fā)展明顯減慢,PVN區(qū)AVP基因表達(dá)減少,同時(shí)血壓下降,血漿AVP濃度也下降[1, 7]。結(jié)果提示,食欲素通過(guò)PVN區(qū)OX1R介導(dǎo),引起AVP釋放增加是誘發(fā)鹽敏感模型高血壓發(fā)生的重要機(jī)制。

4.3 食欲素對(duì)BPH/2J小鼠血壓的調(diào)節(jié)作用

BPH/2J小鼠是一種交感神經(jīng)過(guò)度活躍的高血壓遺傳模型。BPH/2J小鼠促食欲素前體基因表達(dá)是血壓正常小鼠及高血壓形成之前的兩倍多,免疫組化標(biāo)記顯示BPH/2J小鼠的促食欲素神經(jīng)元也比正常血壓對(duì)照BPN/3J小鼠多29%,而且神經(jīng)元集中在下丘腦LH區(qū)[26]。BPH/2J小鼠夜間活動(dòng)多,在該時(shí)段血壓也最高,使用OX1R與OX2R阻斷劑后,可將BPH/2J小鼠血壓降至與BPN/3J小鼠相當(dāng)水平[13, 26],研究結(jié)果再次表明食欲素系統(tǒng)是造成交感神經(jīng)過(guò)度活躍相關(guān)高血壓的重要機(jī)制。

4.4 食欲素對(duì)肥胖相關(guān)Zucker大鼠血壓的調(diào)節(jié)作用

肥胖與高血壓關(guān)聯(lián)較強(qiáng),肥胖的Zucker大鼠OX1R在PVN表達(dá)上調(diào),且交感神經(jīng)放電活動(dòng)增加。在PVN微量注射OXA會(huì)升高Zucker大鼠動(dòng)脈血壓,增強(qiáng)交感神經(jīng)放電活動(dòng),持續(xù)下調(diào)PVN中OX1R表達(dá)則可降低脊髓投射至PVN的神經(jīng)元活性,降低血壓及減弱交感神經(jīng)活動(dòng)[27-28]。由此表明食欲素與肥胖相關(guān)的高血壓發(fā)生關(guān)系密切。

5 問(wèn)題與展望

食欲素對(duì)于正常血壓的維持具有重要作用。在自發(fā)性高血壓、應(yīng)激性高血壓、肥胖相關(guān)性高血壓、鹽敏感性高血壓和交感神經(jīng)過(guò)度活躍相關(guān)高血壓模型中均可看到食欲素信號(hào)上調(diào),拮抗食欲素受體可使高血壓大鼠血壓降低。這些研究均表明,食欲素信號(hào)上調(diào)在高血壓的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。盡管食欲素與高血壓發(fā)病的相關(guān)性已明確,但就食欲素系統(tǒng)上調(diào)后通過(guò)何種下游信號(hào)機(jī)制影響高血壓的發(fā)生發(fā)展仍需繼續(xù)探索,此外,食欲素雖對(duì)正常血壓維持具有重要作用,但食欲素究竟通過(guò)何種調(diào)節(jié)方式維持血壓穩(wěn)態(tài)也需進(jìn)一步研究。

食欲素除參與血壓調(diào)節(jié)外,也具有一定的心腦保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞上有食欲素受體分布,OXB可通過(guò)作用于OX2R,減少心肌缺血模型小鼠心肌梗死面積,對(duì)心臟起到保護(hù)作用[11]。與此研究相一致的是臨床上心衰患者心衰癥狀的嚴(yán)重程度與OX2R表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[11]。通過(guò)側(cè)腦室微量注射OXA干預(yù),發(fā)現(xiàn)OXA可減少大鼠的腦梗死面積,對(duì)腦缺血/再灌注損傷具有保護(hù)作用[29]。課題組前期也開(kāi)展了此類(lèi)研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)SD大鼠側(cè)腦室注射OXA后,皮層腦血流量增加,血流速度加快,推測(cè)OXA對(duì)腦缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用可能是通過(guò)作用于其受體,影響縮血管物質(zhì)及舒血管物質(zhì)釋放,從而對(duì)血管舒縮活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié),最終增加腦血流量而產(chǎn)生的。期待今后食欲素能引起更多關(guān)注,同時(shí)也期待其能成為心腦血管疾病治療的全新靶點(diǎn),進(jìn)而為藥物研發(fā)提供新思路。