影像組學在腦惡性腫瘤中的應用及研究進展

李宇飛 秦川月 王宏勤

1.山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院(山西 太原 030000)

2.山西醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院(山西 太原 030000)

3.山西醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經外科(山西 太原 030000)

影像組學的概念由Lambin等[1]于2012年提出，其定義為高通量地從放射影像中提取并分析大量高級的定量影像學特征，這些特征具有數(shù)據(jù)維度高、定量分析等優(yōu)點，可與傳統(tǒng)影像學、分子生物學、分子病理學、信息科學等相整合并進行分析。影像組學的算法以非侵入性的方式量化腫瘤的特征。許多研究表明，在許多器官中，不同類型的腫瘤可以通過影像組學分析被量化，通過影像組學得到的結果可以作為生物指標被用作臨床決策[2]。其中在腦惡性腫瘤中的應用及取得的成果最為顯著。

1 影像組學在腦膠質瘤中的應用

1.1 膠質瘤的分級世界衛(wèi)生組織(WHO)于2016年修訂了中樞神經系統(tǒng)腫瘤分類指南，在傳統(tǒng)組織學表型的基礎上，整合入腫瘤的分子基因型。這一分類涉及IDH基因突變及1p/19q聯(lián)合缺失等遺傳因素。膠質瘤的分級是確定臨床診療方案，評估患者預后的重要指標。將膠質瘤分為高級別膠質瘤(HGG)和低級別膠質瘤(LGG)的方案已被廣泛采用。區(qū)分HGG和LGG對確定診療計劃和評估病情進展有重要意義。通過影像組學可以對膠質瘤進行量化，并利用結果實現(xiàn)對膠質瘤的分級，將膠質瘤分為HGG或LGG。Cho等人[3]選取了2017年腦腫瘤分割(BraTS)挑戰(zhàn)賽[4]中的285(HGG=210，LGG=75)個數(shù)據(jù)，選擇其T1加權，T1增強，T2加權及FLAIR圖像，計算并提取了三個感興趣區(qū)域共468個特征，采用五重交叉驗證法分離訓練數(shù)據(jù)和測試數(shù)據(jù)。在訓練隊列中，采用了三個機器學習分類器選取了五個顯著特征。三個分類器的平均AUC分別為訓練組0.9400和測試組0.9030。Ditmer等人[5]選取了94(HGG=80，LGG=14)例病人做回顧性研究，在T1增強圖像上勾繪感興趣區(qū)，使用濾過直方圖紋理分析方法，直方圖參數(shù)中的平均值、標準差、MPP、熵和峰度在不同空間尺度濾波器的膠質瘤分級中均有顯著性差異。用平均2mm的精細紋理標度對低、高級別膠質瘤進行鑒別，其敏感性和特異性分別為93%和86%(AUC為0.90)。除傳統(tǒng)MRI影像組學的應用研究外，PET影像組學同樣對膠質瘤的分級預測有著較高的準確率。Pyka等人[6]利用[18F]FET-PET紋理特征分析對高級別膠質瘤患者進行了無創(chuàng)分級和預后研究。他們回顧性分析研究了113例經病理證實的高級別膠質瘤患者。所有患者在一線治療前接受靜態(tài)FET-PET掃描，從靜態(tài)FET-PET圖像中導出了基于灰度鄰域差分矩陣的結構參數(shù)、體積參數(shù)和紋理參數(shù)，應用受試者操作特征曲線(ROC)和判別函數(shù)分析評價腫瘤分級的價值，診斷準確率為85%。綜上所述，通過影像組學的方法可以實現(xiàn)對膠質瘤的分級，因此對適合切除或活檢的患者可能具有臨床益處。

1.2 膠質瘤MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的預測膠質瘤的烷基化抗性主要由DNA修復酶O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)介導。膠質瘤細胞中MGMT啟動子甲基化導致的表觀遺傳沉默破壞了這種DNA修復機制并且增加了化療的敏感性[7]。因此伴有MGMT啟動子甲基化的膠質瘤患者，放療聯(lián)合化療或單純化療可延長其生存期，而無MGMT啟動子甲基化的膠質瘤患者則不建議輔助化療。術前實現(xiàn)膠質瘤患者MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的預測，將對膠質瘤患者的個體化治療，篩選有效人群有重要的臨床意義。Li和同事[8]回顧性分析研究了2011年至2016年間，從癌癥影像檔案館(TCIA)和三家當?shù)貦C構招募的193名患者的MRI數(shù)據(jù)，選擇其T1加權，T1增強，T2加權及FLAIR圖像，計算并提取了壞死區(qū)、水腫區(qū)、非增強區(qū)和增強區(qū)四個感興趣區(qū)域共1705個特征，建立了一個包含所有相關特征的最小集合的影像組學模型，該模型使用6個相關特征預測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)，最終模型的AUC為0.88，準確率為80%。Xi及其同事[9]回顧性分析研究了98例經病理證實為原發(fā)性高級別膠質瘤(WHO IV級)的患者，其中48例為MGMT甲基化腫瘤，50例為非甲基化腫瘤。選擇其T1加權，T1增強，T2加權圖像描繪腫瘤的感興趣區(qū)域，計算并提取了1665個影像組學特征。預測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)的最佳分類系統(tǒng)來自其中36個特征生成的模型，準確率為86.59%。Kong和同事[10]回顧性研究了107例經病理證實的原發(fā)性膠質瘤患者，基于[18F]FET-PET的影像組學，提取了1561個特征來預測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)。利用支持向量機(SVM)分類器，選擇了5個放射組學特征構建放射信號。該模型在驗證隊列中的AUC為0.94，在測試隊列中的AUC為0.86。因此，基于無創(chuàng)、高效的影像組學圖像分析在預測MGMT啟動子甲基化狀態(tài)上取得了滿意的效果。

1.3 對IDH基因型和1p/19q狀態(tài)的測定一旦診斷為膠質瘤，其治療方案(包括放射治療的劑量、分割以及化療的順序)主要取決于腫瘤在分類中的分子特征[11]。許多研究小組已經證明，這些分子特征可以通過影像組學的方法獲得，為腦膠質瘤基因亞型術前診斷提供可能[12]。2016年更新的WHO膠質瘤診斷標準將IDH突變狀態(tài)作為分類參數(shù)，強調了其在決定預后方面的關鍵作用[13]。Zhou及其同事[14]從TCGA中選擇了165例膠質瘤(組織學分級II和III級)數(shù)據(jù)，從其T1加權，T1增強，T2加權，T2-FLAIR中提取了總共42個紋理特征，最終選取4個特征建立邏輯回歸模型預測了他們的IDH基因型以及1p/19q共缺失狀態(tài)，AUC值分別為0.86和0.96。Zhang和同事[15]回顧性分析研究了120名原發(fā)WHOIII級(35例)和IV級(85例)的膠質瘤患者，從常規(guī)MRI和DWI序列中總共提取了2970個特征，刪除冗余特征后，保留了386個特征，應用隨機森林算法生成了一個IDH基因型預測模型。該模型在訓練隊列中的準確率為86%，在驗證隊列中的準確率為89%，AUC值分別為0.88和0.92。Lohmann和同事[16]基于[18F]FET-PET的放射組學，預測84例腦膠質瘤患者的IDH基因型，建立了一個雙參數(shù)邏輯回歸模型，經10倍交叉驗證，診斷準確率達到80%。在高分辨率3T混合PET/MR掃描儀上對28名患者進行的亞組分析顯示，經過10倍交叉驗證后，最高準確率為86%。同樣，基于深度學習的影像組學方法也被應用于預測膠質瘤的分子特征。Chang及其同事[17]回顧性分析來自賓夕法尼亞大學醫(yī)院(HUP)的201名患者，來自BrimHand婦女醫(yī)院(BWH)的157名患者以及來自癌癥成像檔案(TCIA)的138名患者，496名患者均為經組織學證實的WHOIIIIV級的神經膠質瘤患者，通過對T1加權，T1增強，T2加權，T2-FLAIR訓練殘余卷積神經網絡(CNN)。并根據(jù)輸出建立預測模型，進行IDH基因型的預測。在一個獨立的測試集中獲得86%的準確率。當年齡被納入模型時，準確率可進一步提升到89%。這些結果表明，在組織取樣不可行的膠質瘤患者中，影像組學可替代病理學對IDH基因型和1p/19q狀態(tài)進行評估。

2 影像組學在腦轉移瘤中的應用

2.1 腦轉移瘤的檢測和自動分割隨著現(xiàn)代癌癥治療技術的進步和癌癥生存期的延長，腦轉移瘤的發(fā)病率在逐年增加[18]。立體定向放射外科治療(SRS)是腦轉移瘤的治療標準[19]，需要精確勾畫腫瘤/目標體積以制定診療計劃，特別是出現(xiàn)多發(fā)腦轉移時，手動勾畫GTV是一項耗費時間和精力的艱巨過程，為了提高SRS制定治療計劃的效率，開發(fā)一種準確高效的自動分割工具將是有效且必要的臨床研究。為了實現(xiàn)這一目標，大多數(shù)團隊采用了現(xiàn)有的卷積神經網絡(CNN)來解決。Liu及其同事[20]廣泛應用修改后的DeepMedic CNN體系架構(他們將其稱之為En-DeepMedic)應用于小轉移瘤(<1.5cm)，在對比增強MRI圖像中平均Dice系數(shù)達到0.67。來自斯坦福大學的一個研究小組在對比增強和FLAIR的MRI圖像上使用了基于谷歌網的CNN，獲得了0.79的Dice系數(shù)?？傊?，這些自動化系統(tǒng)的自動分割性能似乎處于臨床應用的適用邊緣。

2.2 腦轉移瘤放射治療后局部反應的預測人們普遍認為，決定放射治療局部反應的主要原因是腫瘤體積和放射劑量，然而，在一部分腦轉移瘤中，放射治療的反應仍然難以預測，這可能是由于位于壞死核心邊緣的抗輻射性更強的腫瘤細胞的存在以及參與促進對單次高劑量照射反應的腫瘤血管的差異[21]。由于這些腫瘤特性可能反映在轉移灶及周圍區(qū)域的影像學表現(xiàn)中，因此影像組學成為了預測放射治療后局部反應的一種有希望的工具。事實上，一些簡單的特征，例如壞死核心的存在[22]，對比增強后腫瘤組織強化部分的比例[23]以及瘤周水腫的擴展[24]已被證明會影響放療后反應或存活。Cha及其同事[25]分析了2007年至2015年間，于韓國放射醫(yī)學研究所接受立體定向放射治療的腦轉移瘤患者，選擇了110例腫瘤納入研究，其中57例為放療后有局部反應者?；诰矸e神經網絡(CNN)的影像組學模型，通過學習計算機斷層掃描圖像特征，準確預測了腦轉移瘤立體定向放射治療后的反應。該模型在驗證隊列、測試隊列中的AUC約為0.8。因此，CNN模型能夠預測立體定向放射治療的預后。

2.3 局灶性復發(fā)腦轉移瘤與放射性損傷的鑒別在腦轉移瘤行放射治療后，約有5-20%的病人可能會出現(xiàn)腦組織放射性損傷[26]。如果在GTV附近出現(xiàn)新的強化病灶，常被考慮為放射性損傷，通過常規(guī)的影像學方法難以與局灶性復發(fā)腦轉移瘤相鑒別，通過影像組學分析的方法能夠對兩者加以區(qū)分。Peng和同事[27]的研究證明了影像組學在解決這一問題上的實用性。他們納入了約翰·霍普金斯健康系統(tǒng)中接受立體定向放射治療的腦轉移瘤患者66例，從中確定了82個立體定向放射治療后損傷病灶，在對比增強和FLAIR的MRI圖像上疑似腫瘤復發(fā)。在每個MRI序列中，每個損傷灶提取了51個影像組學特征(3個形狀特征，14個直方圖特征及34個紋理特征)，將單變量logistic回歸中表現(xiàn)最好的特征輸入基于IsoSVM算法生成的模型中。該模型的AUC為0.81，靈敏度和特異性分別為65.38%和86.67%。相反，經驗豐富的神經放射科醫(yī)生只能對73%的病例進行分類，敏感性為97%，特異性僅為19%。

3 影像組學在腦膠質瘤與腦轉移瘤鑒別診斷中的應用

高級別腦膠質瘤腫瘤侵襲能力強，惡性程度高[28]。腦轉移瘤是成人中最常見的顱內腫瘤，約為原發(fā)顱內腫瘤的10倍，多是由其它部位腫瘤轉移至顱內所形成的新病灶，前者起源于神經上皮，主要呈惡性浸潤生長，以顱內高壓和壓迫為主要臨床癥狀，后者也以顱內高壓和壓迫為主要臨床癥狀，但該類型進展速度更快，且在腦轉移瘤確診后仍較難確定原發(fā)病灶[31]，患者生存期較短。腦轉移瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷對判斷預后尤其是選擇合理的治療方案有著重要的臨床價值[32]。當原發(fā)疾病不明確、影像學表現(xiàn)缺乏特異性時，兩者臨床癥狀類似，很難將二者進行鑒別，但二者的鑒別診斷是確定臨床治療方案、關系患者預后的重要環(huán)節(jié)。病理學檢查是診斷高級別腦膠質瘤、腦轉移瘤的金標準，但因有創(chuàng)性使其應用受到了限制。利用影像組學的方法將二者進行鑒別是近年來研究的熱點。Qian和同事[29]納入研究了412名膠質母細胞瘤和單發(fā)腦轉移瘤患者(242例膠質母細胞瘤和170例單發(fā)腦轉移瘤)，將其分為訓練組(n=227)和測試組(n=185)，手動分割腫瘤，并在T1增強圖像上計算了1303個特征。在訓練組中，評估了12種特征選擇方法和7種分類方法，以構建良好的影像組學機器學習分類器。使用AUC和RSD評估分類器的性能。在訓練組中，13個分類器具有較好的預測性能(AUC≥0.95和RSD≤6)。在測試組中，受試者操作特征曲線(ROC)分析表明，支持向量機(SVM)+LASSO進行特征選擇所構建的分類器具有最高的預測效果，AUC為0.90。此外，最佳分類器的臨床表現(xiàn)在準確性，敏感性和特異性方面均優(yōu)于神經放射科醫(yī)生。Artzi及其同事[30]納入研究了439名膠質母細胞瘤和單發(fā)腦轉移瘤患者(212例膠質母細胞瘤和227例單發(fā)腦轉移瘤)，將其分為訓練組和測試組，在T1對比增強圖像上提取了760個影像組學特征。在降維之后，使用各種機器學習算法進行分類，其中使用支持向量機(SVM)算法所構建的分類器可獲得鑒別膠質母細胞瘤和腦轉移瘤的最佳結果。在測試組中，該分類器的敏感性=0.86，特異性=0.85，AUC=0.96?？傊?，基于影像組學的方法對高級別膠質瘤和單發(fā)腦轉移瘤的鑒別在臨床上已經取得了廣泛的應用。

4 總結與展望

腦惡性腫瘤的類型、位置、大小、形狀和異質性具有可變性和復雜性，對其診斷、治療及預后一直是研究的重點和難點。通過影像組學的方法可以實現(xiàn)對腦惡性腫瘤的鑒別診斷，能夠預測基因表達及腫瘤的預后和治療反應。相信隨著計算機技術及人工智能在神經影像及臨床方面的廣泛應用，影像組學將會有更廣闊的發(fā)展前景。