維生素D對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的抑制作用

馬旭 白俠 王相成

維生素D 是一種脂溶性促激素，在肝臟中代謝為鈣二醇25（OH）D，在腎臟及腎外組織中代謝為其活性形式骨化三醇1，25（OH）2D［1］，并通過(guò)血液循環(huán)輸送至靶組織細(xì)胞中與骨化三醇與維生素D 受體（VDR）結(jié)合，使其具有多種生理功能［2］，汪子偉等［3］的研究表明缺乏維生素D 將導(dǎo)致多系統(tǒng)疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。癌癥是患者死亡的主要病因之一，其原因是惡性細(xì)胞離開原發(fā)腫瘤部位，并通過(guò)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散至身體其他部位［3］。骨是實(shí)體瘤的第三常見轉(zhuǎn)移部位，作者通過(guò)對(duì)維生素D 在骨骼系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)以及抗腫瘤的作用，論述維生素D 對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的抑制作用。夏晨波等［4］的研究表明骨轉(zhuǎn)移瘤需進(jìn)行多學(xué)科綜合管理來(lái)預(yù)防骨轉(zhuǎn)移引起的并發(fā)癥，因此骨轉(zhuǎn)移瘤的早期治療與科學(xué)評(píng)估至關(guān)重要。本文將論述不同影像方法在維生素D 治療后骨轉(zhuǎn)移瘤治療評(píng)估中發(fā)揮的作用。

1 維生素D在骨骼系統(tǒng)中的作用

骨組織是高度動(dòng)態(tài)的，在整個(gè)生命周期中不斷重塑［5］。骨轉(zhuǎn)移瘤的定植影響了正常骨生理，破壞骨內(nèi)穩(wěn)態(tài)進(jìn)而影響骨轉(zhuǎn)換，其結(jié)果不僅會(huì)導(dǎo)致骨內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，還會(huì)使骨完整性喪失，產(chǎn)生破壞性骨折和疼痛［6］。維生素D 能夠通過(guò)調(diào)節(jié)骨礦化、減少骨轉(zhuǎn)換和維持骨穩(wěn)態(tài)對(duì)病變骨骼產(chǎn)生積極影響，降低骨折發(fā)生率，修復(fù)病變骨骼，抑制骨轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)。

1.1 維生素D 對(duì)骨礦化的影響 骨礦化是一個(gè)多相過(guò)程，骨吸收完成后，成骨細(xì)胞生成類骨并在細(xì)胞外基質(zhì)中完成礦化，形成新骨。維生素D 對(duì)成骨細(xì)胞的直接作用包括控制細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（I 型膠原、骨橋蛋白、骨鈣素、基質(zhì)Gla 蛋白）的產(chǎn)生，以及對(duì)促進(jìn)劑堿性磷酸酶活性的影響，以提供骨礦化所需的磷酸鹽而促進(jìn)礦化［7］。其他研究表明，在嚴(yán)重低鈣血癥的情況下，維生素D 通過(guò)抑制骨礦化維持正常血清鈣水平［8］，另外當(dāng)骨細(xì)胞中長(zhǎng)期高水平的維生素D 也可抑制骨礦化。維生素D 不僅可以促進(jìn)骨礦化修復(fù)病骨，也可在發(fā)生過(guò)度礦化時(shí)產(chǎn)生抑制作用，通過(guò)這種微調(diào)過(guò)程，對(duì)成骨性與溶骨性轉(zhuǎn)移病變產(chǎn)生作用。

1.2 維生素D 對(duì)骨轉(zhuǎn)化的影響 生理性骨轉(zhuǎn)化過(guò)程中，成骨細(xì)胞通過(guò)合成代謝效應(yīng)形成骨，破骨細(xì)胞通過(guò)分解代謝效應(yīng)吸收骨，兩種活動(dòng)相互耦合［9］。維生素D 具有直接或間接調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞增殖、分化和成熟的能力［10］。在成熟的成骨細(xì)胞中，維生素D 通過(guò)啟動(dòng)靶基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化增加骨形成率，并且維生素D 降低破骨細(xì)胞刺激細(xì)胞因子、k-B 配體受體激活劑（RANKL）與骨保護(hù)素（OPG）的比率來(lái)減少破骨細(xì)胞的骨吸收［9］。但在不成熟的成骨細(xì)胞中，維生素D 增加將升高RANKL/OPG，刺激破骨細(xì)胞骨吸收［11］。維生素D 對(duì)骨代謝影響具有雙重性，既能促進(jìn)骨形成又能刺激骨吸收，對(duì)轉(zhuǎn)移性病變的成骨與溶骨反應(yīng)影響仍需進(jìn)一步研究。

1.3 維生素D 對(duì)骨穩(wěn)態(tài)的影響 維生素D 通過(guò)促進(jìn)腸內(nèi)鈣吸收、腎臟內(nèi)鈣重吸收以及從骨骼動(dòng)員鈣來(lái)調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)進(jìn)而調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)。血鈣降低時(shí)，負(fù)鈣平衡刺激腎中維生素D 活性轉(zhuǎn)化與甲狀旁腺釋放甲狀旁腺激素（PTH）。PTH 進(jìn)一步刺激25OHD 轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D，并促進(jìn)尿磷，降低血磷。產(chǎn)生的1，25（OH）2D 促進(jìn)腸道鈣吸收，提高血清鈣，并增加骨中成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF 23）的釋放。FGF23 通過(guò)提高尿磷，促進(jìn)血磷降低，并減少25OHD 至1，25（OH）2D的轉(zhuǎn)換，將增加的血鈣恢復(fù)為正常的局部血鈣，形成新的平衡。目前，由于對(duì)維生素D 在骨骼中發(fā)揮的多效性作用尚未完全理解［11］，更深入地了解維生素D 在骨骼微環(huán)境中的作用，將有助于提高骨轉(zhuǎn)移瘤的治療效果。

2 維生素D在免疫系統(tǒng)中的作用

非活性維生素D 進(jìn)入人體，經(jīng)歷兩步羥基化產(chǎn)生活性激素骨化三醇。第一步羥基化是肝臟特有的，第二步發(fā)生在腎臟及腎外組織中。維生素D 的經(jīng)典功能為腎源性骨化三醇調(diào)節(jié)鈣磷穩(wěn)態(tài)和控制骨代謝，且腎外組織產(chǎn)生具有旁分泌和自分泌作用的骨化三醇，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖以及介導(dǎo)免疫系統(tǒng)反應(yīng)［12］。免疫細(xì)胞存在于腫瘤的微環(huán)境中，維生素D 可調(diào)節(jié)微環(huán)境中的免疫成分發(fā)揮抗癌作用［13］。

2.1 維生素D 對(duì)先天性免疫的作用 先天性免疫是免疫系統(tǒng)第一道防線，通過(guò)多種模式識(shí)別受體（PRR）來(lái)檢測(cè)病原體。維生素D 有助于免疫細(xì)胞在病原體侵入時(shí)激活先天免疫相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)PRR 信號(hào)上游和下游的先天免疫應(yīng)答［14］。1，25（OH）2D3不僅增強(qiáng)天然免疫細(xì)胞吞噬能力，還增強(qiáng)巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生β 防御素2 和抗菌肽cathelicidin（CAMP）的能力，并將免疫細(xì)胞招募至感染部位，提高先天免疫細(xì)胞抗菌活性及化學(xué)吸引能力［15］。維生素D 的作用不僅限于骨骼健康，而且能加強(qiáng)有效的先天免疫系統(tǒng)反應(yīng)，關(guān)聯(lián)研究表明，維生素D 水平低的兒童易患尿路感染［16］，1，25（OH）2D3治療可有效減少哮喘患者的呼吸道感染，維生素D 對(duì)于HIV 感染者維持免疫系統(tǒng)的正常生理功能至關(guān)重要［17］，均說(shuō)明維生素D 是先天免疫系統(tǒng)對(duì)微生物感染做出反應(yīng)的基礎(chǔ)。

2.2 維生素D 對(duì)適應(yīng)性免疫的作用 適應(yīng)性免疫是免疫系統(tǒng)的第二道防線，通過(guò)免疫記憶相應(yīng)地增強(qiáng)免疫反應(yīng)。適應(yīng)性免疫系統(tǒng)由T 細(xì)胞和B 細(xì)胞組成，也負(fù)責(zé)自身免疫反應(yīng)。骨化三醇可減少B 淋巴細(xì)胞的增殖、IgG 的分泌和漿細(xì)胞的分化［18］。另外維生素D 抑制抗原呈遞樹突狀細(xì)胞的成熟，降低其呈遞抗原的能力，使抗原特異性T 細(xì)胞活化和增殖降低。在免疫介導(dǎo)的病原體清除結(jié)束后，骨化三醇將抑制T 細(xì)胞效應(yīng)器，使過(guò)度和潛在有害的免疫反應(yīng)降至最低［19］，這種免疫調(diào)節(jié)活性對(duì)類風(fēng)濕等自身免疫類疾病治療存在有效支持作用。維生素D 還可對(duì)不同細(xì)胞因子產(chǎn)生作用，改變損傷相關(guān)分子模式信號(hào)，其中包括抑制Th1 細(xì)胞促炎細(xì)胞因子（IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ），誘導(dǎo)Th2 細(xì)胞抗炎細(xì)胞因子（IL-4和IL-10）。維生素D 是一種相對(duì)安全的營(yíng)養(yǎng)素，在疾病預(yù)防和免疫穩(wěn)態(tài)受損疾病的輔助治療方面有重要作用，但目前需要進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)，以提供維生素D 對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤治療效果的證據(jù)。

3 維生素D在抗腫瘤中的作用

隨著對(duì)維生素D 研究的深入，人們不僅觀察到其在免疫紊亂中的作用，并且最近的流行病學(xué)和臨床數(shù)據(jù)表明，維生素D 缺乏或血清水平低與增加患多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)之間存在相關(guān)性［20］，維生素D 可從發(fā)生至轉(zhuǎn)移調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)展的整個(gè)過(guò)程。

3.1 維生素D 在腫瘤起始階段的作用 維生素D 通過(guò)發(fā)揮抗炎和抗氧化防御作用，在預(yù)防起始階段發(fā)揮關(guān)鍵作用。腫瘤的進(jìn)展受腫瘤微環(huán)境中炎癥細(xì)胞和其他炎癥介質(zhì)的調(diào)節(jié)，維生素D 主要通過(guò)3 種機(jī)制發(fā)揮抗炎作用。一是維生素D 可以抑制p38 MAPK 介導(dǎo)的促炎信號(hào)通路，二是維生素D 抑制參與促炎反應(yīng)的前列腺素途徑，三是維生素D 通過(guò)抑制調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子NF-kB 活性抑制炎癥反應(yīng)［21］?；钚匝酰≧OS）通過(guò)促進(jìn)DNA 突變、細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡，維生素D 可誘導(dǎo)參與ROS 解毒的多種酶的表達(dá)，防止氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的DNA 損傷［22］。

3.2 維生素D 在腫瘤促進(jìn)階段的作用 在已確定基因突變的細(xì)胞中，維生素D 仍可通過(guò)抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞分化和促進(jìn)細(xì)胞死亡來(lái)阻斷腫瘤促進(jìn)階段，從而誘導(dǎo)抗癌特性。維生素D 通過(guò)多種機(jī)制增加細(xì)胞周期蛋白依賴激酶（CDK）抑制劑、p21 和p27 的表達(dá)，使CDK 抑制、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白磷酸化缺乏導(dǎo)致G0/G1 細(xì)胞周期停滯［23］。另外，有研究表明維生素D 通過(guò)減少轉(zhuǎn)錄因子4-β-連環(huán)蛋白（TCF4-b）-連環(huán)蛋白復(fù)合物的形成或增加Wnt拮抗劑Dickkopf-1（DKK1）的表達(dá)，來(lái)抑制Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞分化［22］，使其惡性表型轉(zhuǎn)化為較正常及成熟的表型。

3.3 維生素D在腫瘤發(fā)展階段的作用 維生素D可抑制新生血管生成與細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移，在腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)展階段發(fā)揮作用。維生素D 在蛋白質(zhì)和轉(zhuǎn)錄水平上抑制乏氧誘導(dǎo)因子-1，并降低各種人類癌癥細(xì)胞（包括結(jié)腸癌、前列腺癌和乳腺癌）中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)來(lái)抑制新生血管形成［24-25］。白細(xì)胞介素-8（IL-8）是一種重要的血管生成因子，維生素D 通過(guò)抑制IL-8 的重要上游效應(yīng)器NF-kB 信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷p65 單元移位至細(xì)胞核以及減弱NF-kB-DNA 結(jié)合來(lái)發(fā)揮作用［24］。另外，E-鈣粘蛋白的表達(dá)和調(diào)節(jié)的變化與腫瘤侵襲性密切相關(guān)，維生素D 通過(guò)增加E-鈣粘蛋白的表達(dá)，刺激分化，抑制侵襲和轉(zhuǎn)移［25］。

研究表明，維生素D 血清水平在一定程度上與發(fā)生多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)［25-27］。盡管維生素D 對(duì)于骨轉(zhuǎn)移瘤的作用尚未完全闡明，但維生素D 在腫瘤起始階段、促進(jìn)階段與發(fā)展階段對(duì)腫瘤的抑制作用表明了這種潛力，需要進(jìn)一步的研究，確定達(dá)到抗癌效果所需的特定劑量與攝入時(shí)間。

4 骨轉(zhuǎn)移瘤的影像學(xué)評(píng)估

骨轉(zhuǎn)移瘤好發(fā)于脊柱、骨盆和四肢的近端，影像的表現(xiàn)常規(guī)分成溶骨性轉(zhuǎn)移、成骨性轉(zhuǎn)移和混合性轉(zhuǎn)移。溶骨性轉(zhuǎn)移影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)的骨質(zhì)破壞，成骨性轉(zhuǎn)移影像學(xué)表現(xiàn)為骨質(zhì)中斑片狀的骨質(zhì)硬化，維生素D 可通過(guò)對(duì)骨骼代謝的調(diào)節(jié)，對(duì)免疫系統(tǒng)及腫瘤微環(huán)境的作用，修復(fù)病變骨骼，改善病變骨骼溶骨性、成骨性及混合性影像學(xué)表現(xiàn)。因此，影像學(xué)檢查對(duì)評(píng)估維生素D 治療后骨轉(zhuǎn)移瘤至關(guān)重要，可分為常規(guī)局部顯像與特異全身顯像，常規(guī)局部顯像反應(yīng)監(jiān)測(cè)不敏感且非特異性，特異全身顯像根據(jù)顯像方式不同，分為骨特異性與腫瘤特異性顯像。

常規(guī)局部顯像（X 線、CT、MRI）有助于患者早期發(fā)現(xiàn)病變，但在全身評(píng)估中診斷價(jià)值不足［28］。特異全身顯像中骨特異成像，骨閃爍掃描因其高靈敏度與低成本特性廣泛應(yīng)用，但特異性不足適用于初步篩查，NaF PET/CT 尋骨性能優(yōu)于骨掃描［29］，但在溶骨性病變方面靈敏度不高。腫瘤特異成像中，WB-MRI 軟組織分辨力高并能通過(guò)DWI 量化病變，在評(píng)估治療效果中發(fā)揮重要作用［30］。FDG PET/CT 檢測(cè)腫瘤代謝性能，并在成骨性病變中表現(xiàn)出優(yōu)異診斷能力，在診斷、分期與評(píng)估治療方法中均效果顯著［31］。不同影像學(xué)方法對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤檢測(cè)側(cè)重點(diǎn)不同，可通過(guò)多學(xué)科綜合管理對(duì)維生素D 治療后骨轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行科學(xué)評(píng)估，明確維生素D 對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的抑制效果。

5 小結(jié)與啟示

骨是癌癥患者常見的轉(zhuǎn)移部位，前列腺、乳腺和肺是導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)移的最常見腫瘤，分別占病例的34%、22%和20%。骨轉(zhuǎn)移瘤形成過(guò)程中，維生素D 通過(guò)調(diào)節(jié)骨骼微環(huán)境并修復(fù)病骨，介導(dǎo)先天性免疫與適應(yīng)性免疫，在腫瘤的起始、促進(jìn)、發(fā)展階段發(fā)揮作用抑制腫瘤形成，對(duì)骨骼系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、抗腫瘤方面發(fā)揮重要作用，并有大量數(shù)據(jù)表明骨化三醇與其他抗腫瘤藥物具有協(xié)同作用［32］。但系統(tǒng)性激活維生素D 信號(hào)的一個(gè)潛在風(fēng)險(xiǎn)是高鈣血癥［22］，臨床中已對(duì)許多維生素D 類似物進(jìn)行研究，但它們?cè)诎┌Y治療中的應(yīng)用，信息仍有限。未來(lái)繼續(xù)尋求維生素D 有效類似物，并通過(guò)影像學(xué)科學(xué)評(píng)估藥物作用效果，將有望為骨轉(zhuǎn)移瘤提供更有效、低毒的治療。