可引起注射痛麻醉藥物的研究進(jìn)展

于粟全，黃蘭姬

（濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院,山東 煙臺(tái) 264000）

國(guó)際疼痛研究會(huì)對(duì)疼痛的定義是：疼痛是一種令人不快的感覺和情緒上的體驗(yàn)，通常伴隨著現(xiàn)有的或潛在的組織損傷。疼痛已被確認(rèn)為繼呼吸、脈搏、體溫、血壓之后人類第五大生命體征。應(yīng)用麻醉藥物主要是希望在手術(shù)前消除病人的緊張情緒，達(dá)到術(shù)前及術(shù)中鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、肌松的目的，為病人提供安全、無(wú)痛、舒適的治療。但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)某幾種麻醉藥物在行麻醉誘導(dǎo)時(shí)會(huì)產(chǎn)生注射痛，給病人帶來(lái)不愉快的體驗(yàn)，有時(shí)甚至使病人產(chǎn)生躁動(dòng)，這也是病人面對(duì)麻醉時(shí)恐懼的原因之一。所以，選擇合適的方式有效減輕注射痛以提高患者的滿意度、舒適度是麻醉醫(yī)師亟需解決的問題。本文回顧總結(jié)了可引起注射痛麻醉藥物的種類、致痛機(jī)制以及可減輕注射痛的藥物及非藥物方法，并重點(diǎn)介紹了丙泊酚注射痛的發(fā)生機(jī)制以及對(duì)乙酰氨基酚的鎮(zhèn)痛機(jī)制。

1 致痛藥物種類及機(jī)制

1.1 丙泊酚

所有酚類都會(huì)刺激皮膚和黏膜，雖然丙泊酚注射液是等滲注射液，但其同樣會(huì)引起疼痛。靜脈注射丙泊酚常引起注射部位的沿血管方向的燒灼樣疼痛，亦稱脈管痛（在成人中發(fā)生率為28% ～90%）[1]。丙泊酚的致痛機(jī)制可總結(jié)為三種：（1）直接刺激。血液中出現(xiàn)游離丙泊酚是引起注射痛的主因。較高濃度的游離丙泊酚可直接刺激靜脈壁內(nèi)膜上的神經(jīng)末梢，并通過A δ 纖維向中樞傳導(dǎo)神經(jīng)沖動(dòng)，即痛覺信號(hào)，從而引起注射部位的疼痛[2]。這也是丙泊酚引起即發(fā)痛的原因。（2）直接激發(fā)激肽釋放酶- 激肽系統(tǒng)。丙泊酚可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞，激發(fā)激肽釋放酶- 激肽系統(tǒng)，使血管擴(kuò)張、通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致游離丙泊酚與血管內(nèi)膜下的神經(jīng)末梢接觸，從而產(chǎn)生痛覺[3]。這也是丙泊酚引起延遲痛（注射15 ～25s 之后產(chǎn)生疼痛）的機(jī)制。（3）激活傷害性瞬時(shí)感受器電位（TRP）離子通道。TRP 離子通道作為化學(xué)、熱和機(jī)械傷害刺激的分子傳感器，可喚起疼痛[4]。TRP 離子通道的類型主要分為傷害性受體瞬時(shí)感受器電位香草素1 亞型（TRPV1）和瞬時(shí)感受器電位錨蛋白1 亞型（TRPA1）。注射丙泊酚可使細(xì)胞內(nèi)Ca2+含量增加，而Ca2+又是TRPV1 和TRPA1 的重要增敏劑，所以激活TRPV1 和TRPA1 均可通過利用Ca2+依賴性機(jī)制釋放一氧化氮等炎性介質(zhì)，使血管舒張，細(xì)胞滲透性增強(qiáng)，進(jìn)而引起注射痛[5-7]。

1.2 依托咪酯

依托咪酯作為非巴比妥類鎮(zhèn)靜藥在穩(wěn)定循環(huán)系統(tǒng)方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，使其成為預(yù)防麻醉誘導(dǎo)后低血壓及為心腦血管疾病患者和老年患者進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)時(shí)的優(yōu)先選擇。但依托咪酯仍存在著不可忽視的不良反應(yīng)——注射痛。依托咪酯有兩種劑型，即水劑和脂肪乳劑。水劑依托咪酯是溶于35% 丙二醇中制備而成的注射液；而脂肪乳劑依托咪酯是溶于20% 中長(zhǎng)鏈甘油三酯中制備而成的注射液。兩種劑型除主要溶媒不同外，最主要的區(qū)別是滲透濃度的差異。水劑的滲透濃度為4640mOsm/L，大大超過了生理滲透濃度范疇；而乳劑的滲透濃度則為390mOsm/L，接近生理滲透濃度范圍。因此與脂肪乳劑相比，水劑具有明顯的注射痛和血管損傷等副作用。

1.3 羅庫(kù)溴銨

羅庫(kù)溴銨作為麻醉常用的非去極化肌松劑，起效快、代謝快，廣泛應(yīng)用于各類手術(shù)中。羅庫(kù)溴銨在成人中的注射痛發(fā)生率為50% ～80%，在小兒中更是可達(dá)83% ～94%。注射此藥后，除了會(huì)出現(xiàn)注射部位針刺痛或燒灼樣疼痛外，還可出現(xiàn)不自主屈肘屈腕等明顯的體動(dòng)反應(yīng)[8]。Kanazawa M 等[9]提出, 羅庫(kù)溴銨引起的注射痛可能與藥物的低pH 和滲透壓刺激血管壁上的化學(xué)痛覺感受器，引發(fā)組胺和緩激肽等疼痛因子的釋放，刺激局部神經(jīng)末梢產(chǎn)生信號(hào)傳導(dǎo)，從而誘發(fā)中樞的痛感有關(guān)。而Jeon 等[10]認(rèn)為羅庫(kù)溴銨所致的疼痛主要是由激肽級(jí)聯(lián)系統(tǒng)激活導(dǎo)致緩激肽等中間介質(zhì)的大量釋放所致。

2 預(yù)防注射痛的方法

2.1 藥物方法

2.1.1 局麻藥 利多卡因作為酰胺類局麻藥，可以通過靜推入血來(lái)達(dá)到局部鎮(zhèn)痛的目的。調(diào)查顯示，麻醉醫(yī)師大多會(huì)選擇用利多卡因來(lái)預(yù)防注射痛。利多卡因一方面可通過阻斷鈉離子通道起到局部麻醉作用，另一方面可通過抑制脊髓背角的多突觸反射來(lái)起到中樞鎮(zhèn)痛作用。有研究指出，此藥的中樞抗痛覺作用是通過對(duì)毒蕈堿和煙堿受體的作用介導(dǎo)產(chǎn)生的[11]。Xing Jibin 等[12]的研究證明，1.5mg/kg 的利多卡因就能夠有效預(yù)防丙泊酚的注射痛。

2.1.2 阿片類藥物 阿片類藥物作為強(qiáng)效鎮(zhèn)痛藥，常用于麻醉誘導(dǎo)和術(shù)中麻醉維持。有研究指出，阿片類藥物不僅能通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的受體來(lái)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，也可通過與外周的阿片受體結(jié)合來(lái)鎮(zhèn)痛。Kim等[13]的研究證明在行丙泊酚麻醉誘導(dǎo)時(shí)，以3μg/L的濃度靶控輸注瑞芬太尼進(jìn)行鎮(zhèn)痛的效果最佳。另外，地佐辛作為新型阿片受體激動(dòng)- 拮抗劑，在臨床治療中很少誘發(fā)不良事件，其在中國(guó)市場(chǎng)上正成為緩解中重度疼痛的主流藥物。Lu 等[14]的研究證明通過地佐辛預(yù)處理和利多卡因預(yù)處理預(yù)防注射痛具有相同的效果。

2.1.3 對(duì)乙酰氨基酚 對(duì)乙酰氨基酚是治療急慢性疼痛的常用止痛劑。以往，人們認(rèn)為對(duì)乙酰氨基酚作為一種中樞作用鎮(zhèn)痛藥，其主要機(jī)制是抑制環(huán)氧合酶COX和前列腺素PGs 合成?，F(xiàn)有研究表明，對(duì)乙酰氨基酚可選擇性地抑制外周PGE2 釋放，并增加COX-2 基因的表達(dá)[15]。LEVANT 等[16]的研究證明緩激肽可以促進(jìn)PGE2 的合成。Ando 等[17]認(rèn)為丙泊酚導(dǎo)致的血管疼痛是由對(duì)前列腺素的反應(yīng)（尤其是對(duì)于PGE2 的反應(yīng)）引起的。結(jié)合上述兩項(xiàng)結(jié)論可知，對(duì)乙酰氨基酚可以有效減輕丙泊酚注射痛。有學(xué)者認(rèn)為，對(duì)乙酰氨基酚的主要鎮(zhèn)痛機(jī)制是對(duì)乙酰氨基酚代謝為對(duì)氨基酚，對(duì)氨基酚穿過血腦屏障，經(jīng)脂肪酸酰胺水解酶的作用生成代謝產(chǎn)物n- 酰基酚胺（AM404），從而通過直接作用于大腦中的TRPV1 和大麻素1（CB1）受體以及直接抑制脊髓背角C 纖維末端表達(dá)的TRPV1 受體興奮性突觸傳遞來(lái)誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛[18]。目前，對(duì)乙酰氨基酚在圍術(shù)期鎮(zhèn)痛中應(yīng)用廣泛，已成為多模式鎮(zhèn)痛的優(yōu)選藥物。Borazan 等[19]研究發(fā)現(xiàn)2mg/kg 是對(duì)乙酰氨基酚預(yù)防丙泊酚注射痛的最佳劑量。Jeon 等[10]證實(shí)對(duì)乙酰氨基酚50mg 預(yù)處理可以有效減輕羅庫(kù)溴銨注射痛。

2.1.4 5-HT3 受體拮抗劑 5-HT3 受體拮抗劑可減輕慢性良性神經(jīng)性疼痛，這種作用是通過對(duì)脊髓中編碼和傳遞外周傷害性刺激神經(jīng)元的作用產(chǎn)生的。5-HT3受體也是局部麻醉藥的靶點(diǎn)。局部麻醉藥存在由中間酰胺或酯鍵分離的親水性和疏水性結(jié)構(gòu)，而5-HT3受體拮抗劑沒有這種結(jié)構(gòu)，但5-HT3 受體拮抗劑阻斷鈉通道的能力表明，其可能以類似于局部麻醉藥的方式而產(chǎn)生抗傷害性[20]。Ye 等[21]證實(shí)5-HT3 受體拮抗劑可以抑制大鼠腦神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的鈉通道。He 等[22]研究證明5- 羥色胺受體拮抗劑能預(yù)防羅庫(kù)溴銨注射液相關(guān)疼痛/ 肢體收縮反應(yīng)。

2.2 非藥物方法

2.2.1 溫度 有研究者發(fā)現(xiàn)，低溫可以減慢緩激肽的釋放，抑制激肽級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而可減輕丙泊酚的注射痛。但也有研究表明，注射低溫的羅庫(kù)溴銨比注射室溫的羅庫(kù)溴銨更易發(fā)生注射痛，其原因除了低溫本身會(huì)產(chǎn)生刺激，使患者不適外，另一個(gè)原因就是低溫會(huì)使血管收縮，進(jìn)而會(huì)使局部藥物濃度升高，增強(qiáng)藥物對(duì)血管的刺激性，加劇注射痛。因此，目前對(duì)于溫度這一因素的相關(guān)作用還沒有統(tǒng)一的定論。

2.2.2 注射部位 對(duì)于注射部位影響注射痛程度的說(shuō)法，已有相關(guān)的文獻(xiàn)證實(shí)（大靜脈如肘正中靜脈注射丙泊酚時(shí)注射痛發(fā)生的概率及程度明顯低于手背小靜脈，且肘正中靜脈、橈靜脈與手背靜脈相關(guān)注射疼痛發(fā)生的概率及程度依次遞增）[23]。其原因可能在于越粗大的靜脈，注射后血液中藥物距離血管壁越遠(yuǎn)，藥物擴(kuò)散至血管壁的時(shí)間越長(zhǎng)，從而可減輕對(duì)血管壁的直接刺激，且粗大靜脈血流速度快，對(duì)于藥物起到了一定的稀釋作用，進(jìn)而減輕了疼痛。

2.2.3 其他 除上述因素之外，注射痛還與多種其他因素有關(guān)。利用這些因素緩解注射痛的方法可總結(jié)如下：（1）稀釋藥液，如酮咯酸氨丁三醇原液稀釋后靜推會(huì)大大減少注射痛的發(fā)生；（2）減慢注射速度能夠降低單位時(shí)間內(nèi)血管局部的藥物濃度，進(jìn)而降低藥物對(duì)血管壁的刺激強(qiáng)度；（3）電刺激療法可通過微電流對(duì)大腦邊緣、下丘腦以及網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的活動(dòng)產(chǎn)生影響，以降低機(jī)體對(duì)疼痛的感知；（4）心理干預(yù)。研究表明，語(yǔ)言暗示可誘發(fā)體內(nèi)產(chǎn)生膽囊收縮素，加劇患者的疼痛感?；颊叩慕箲]狀態(tài)會(huì)使其體內(nèi)釋放致痛因子，增加疼痛的發(fā)生率。吳祎潔等[24]證明積極語(yǔ)言可明顯減輕患兒的焦慮感，并降低丙泊酚推注時(shí)疼痛的發(fā)生率。

2.3 新型制劑

近年來(lái)，臨床學(xué)者們不斷嘗試用各種方法來(lái)降低注射痛的發(fā)生率，新型制劑的研發(fā)已成為預(yù)防注射痛的關(guān)注焦點(diǎn)。如環(huán)泊酚作為中國(guó)首個(gè)自主創(chuàng)新的靜脈麻醉藥，已可應(yīng)用于成人麻醉中。環(huán)泊酚是在丙泊酚原有化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上引入了環(huán)丙基, 形成手性分子結(jié)構(gòu)，提高了立體效應(yīng)，從而增強(qiáng)了與GABAA 受體的親和力[25]。Bian 等[26]的研究結(jié)果表明，環(huán)泊酚可快速起效，快速恢復(fù)意識(shí)，其主要代謝途徑為氧化、葡萄糖醛酸化及硫酸酸化。因此，其具有良好的麻醉性能。Wang 等[27]證實(shí)相較于丙泊酚，環(huán)泊酚具有更高的脂溶性。因此，環(huán)泊酚幾乎無(wú)注射痛，且其對(duì)于循環(huán)系統(tǒng)的影響顯著低于丙泊酚，所以更適用于合并基礎(chǔ)疾病的老年患者。

3 總結(jié)展望

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外臨床學(xué)者們針對(duì)藥物注射痛進(jìn)行了大量的研究。但研究者們大多是從外界尋找方法——預(yù)注其他藥物、改變注射速度等。而少有研究者嘗試從藥物本身或是致痛機(jī)制出發(fā)，阻斷其致痛通路。這也是注射痛至今沒有得到完全解決的原因所在。我們今后或許可以從藥物致痛根源出發(fā)，分析其致痛成分，考慮是否有可以替代的成分，或在不影響藥物本身作用的前提下可以通過加入某種物質(zhì)以阻斷其致痛通路。通過研發(fā)新型制劑，可從根本上做到消除注射痛，實(shí)現(xiàn)真正安全、無(wú)痛、舒適的麻醉。