重型再生障礙性貧血的治療與造血干細(xì)胞移植

李燕娟 張連生 李莉娟

再生障礙性貧血是一種以全血細(xì)胞減少為特征的造血衰竭性疾病，有出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，可分為重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）和非重型再生障礙性貧血（non-severe aplastic anemia，NSAA）[1]，而SAA 起病急、進(jìn)展快、病死率高[2]。盡管SAA 的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但最有力的證據(jù)表明，其機(jī)制與異常的免疫激活導(dǎo)致造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞顯著減少有關(guān)[3]。近年來(lái)，隨著對(duì)SAA治療的深入研究，患者的生存得到大幅度改善，臨床上促進(jìn)SAA 患者造血功能盡快恢復(fù)成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。

1 免疫抑制治療

1.1 經(jīng)典免疫抑制療法

SAA 是一種非惡性血液病，其發(fā)病機(jī)制是由免疫機(jī)制異常及與其他異常共同引起的，而免疫機(jī)制異常起著重要的作用[4]。隨著SAA 免疫機(jī)制研究不斷深入，免疫抑制療法（immunosuppressive therapy，IST）在SAA 治療中取得了較大進(jìn)展，IST 治療后血細(xì)胞計(jì)數(shù)的恢復(fù)是免疫介導(dǎo)發(fā)病機(jī)制最直接的證據(jù)[5]。

聯(lián)合使用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）與環(huán)孢素（ciclosporin，CsA）為經(jīng)典IST。ATG 主要是通過(guò)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，逆轉(zhuǎn)SAA 患者中T 細(xì)胞免疫介導(dǎo)機(jī)制，恢復(fù)和重建患者造血功能。CsA 則選擇性地作用于T細(xì)胞亞群，通過(guò)阻斷白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2受體表達(dá)，從而阻斷細(xì)胞毒性T 細(xì)胞的活化，起到免疫抑制的作用。ATG 聯(lián)合CsA 治療SAA 的療效明顯優(yōu)于單用ATG 或CsA，出現(xiàn)血液學(xué)反應(yīng)更為迅速、復(fù)發(fā)率更低。近年來(lái)國(guó)際上普遍推薦的標(biāo)準(zhǔn)IST 方案治療有效率已提高到70%～80%，長(zhǎng)期生存率達(dá)80%以上[6]。

SAA 患者接受IST 治療后，靶向骨髓中造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的自身反應(yīng)性T 細(xì)胞被消除，造血功能得到恢復(fù)。然而，因IST 起效時(shí)間晚，造血功能常在治療后2～3 個(gè)月才開(kāi)始恢復(fù)，長(zhǎng)期粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致感染發(fā)生率增高，而患者也往往死于感染[7]。另外，ATG 劑型與患者預(yù)后明顯相關(guān)。研究表明，與兔源性ATG（rATG）相比，馬源性ATG（hATG）治療后的總緩解率及總生存率更高[8-9]，原因可能跟rATG具有更強(qiáng)和更持久的免疫抑制作用有關(guān)。另有研究表明，與接受3.50～3.75 mg/（kg·d）rATG 治療的患者比較，接受3 mg/（kg·d） rATG 治療6 個(gè)月（54.9%比60.2%，P=0.30） 和12 個(gè)月（60.1% 比69.9%，P=0.049）的患者總緩解率更高，認(rèn)為將3 mg/（kg·d）rATG 作為SAA 的一線治療是可行有效的，且在治療過(guò)程中緩慢減少CsA 的劑量可降低復(fù)發(fā)率[10]。同時(shí)一項(xiàng)研究也顯示出rATG 與hATG 治療SAA 患者的總生存率和總緩解率相當(dāng)[11]。

盡管IST 治療后患者生存率得到極大改善，但I(xiàn)ST 初次使用仍有30%左右治療失敗的可能性，且IST 有效患者亦有10%～20%復(fù)發(fā)的可能性，晚期可進(jìn)展為骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病等惡性血液病而危及生命。除此之外，由于國(guó)產(chǎn)豬抗人淋巴細(xì)胞免疫球蛋白（p-ALG）應(yīng)用于SAA 治療還處于起步階段，關(guān)于這方面的臨床研究報(bào)道相對(duì)較少。

1.2 艾曲波帕聯(lián)合IST 治療

血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是血小板生成的主要內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑，TPO 受體激動(dòng)劑艾曲波帕（eltrombopag，EPAG）選擇性地與TPO 受體相互作用，而不與內(nèi)源性TPO 競(jìng)爭(zhēng)，導(dǎo)致人類骨髓干細(xì)胞和多系祖細(xì)胞向巨核細(xì)胞的增殖和分化增加，從而使血小板生成增加。在IST 中添加EPAG 可將治療有效率提高到近80%，并將完全緩解率提高到近40%[12-13]。

在國(guó)外一項(xiàng)IST（rATG+CsA）聯(lián)合EPAG 治療SAA 的3 期前瞻性研究中，共納入197 例15～81 歲的初治SAA 患者，將患者隨機(jī)分為A 組[IST 組（101 例）]和B 組[IST+EPAG 組（96 例）]，所有患者給藥方案為A 組[hATG 40 mg/（kg · d），第1～4日]+CsA[5mg/（kg·d），第1～12 個(gè)月，在之后的12 個(gè)月中逐漸減少CsA 用量，并在24 個(gè)月內(nèi)停止用藥]；B 組在A 組治療基礎(chǔ)上開(kāi)始服用EPAG（150 mg/d，第14日～6 個(gè)月）。結(jié)果顯示，在3 個(gè)月時(shí)，B 組的完全緩解率和總緩解率分別為22%和59%，高于A 組的10%和31%；6 個(gè)月時(shí)，B 組的總緩解率為68%，優(yōu)于A 組的41%，且A、B 兩組患者體細(xì)胞突變率分別增加到66%和55%；隨訪2年時(shí)，A、B 兩組的無(wú)進(jìn)展生存期分別為34%和46%[14]。這表明在標(biāo)準(zhǔn)IST 基礎(chǔ)上加用EPAG 可改善初治SAA 患者血液學(xué)反應(yīng)的效率、速度和強(qiáng)度，且沒(méi)有額外的不良反應(yīng)。

在一項(xiàng)納入2～18 歲患者的前瞻性研究中，同將患者分為IST 組和EPAG+IST 組，結(jié)果顯示，在4 個(gè)月時(shí)，EPAG+IST 組總緩解率和完全緩解率分別為65%和31%，高于IST 組的53%和12%，且根據(jù)SAA 嚴(yán)重程度對(duì)患者進(jìn)行分析顯示，在中性粒細(xì)胞≥0.2×109/L 的SAA 患者中，EPAG 聯(lián)合IST 治療與IST 單獨(dú)治療相比，總緩解率顯著改善（89%比57%）[15]。該研究結(jié)果表明加用EPAG 后，患者中性粒細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)明顯加快，且證明加用EPAG 對(duì)初治SAA 兒童具有一定的好處。上述研究均表明，盡管內(nèi)源性TPO 水平較高，但EPAG 仍可刺激造血，但是目前尚不清楚是在造血干細(xì)胞水平還是在更成熟的祖細(xì)胞水平（即通過(guò)增加祖細(xì)胞與干細(xì)胞的比例）發(fā)揮作用。最近一項(xiàng)研究表明，EPAG 通過(guò)與TPO 受體的跨膜區(qū)結(jié)合，阻斷內(nèi)源性TPO 與其同源受體（即作為誘餌受體）之間的相互作用來(lái)阻止干擾素-γ 的抑制作用[14]。但研究對(duì)使用IST 聯(lián)合EPAG 治療的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪結(jié)果顯示，在4年內(nèi)應(yīng)答者的累積復(fù)發(fā)率為39%，所有受試者的克隆進(jìn)展率為15%[16]。盡管IST 和EPAG 在改善SAA 患者早期結(jié)果方面取得了巨大成功，但復(fù)發(fā)仍然是一個(gè)問(wèn)題。需要進(jìn)一步優(yōu)化前期治療方案，并確定最佳治療時(shí)間、劑量和長(zhǎng)期療效[17]，以防止復(fù)發(fā)并降低克隆發(fā)生率，改善患者的生存時(shí)間。

1.3 處于探索階段的免疫抑制治療方案

1.3.1 西羅莫司治療 西羅莫司（雷帕霉素）是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，可阻斷多功能絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，通過(guò)胞內(nèi)靶蛋白信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮作用，常單獨(dú)用于復(fù)發(fā)性SAA 患者的治療。《再生障礙性貧血診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2017年版）》（以下簡(jiǎn)稱2017年專家共識(shí)）指出[18]，在IST 基礎(chǔ)上加用雷帕霉素不能提高患者的治療反應(yīng)率。然而最近一項(xiàng)研究證明了雷帕霉素聯(lián)合EPAG 作為一種新的治療方法在SAA 小鼠模型中的有效性，結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)劑量的CsA 和雷帕霉素單獨(dú)治療相比，雷帕霉素聯(lián)合EPAG治療可以改善全血細(xì)胞減少癥，延長(zhǎng)動(dòng)物存活時(shí)間，其效果與標(biāo)準(zhǔn)劑量的CsA 和雷帕霉素相當(dāng)[19]。由此表明，在SAA 治療中，雷帕霉素聯(lián)合EPAG 與CsA、雷帕霉素有一定的協(xié)同作用，可進(jìn)一步提高SAA 患者的療效，在SAA 中具有較好的臨床應(yīng)用前景。

1.3.2 阿侖單抗治療 阿侖單抗是一種人源化的、未結(jié)合的單抗，其選擇性地與糖基磷脂酰肌醇錨定的抗原CD52 結(jié)合，通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)和抗體依賴的細(xì)胞毒性作用來(lái)介導(dǎo)抗淋巴細(xì)胞效應(yīng)。作為一種新型免疫抑制藥，研究表明阿侖單抗可以安全使用，無(wú)明顯不良反應(yīng)，對(duì)SAA 等骨髓衰竭患者有較好的療效[20]，且可作為無(wú)法接受ATG 或者無(wú)人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）相合同胞供者的重要選擇之一[21-22]。然而，臨床上還需要更大樣本量的研究來(lái)確定阿侖單抗治療的療效及長(zhǎng)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

1.3.3 大劑量環(huán)磷酰胺治療 環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）是一種免疫抑制藥，也是臨床上常用來(lái)治療腫瘤的烷化劑類化療藥物。它既能抑制淋巴細(xì)胞增殖，還能殺傷細(xì)胞毒性T 細(xì)胞分化所需的輔助細(xì)胞[23]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究表明，使用減低劑量的CTX[30 mg/（kg·d），4 d]時(shí)，可以使41%～80% 初診SAA 患兒獲得完全緩解，也使部分難治性SAA 患兒獲得緩解或者部分緩解，因此可作為SAA 患兒二線治療方案[24]。但考慮到CTX 可能會(huì)增加真菌感染的發(fā)生率，在臨床治療選擇上需慎重使用，尤其對(duì)于兒童。

1.3.4 其他免疫抑制治療 其他免疫抑制藥包含他克莫司、嗎替麥考酚酯等，這些藥物具有更強(qiáng)的免疫抑制活性，無(wú)明顯嚴(yán)重的不良反應(yīng)。目前關(guān)于上述藥物治療SAA 的相關(guān)研究報(bào)道較少，因此該類藥物的臨床應(yīng)用價(jià)值仍需展開(kāi)深入研究。

2 支持治療

在SAA治療過(guò)程中，支持治療發(fā)揮著重要的作用。對(duì)于粒細(xì)胞缺乏伴不能控制的細(xì)菌和真菌感染，廣譜抗生素及抗真菌藥物治療無(wú)效可以應(yīng)用粒細(xì)胞輸注治療。根據(jù)2017年專家共識(shí)[18]，粒細(xì)胞壽命僅6～8 h，建議連續(xù)輸注3 d 以上，但在治療過(guò)程中需預(yù)防及重點(diǎn)關(guān)注粒細(xì)胞輸注相關(guān)的不良反應(yīng)，如輸血相關(guān)性急性肺損傷、同種異體免疫反應(yīng)及發(fā)熱反應(yīng)。另外，長(zhǎng)期反復(fù)輸血超過(guò)20 U 和（或）血清鐵蛋白水平增高達(dá)鐵過(guò)載標(biāo)準(zhǔn)的患者，可酌情予以祛鐵治療。

3 異基因造血干細(xì)胞移植

在SAA 治療中，雖然使用IST 可以提高患者的生存率，并且在傳統(tǒng)ATG+CsA 基礎(chǔ)上增加EPAG 可以提高緩解率。但是，大約30%的患者對(duì)IST沒(méi)有反應(yīng)，包括許多復(fù)發(fā)以及發(fā)展為骨髓增生異常綜合征和急性髓系白血病的患者。因此，異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是治療SAA 最有效的方法之一。在同胞兄弟姐妹中，只有不到30%的全相合供者可行allo-HSCT，故近年來(lái)，替代供者（包括無(wú)血緣、臍血和單倍體等供者）的造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）進(jìn)展迅速，為SAA患者作為二線甚至一線治療選擇allo-HSCT 提供了更多的可能。兒童SAA 因HSCT 療效好，長(zhǎng)期生存率高，并發(fā)癥少，HSCT 多數(shù)情況下為一線治療選擇[25]。

3.1 同胞HLA 全相合異基因造血干細(xì)胞移植

2017年專家共識(shí)指出，年齡＜35 歲的SAA 患者首選同胞HLA 全相合allo-HSCT；年齡35～50 歲的患者選擇全相合allo-HSCT 或IST 進(jìn)行治療；年齡＞50 歲的患者首選IST 治療[18]，同時(shí)可以根據(jù)個(gè)人意愿以及治療中心的技術(shù)水平等多方面因素，選擇最佳的治療方案。國(guó)外一項(xiàng)回顧性分析研究中，納入年齡＜17 歲的599 例SAA 患兒接受同胞HLA 全相合allo-HSCT治療（213 例）或IST 治療（386 例），結(jié)果顯示兩組之間的總生存率相似（92%比88%），但同胞HLA全相合allo-HSCT 組無(wú)失敗生存率為87%，優(yōu)于IST組的56%[26]。因此，對(duì)于年輕SAA 患者，同胞HLA全相合allo-HSCT 可作為一線治療方法，治療有效率高于IST 治療。遺憾的是，只有不到30%需要同種HSCT 的患者有HLA 全相合的同胞[27]。同時(shí)也因?yàn)槭艿降乩?、政策、?jīng)濟(jì)等多方面因素，以及隨著國(guó)內(nèi)獨(dú)生子女家庭逐漸增多，能夠接受同胞供者移植的患者較少，大多數(shù)患者找不到同胞HLA 全相合的供者。因此，為SAA 患者尋找可替代的HSCT 供者至關(guān)重要。

3.2 單倍體造血干細(xì)胞移植

單 倍 體HSCT（haploidentical HSCT，haplo-HSCT）廣泛應(yīng)用于血液系統(tǒng)疾病的治療，在惡性或非惡性血液病的治療中起著至關(guān)重要的作用，解決了缺乏同胞HLA 全相合供者、IST 治療失敗、因病情重而不能等待其它無(wú)關(guān)HLA 全相合供者患者的治療難題。haplo-HSCT 具有供者來(lái)源廣、可隨時(shí)進(jìn)行供者來(lái)源的細(xì)胞治療、可根據(jù)供者年齡及身體狀況等選擇合適供者、可獲得合適數(shù)量和質(zhì)量的移植物等優(yōu)點(diǎn)[28]。但haplo-HSCT 的移植物抗宿主?。╣raftversus-host disease，GVHD）發(fā)生率高、程度重，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存率。近年來(lái)，通過(guò)對(duì)GVHD 預(yù)防方案、預(yù)處理方案[如北京方案和后置環(huán)磷酰胺（PTCy）方案]和ATG 使用的改進(jìn)[29]，在SAA 治療方面取得了良好效果。國(guó)外一項(xiàng)研究中，采用PTCy 方案通過(guò)haplo-HSCT 治療SAA，中位隨訪時(shí)間為32 個(gè)月，所有患者在1年和2年的總緩解率為94%，第100日Ⅱ～Ⅳ級(jí)急性GVHD 的累積發(fā)生率為11%，2年慢性GVHD 的發(fā)生率為8%，并且在10 例SAA 患者中觀察到類似的結(jié)果[30]。目前，國(guó)內(nèi)haplo-HSCT 一般回輸骨髓聯(lián)合外周血造血干細(xì)胞，總體植入成功率＞90%，但由于出現(xiàn)GVHD、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，使接受HSCT 的SAA 患者的長(zhǎng)期總生存率在70%左右[31]。另一項(xiàng)回顧性研究中，共納入49 例未成年SAA 患者，其中29 例接受一線IST 治療，20 例接受一線haplo-HSCT，3年總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于無(wú)微小殘留白血病的未成年SAA患者，一線haplo-HSCT 治療優(yōu)于IST[32]。

3.3 臍血造血干細(xì)胞移植

臍血造血干細(xì)胞移植簡(jiǎn)稱臍血移植（umbilical cord blood transplantation，UCBT）。使用UCBT 是一種可行的血液系統(tǒng)疾病移植替代方案，GVHD 的發(fā)生率較低，但造血恢復(fù)延遲、高移植失敗率和病死率是UCBT 最大的障礙[33]。Lei 等[27]報(bào)道了在2011年3月至2020年8月期間納入的來(lái)自5 個(gè)移植中心的255 例SAA 患者，通過(guò)比較haplo-HSCT 聯(lián)合UCBT 與單純haplo-HSCT 治療的可行性和有效性發(fā)現(xiàn)，與haplo-HSCT 組比較，haplo-HSCT 聯(lián)合UCBT 組的5年總生存率更高[（72.6±4.9）%比（84.0±2.8）%，P=0.022）]，移植相關(guān)病死率更低（27.4%比16.4%，P=0.039），表明haplo-HSCT 聯(lián)合UCBT 可提高SAA 患者的存活率，降低移植相關(guān)病死率。一項(xiàng)回顧性研究比較了一線haplo-HSCT（146 例）+UCBT 與IST（219 例）治療SAA 患者的效果，結(jié)果顯示在治療后6 個(gè)月，haplo-HSCT 組90.30%的患者血常規(guī)正常，而IST 組只有18.78%；且IST 組中紅細(xì)胞和血小板輸注所需的時(shí)間比haplo-HSCT 組更長(zhǎng)，兩組的4年總生存率相似（P=0.726）；haplo-HSCT 組的4年無(wú)失敗生存率高于IST組[（77.8±3.7）%比（48.0±3.6）%，P＜0.000 1][34]，以上研究均表明UCBT 可能是治療SAA 潛在的治療方法，尤其在與haplo-HSCT 聯(lián)合使用后可明顯提高患者的治療效果。

對(duì)于無(wú)HLA 相合供者的SAA 患者，UCBT 聯(lián)合IST 治療也是一種有效的治療方案。一項(xiàng)IST 聯(lián)合UCBT（IST-UCBT）的研究比較了IST 和ISTUCBT 在SAA 中的療效，共有來(lái)自中國(guó)11 家醫(yī)院的123 例患者入組，IST-UCBT 組69 例患者接受ATG+CsA+CTX 聯(lián)合UCBT，IST 組54 例患者接受ATG+CsA 治療，IST-UCBT 組3 個(gè)月總緩解率、完全緩解率分別為69.67%、21.74%，均優(yōu)于IST 組的51.85%、3.70%；治療1年后，IST-UCBT 組和IST組總緩解率、完全緩解率分別為85.51%比61.11%、59.42%比25.93%，且IST-UCBT 組中性粒細(xì)胞、血小板和血紅蛋白恢復(fù)時(shí)間明顯短于IST 組。與標(biāo)準(zhǔn)IST 相比，IST-UCBT 作為無(wú)HLA 相合供者的SAA患者的有效療法，可加速造血重建，從而提高早期完全緩解率[35]。

3.4 艾曲波帕在HSCT 中的作用

EPAG 是一種血小板生成素受體激動(dòng)劑，可刺激SAA患者的造血功能，尤其是在與IST治療聯(lián)合應(yīng)用后。最近的一項(xiàng)研究報(bào)道比較了接受匹配相關(guān)供者HSCT（matched related donor-HSCT，MRD-HSCT）（108 例）和接受IST+EPAG（104 例）治療的患者，結(jié)果表明前者紅細(xì)胞和血小板輸注所需時(shí)間更短，6 個(gè)月血常規(guī)正常率更高（86.5%比23.7%)，兩組3年總生存率＞80%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而接受MRD-HSCT 患者的3年無(wú)失敗生存率明顯高于接受IST+EPAG 者；亞組分析顯示在年齡＜40歲的患者和嚴(yán)重SAA患者中，MRD-HSCT的無(wú)失敗生存率優(yōu)于IST+EPAG（P=0.003），而年齡≥40 歲患者接受IST+EPAG 治療的3年總生存率高于接受MRD-HSCT 治療（P=0.036）[36]。這些結(jié)果表明，即使在EPAG 時(shí)代，MRD-HSCT 仍然是年齡＜40 歲或嚴(yán)重SAA 患者首選的一線治療選擇，但是IST 方案加上EPAG 較HSCT 相比是否能獲得更好的預(yù)后，有待后續(xù)更多的臨床試驗(yàn)進(jìn)行探討。但相信隨著臨床新藥的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用，EPAG 聯(lián)合IST 促進(jìn)SAA 患者造血恢復(fù)，替代供者HSCT 等新技術(shù)將極大改善SAA 患者的預(yù)后。

4 結(jié)語(yǔ)

SAA 作為一種重度骨髓衰竭性疾病，快速恢復(fù)患者的造血功能一直是目前臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。經(jīng)典IST 雖然明顯提高了患者的生存率，但復(fù)發(fā)率高、再次緩解率低、有克隆轉(zhuǎn)變風(fēng)險(xiǎn)等因素，限制了其在臨床中的應(yīng)用，處于探索階段的免疫抑制治療雖顯示出良好的應(yīng)用前景，但仍需大量臨床研究去證實(shí)。為了提高療效、減少不良反應(yīng)、改善SAA 患者治療后的生活質(zhì)量，近年來(lái)對(duì)SAA 的allo-HSCT 進(jìn)行了持續(xù)研究，尤其對(duì)于年輕患者，極大地改善了SAA 患者的臨床療效及預(yù)后，但大部分患者無(wú)同胞HLA 相合供者。因此，尋找替代供者成為提高患者生存率的重要方式，SAA 患者h(yuǎn)aplo-HSCT 治療的結(jié)果仍然受到GVHD 引起的移植相關(guān)病死率高、延遲免疫重建相關(guān)感染的限制，如果能找到降低這些并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的方法，haplo-HSCT 的療效將會(huì)進(jìn)一步提高；UCBT治療SAA 患者的GVHD 發(fā)生率低，患者生存質(zhì)量明顯提高，但目前仍處于探索階段，是潛在治療SAA的辦法，但若能解決植入失敗的難題，UCBT 有望成為更多SAA 患者的移植二線治療選擇。近年來(lái)，隨著對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞研究的不斷深入，其與HSCT 聯(lián)合治療SAA，臨床報(bào)道較廣泛，成為未來(lái)研究的熱點(diǎn)[37]?？傊?，隨著HSCT 技術(shù)和方案的改進(jìn)，替代供者HSCT 發(fā)展日益成熟，相信未來(lái)在SAA 治療方面定會(huì)取得一定突破，為SAA 患者帶來(lái)福音。