6例萬古霉素致藥物熱病例報道及分析

申慶榮 莫廣艷 李剛

藥物熱是一種藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR），是在藥物治療過程中出現(xiàn)、停藥后消失的發(fā)熱[1]。藥物熱的診斷十分復(fù)雜，目前沒有統(tǒng)一的診斷標準，且發(fā)熱初期難以區(qū)分是感染性發(fā)熱還是藥物熱[2]。因此，臨床上常被誤診。萬古霉素引起藥物熱的文獻較少，多為個案報道。劉娟等[3]篩查了其他醫(yī)院2014年1月1日—2020年12月31日使用萬古霉素患者，并檢索國內(nèi)外主要的文獻數(shù)據(jù)庫1980年1月—2021年3月關(guān)于萬古霉素致藥物熱的個例報道，僅收集32例患者，其發(fā)生率未見報道。近期，筆者遇到1例萬古霉素所致藥物熱患者，觀察其體溫的變化與血藥谷濃度值存在明顯的時間相關(guān)性。為了解萬古霉素與血藥谷濃度之間的相關(guān)性，以及更深入地研究萬古霉素所致的藥物熱，對廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院出現(xiàn)萬古霉素藥物熱的病例進行深入分析，為臨床治療提供寶貴的臨床病例資料，并為安全合理用藥提供一定的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

查閱廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院2017年1月—2021年12月使用萬古霉素進行抗感染治療患者的病歷資料，篩選出現(xiàn)萬古霉素相關(guān)藥物熱的患者。收集發(fā)生藥物熱的所有患者的基本信息，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、主要診斷、萬古霉素血藥谷濃度、萬古霉素的用法用量及使用日期、血肌酐、白細胞計數(shù)、嗜酸性粒細胞計數(shù)、嗜酸性粒細胞比率、血小板計數(shù)、藥物熱發(fā)生時間、體溫峰值、臨床表現(xiàn)以及緩解時間等。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（倫理-KY-ⅡT-2023-04）。

1.2 方法

對患者的一般資料進行研究和分析；計算萬古霉素藥物熱的發(fā)生率；對患者藥物熱發(fā)生、發(fā)展的時間分布、體溫變化、轉(zhuǎn)歸、再次用藥的結(jié)果等進行分類整理和統(tǒng)計分析。

1.3 藥物熱的定義

藥物熱是一種藥物不良反應(yīng)，是在藥物治療過程中出現(xiàn)停藥后消失的、臨床醫(yī)生仔細評估和實驗室檢查后無法明確原因的發(fā)熱反應(yīng)[1]。

1.4 納入標準和排除標準

納入標準：（1）使用萬古霉素期間出現(xiàn)發(fā)熱。（2）停用萬古霉素后體溫恢復(fù)正常。（3）再次給藥后發(fā)熱復(fù)發(fā)。至少滿足（1）和（2）2個條件。

排除標準：（1）存在感染未控制的情況（感染癥狀加重、感染指標升高等）。（2）存在其他可引起發(fā)熱的非感染性疾?。ㄈ缒[瘤、血栓栓塞性疾病、腦血管意外、膠原血管疾病、急性痛風等）。（3）無法判斷用藥與發(fā)熱之間關(guān)聯(lián)性的病例。

1.5 藥品信息

藥品名稱：注射用鹽酸萬古霉素（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準字 H20033366）和VIANEX S.A.（PLANT C）（批準文號：H20140174）；規(guī)格：0.5 g/瓶，

1.6 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料采用（±s）和中位數(shù)表示，組間差異性分析采用t檢驗和秩和檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示組間差異性分析采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 出現(xiàn)萬古霉素致藥物熱病例的相關(guān)情況

共篩選出6例使用萬古霉素后發(fā)生藥物熱的患者，編號為1～6號，藥物熱發(fā)生率為0.3%（6/1976），見表1。

表1 萬古霉素致藥物熱病例的相關(guān)情況

6例萬古霉素致藥物熱的患者中，男性2例，女性4例，男女比例為1 : 2。年齡24～59歲，平均（45.2±14.5）歲，中位年齡49.5歲，患者年齡分布見表2。

表2 發(fā)生藥物熱患者年齡情況

萬古霉素致藥物熱最高體溫38.8～41.0 ℃，平均（39.80±0.76）℃，83.3%（5/6）的患者體溫高于39.0℃，患者體溫分層見表3。

表3 發(fā)生藥物熱患者的體溫峰值（Tmax）情況

2.2 藥物熱發(fā)生、發(fā)展的時間分布

6例萬古霉素致藥物熱的患者中，藥物熱發(fā)生在用藥第4～10天，平均（7.2±2.9）d，中位數(shù)為7.5 d。從出現(xiàn)藥物熱到停藥的時間為2～7 d，平均（4.2±1.9）d，中位數(shù)3.5 d，83.3%（5/6）的患者從藥物熱發(fā)生到停藥的時間超過3 d。見表4。

表4 患者藥物熱發(fā)生、發(fā)展時間分布

2.3 藥物熱轉(zhuǎn)歸及嚴重程度

停藥后所有病例的體溫均在1～7 d恢復(fù)正常，平均（2.5±2.4）d，中位數(shù)為1.5 d，66.7%（5/6）的患者體溫會在停藥后3 d內(nèi)降至正常。見表1、表5。

表5 藥物熱患者體溫恢復(fù)的時間

多數(shù)患者在出現(xiàn)藥物熱的同時伴隨有其他臨床癥狀，2例患者僅發(fā)熱未伴有其他不良反應(yīng)；而其他4例不同程度地伴有1個以上系統(tǒng)或器官的損害，涉及血液系統(tǒng)、皮膚和腎臟；主要臨床表現(xiàn)為血細胞減少、皮疹和腎功能損害。1例患者在出現(xiàn)藥物熱的同時伴發(fā)粒細胞減少和皮疹。停藥后均能恢復(fù)到正常水平或基線水平，恢復(fù)的時間長短不一，見表6。

表6 藥物熱伴隨的其他癥狀的轉(zhuǎn)歸情況

2.4 患者合并用藥情況

6例萬古霉素致藥物熱的患者中，萬古霉素用法用量為“每8小時給藥1次，每次給藥1 g”1例（16.7%）；“每12小時給藥1次，每次給藥1 g”4例（66.7%）；“每6小時給藥1次，每次給藥0.5 g”1例（16.7%）。

用萬古霉素的生產(chǎn)廠家來看，使用國產(chǎn)或進口藥物均有可能出現(xiàn)藥物熱，但國產(chǎn)藥物4例出現(xiàn)藥物熱，進口藥物2例出現(xiàn)藥物熱。6例萬古霉素致藥物熱的患者中，聯(lián)合用藥共計5例（83.3%），分別為頭孢他啶、莫西沙星、哌拉西林他唑巴坦、頭孢哌酮舒巴坦鈉、頭孢噻利等，均與藥物熱無明顯相關(guān)性。

2.5 萬古霉素藥物熱與血藥濃度

本文中6例萬古霉素致藥物熱的患者均對血藥谷濃度進行了測定，并且5例（83.3%）患者的血藥谷濃度均超過了20 mg/L，見表1。其中2例血藥谷濃度在40～50 mg/L，1例血藥谷濃度＞50 mg/L；最低血藥谷濃度為6.5 mg/L，最高血藥谷濃度為＞50 mg/L。血藥谷濃度的平均值為（29.00±17.03）mg/L，中位數(shù)為26 mg/L（統(tǒng)計平均值和中位數(shù)時，由于1例患者血藥濃度超出了檢測高限，故統(tǒng)計軟件進行了個案排除）。

5號病例，感染性心內(nèi)膜炎，2021年1月5日給予萬古霉素“每8小時給藥1次，每次給藥1 g”，2021年1月8日（用藥第4天）出現(xiàn)了藥物熱，2021年1月11日查血藥濃度＞50.0 mg/L（超過檢測上限），血肌酐377 μmol/L，即停用萬古霉素，換用利奈唑胺“每12小時給藥1次，每次給藥0.6 g”。停藥后持續(xù)監(jiān)測血藥濃度，2021年1月13日復(fù)查血藥濃度仍＞50.0 mg/L（超過檢測上限），體溫未見降低，且較前升高達到最高值39.4 ℃；1月14日體溫峰值開始降低；1月15日血藥濃度37.44 mg/L；1月18日血藥濃度15.5 mg/L，體溫降至正常。

2.6 再次用藥的結(jié)果和轉(zhuǎn)歸

1、3、5號病例再次使用萬古霉素，所有病例均未再出現(xiàn)藥物熱。3號患者再次用藥，用藥后的第4天再次出現(xiàn)頸部、四肢及軀干粟粒樣紅色斑丘疹，程度較前嚴重；給予異丙嗪注射液靜脈注射，依巴斯汀、枸地氯雷他定口服，同時給予鹵米松乳膏外涂；8 d后皮疹消退，恢復(fù)時間較前延長。

3 討論

萬古霉素所致的藥物熱可發(fā)生在各個年齡段。劉娟等[3]和岳小會等[4]報道，多數(shù)患者萬古霉素所致藥物熱發(fā)生于用藥后6～13 d，出現(xiàn)發(fā)熱的平均時間為8.8 d，中位數(shù)為10 d；81.25%的患者體溫會在3 d內(nèi)恢復(fù)正常，但有18.75%退熱時間會延遲到4～7 d。國外有文獻報道，62% 的患者在用藥后1周后出現(xiàn)發(fā)熱，大多數(shù)患者停藥3 d后體溫恢復(fù)正常[5]。本文結(jié)果與文獻報道相似。本研究顯示女性患者略比男性患者更易產(chǎn)生藥物熱，中青年較老年患者相對容易產(chǎn)生藥物熱，本文所有案例年齡均在60歲以下。萬古霉素所致的發(fā)熱體溫峰值多在39.0 ℃以上，體溫最高達41.0 ℃；從出現(xiàn)藥物熱到停藥的時間為2～7 d，平均（4.2±1.9）d，中位數(shù)3.5 d，83.3%的患者停藥時間超過3 d；說明醫(yī)務(wù)人員對藥物熱的了解還不夠深刻，因而延誤藥物熱的診斷和停藥的時間。提示在用使用萬古霉素抗感染的過程中需對患者進行密切的監(jiān)護，筆者結(jié)合各類文獻，總結(jié)萬古霉素的監(jiān)護要點[6-8]：（1）萬古霉素治療6～13 d出現(xiàn)高熱，體溫升高與臨床癥狀不相符，常在原發(fā)感染控制后再次出現(xiàn)高熱。（2）體溫超過38.5 ℃，伴或不伴有皮疹、關(guān)節(jié)痛、嗜酸性粒細胞升高等。（3）不能用其他疾病或藥物的原因解釋。（4）停藥體溫峰值快速降低，一般在3 d內(nèi)降至正常。

藥物熱的發(fā)生機制主要有：改變體溫調(diào)節(jié)機制、給藥相關(guān)反應(yīng)、藥物的藥理作用、特異質(zhì)反應(yīng)和超敏反應(yīng)，其中給藥相關(guān)反應(yīng)和超敏反應(yīng)是萬古霉素藥物熱相關(guān)的機制[9-10]。

當明確診斷為藥物熱時，停用致熱藥物是最有效地治療方法。對于感染還沒有得到控制的患者，可選用替代藥物繼續(xù)進行抗感染治療。對于肺部感染和皮膚軟組織感染可選用利奈唑胺，血流感染和感染性心內(nèi)膜炎可選用達托霉素[3]。萬古霉素和替考拉寧存在交叉過敏反應(yīng)[11]。有學者對使用萬古霉素后出現(xiàn)發(fā)熱伴中性粒細胞減少或皮疹的患者對替考拉寧的耐受性進行過回顧性研究，研究表明有10.3%患者改成替考拉寧后出現(xiàn)替考拉寧引起的發(fā)熱、中性粒細胞減少或皮疹等癥狀，且使用萬古霉素出現(xiàn)中性粒細胞減少的患者仍有半數(shù)改用替考拉寧后出現(xiàn)中性粒細胞減少癥[5]。因此，使用萬古霉素后僅出現(xiàn)發(fā)熱，可以改用替考拉寧；若出現(xiàn)中性粒細胞減少癥患者則需謹慎使用替考拉寧。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)，替考拉寧不良反應(yīng)發(fā)生率在以前經(jīng)歷過萬古霉素不良反應(yīng)的患者中更高（23.1%比5.3%）[12]。因此在給有萬古霉素過敏反應(yīng)的患者開具處方前，醫(yī)生需考慮交叉反應(yīng)的危險因素。

血藥濃度監(jiān)測是保證萬古霉素治療有效性和安全性的有效措施之一，雖然2020年美國發(fā)布了《萬古霉素治療嚴重MRSA感染的治療藥物監(jiān)測指南》，提倡嚴重MRSA感染的患者使用AUC/MIC作為萬古霉素的治療藥物監(jiān)測靶目標[13]。但這并不適用于所有人群，如腎臟替代治療患者無法準確計算AUC，手術(shù)預(yù)防用藥的患者療程短沒必要監(jiān)測，腦膜炎的監(jiān)測策略也有待考量[14]。2020年中國藥理學會發(fā)布了《萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南》指出，以下人群推薦監(jiān)測血藥谷濃度[15]：（1）危重患者、肥胖患者、服用伴有腎毒性藥物的患者以及腎功能受損的患者（強烈推薦，證據(jù)質(zhì)量較低）。（2）兒科患兒、新生兒和接受腎臟替代治療的患者（強烈推薦，證據(jù)質(zhì)量較低）。（3）腎功能不穩(wěn)定的患者（強烈推薦，證據(jù)質(zhì)量較低）。（4）老年患者（＞65歲）（低推薦，證據(jù)質(zhì)量較低）。（5）中度到重度心力衰竭患者、腎清除增強患者或體質(zhì)量過輕患者（低推薦，證據(jù)質(zhì)量較低）。從目前的文獻來看，罕見報道過萬古霉素藥物熱與血藥濃度之間有關(guān)聯(lián)，原因可能是大多數(shù)患者在懷疑發(fā)生藥物熱后只停藥觀察體溫的變化，而沒有監(jiān)測血藥濃度的變化。本文的5號案例首次觀察到血藥谷濃度與體溫的下降、恢復(fù)之間存在著明顯的時間相關(guān)性；且發(fā)生藥物熱的6個案例中，有5個案例血藥濃度都超過了推薦范圍。由此筆者大膽猜測，萬古霉素藥物熱可能和血藥谷濃度超限有一定的關(guān)系；如果將萬古霉素血藥谷濃度控制在正常范圍，可能降低藥物熱的發(fā)生概率，但還需要進一步證實。

綜上所述，萬古霉素藥物熱缺乏統(tǒng)一的診斷標準，作為醫(yī)護人員要加強學習藥物熱的發(fā)生機制、臨床特征和發(fā)生機制等，及時診斷藥物熱，確?；颊哂盟幇踩?、有效、經(jīng)濟合理得到最大的保障。