列線圖在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用與研究進(jìn)展

秦田田 沈徐寧

結(jié)直腸癌是目前美國(guó)癌癥死亡的第二大常見(jiàn)原因［1］，近年來(lái)在我國(guó)的發(fā)病率呈逐級(jí)躍升之勢(shì)，在所有腫瘤中已經(jīng)排第三位，嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康。目前，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（american joint committee on cancer，AJCC）TNM 分期系統(tǒng)是預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者生存結(jié)局的基礎(chǔ)［2］，TNM 最大的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)單方便，是區(qū)分不同預(yù)后的唯一依據(jù)，但是在預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性方面不足［3］。精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代，臨床預(yù)測(cè)模型作為一種預(yù)估風(fēng)險(xiǎn)和收益的工具在醫(yī)療決策和預(yù)后等方面具有重要的科研意義和臨床價(jià)值［4］，適合解決疾病的診斷或預(yù)后相關(guān)問(wèn)題［5］。臨床預(yù)測(cè)模型的應(yīng)用可以有效促進(jìn)臨床研究轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐，成為當(dāng)前研究熱點(diǎn)［6］。臨床預(yù)測(cè)模型常以列線圖、APP、評(píng)分系統(tǒng)、網(wǎng)頁(yè)的形式展示。然而，以往的一些研究表明，雖然列線圖具有良好的預(yù)測(cè)能力，但是臨床醫(yī)生使用的頻率較低。

1 列線圖的概念

列線圖又名為諾謨圖（Nomogram），醫(yī)學(xué)列線圖使用生物學(xué)和臨床變量來(lái)確定統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)模型，生成臨床事件的概率［7］，被廣泛用于腫瘤學(xué)。原理是通過(guò)構(gòu)建多因素回歸模型（如Cox回歸、Logistic 回歸），根據(jù)模型中每個(gè)變量對(duì)結(jié)局事件的影響程度比重，給每個(gè)變量賦分，然后所有變量的分?jǐn)?shù)相加之和與結(jié)果量表相匹配得出結(jié)局事件的預(yù)測(cè)概率，從而將復(fù)雜數(shù)學(xué)公式可視化［8］。

2 列線圖的構(gòu)建與驗(yàn)證方法

構(gòu)建列線圖首先是確定一個(gè)好的臨床問(wèn)題。其構(gòu)建步驟包括：確定結(jié)局變量和研究人群、選擇納入變量、構(gòu)建模型、驗(yàn)證和評(píng)價(jià)模型。

2.1 確定結(jié)局變量和研究人群 結(jié)局變量一般是疾病的復(fù)發(fā)（局部、遠(yuǎn)處或者兩者皆有）或死亡，結(jié)局變量的特點(diǎn)是定義明確和容易重復(fù)測(cè)量；研究人群應(yīng)該代表一般人群，并且易于鑒別。

2.2 選擇納入變量 根據(jù)試驗(yàn)中確定的臨床結(jié)局，選擇與結(jié)果有關(guān)的變量［9］，包括臨床病理特征（組織分級(jí)、淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、血管神經(jīng)侵犯等）以及人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征（年齡、種族、婚姻狀況和性別）。如果驗(yàn)證數(shù)據(jù)不是由隨機(jī)臨床試驗(yàn)得出，治療方式一般避免作為變量選擇。

2.3 構(gòu)建模型 變量選擇后，需要選擇一個(gè)合適的統(tǒng)計(jì)模型。最常見(jiàn)的是采用多因素回歸分析以確定因變量和結(jié)局之間的關(guān)系并建立模型：Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型通常用于生存分析，logistic 回歸通常用于預(yù)測(cè)腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的概率［10］。

2.4 驗(yàn)證和評(píng)價(jià)模型 列線圖需要在不同數(shù)據(jù)集進(jìn)行反復(fù)驗(yàn)證來(lái)評(píng)估預(yù)測(cè)能力。驗(yàn)證分為內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證，其中外部驗(yàn)證是評(píng)價(jià)模型性能的金標(biāo)準(zhǔn)［9］，內(nèi)部驗(yàn)證則是原始數(shù)據(jù)集中按比例隨機(jī)獲取的子數(shù)據(jù)集進(jìn)行交叉驗(yàn)證，因此難以避免偏差，使得驗(yàn)證結(jié)果的準(zhǔn)確度具有一定的局限性［11］。模型的區(qū)分能力是判斷目標(biāo)人群發(fā)生或不發(fā)生結(jié)局事件的能力，主要通過(guò)一致性指數(shù)（the concordance index，C 指數(shù)）或者受試者工作特征曲線的曲線下面積（areaunder curve，AUC）表示。C 指數(shù)或AUC＜0.65 代表模型區(qū)分能力較差，0.65～0.75 表示模型有一定的區(qū)分能力，＞0.75 則表示模型區(qū)分能力較好［11-12］。

3 列線圖在結(jié)直腸癌中的臨床應(yīng)用

3.1 預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌的診斷 結(jié)直腸癌的早期5 年生存率達(dá)90%［13］，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療能夠有效降低癌癥死亡率，我國(guó)結(jié)直腸癌篩查的主要方法為直腸指檢和直腸鏡檢查。目前發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的發(fā)病率與各地經(jīng)濟(jì)水平呈正相關(guān)［14］，同時(shí)死亡率與發(fā)展水平呈負(fù)相關(guān)。經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平是衡量一個(gè)地區(qū)社會(huì)發(fā)展最直觀的指標(biāo)［15］，包括飲食、環(huán)境、文化水平、環(huán)境等。2015 年中國(guó)地區(qū)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析顯示：年齡、肥胖、飲食結(jié)構(gòu)、久坐、運(yùn)動(dòng)方式等是結(jié)直腸癌發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素。針對(duì)這些因素，鄒夏慧等［16］于2022 年針對(duì)當(dāng)?shù)厝巳哼M(jìn)行結(jié)直腸癌及癌前病變的篩查，了解結(jié)直腸癌及進(jìn)展期腺瘤的發(fā)病率，采用多因素Logistic 回歸的方法，篩選進(jìn)展期腺瘤相關(guān)危險(xiǎn)因素，將年齡、性別、腺瘤大體形態(tài)、吸煙、結(jié)腸癌家族史、肥胖、飲酒、喜食紅肉等8 個(gè)指標(biāo)納入列線圖，繪制了進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤預(yù)測(cè)模型，結(jié)果顯示高齡、男性、肥胖、飲酒、吸煙、有結(jié)直腸腫瘤家族史對(duì)出現(xiàn)進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，同時(shí)評(píng)價(jià)模型顯示上述因素構(gòu)建的列線圖模型預(yù)測(cè)價(jià)值較好。

3.2 預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌術(shù)后并發(fā)癥 吻合口瘺是結(jié)直腸癌術(shù)后最可怕的并發(fā)癥之一［17-18］，發(fā)病率和死亡率分別為12%［19］、30%［20］，一旦發(fā)生，將會(huì)導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者更長(zhǎng)的住院時(shí)間和更多的費(fèi)用。此前已有研究表明，外科醫(yī)生在腸道手術(shù)中缺乏對(duì)吻合口瘺的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，從而無(wú)法篩選出高危吻合口瘺患者。吻合口瘺的發(fā)生受多種因素的影響，2015 年Matteo等［21］基于52 家醫(yī)院第一次設(shè)計(jì)了一項(xiàng)關(guān)于吻合口瘺的前瞻性研究，納入3,193 例患者，單因素及多因素分析確定結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口瘺的術(shù)前或術(shù)中危險(xiǎn)因素，納入口服抗凝藥、術(shù)中并發(fā)癥、體重指數(shù)、術(shù)前血清總蛋白濃度、性別創(chuàng)建列線圖預(yù)測(cè)給定患者術(shù)后吻合口瘺的風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示肥胖、男性、抗凝治療、蛋白濃度低、手術(shù)技術(shù)和醫(yī)院都是術(shù)后吻合口瘺的重要決定因素。充分了解術(shù)后吻合口瘺的危險(xiǎn)因素，術(shù)前及時(shí)做出處理，對(duì)避免吻合口瘺的發(fā)生具有重要作用。術(shù)后早期腸梗阻是腹部手術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥［22］，尤其以結(jié)直腸癌術(shù)后多見(jiàn)，結(jié)腸癌術(shù)后發(fā)生腸梗阻的概率為2%～15%［23］，影響結(jié)直腸癌術(shù)后發(fā)生腸梗阻的因素較多，熟悉并掌握結(jié)腸癌患者切除術(shù)后發(fā)生腸梗阻的高危因素，可以早期預(yù)測(cè)腸梗阻的發(fā)生［24］。盡管一些預(yù)防術(shù)后腸梗阻的措施研究較多，但是效果一般［25-28］。李明東等［29］2021 年回顧性分析283 例行結(jié)直腸癌根治術(shù)患者，基于Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤TNM Ⅲ期、中轉(zhuǎn)開(kāi)腹、右半結(jié)腸切除術(shù)、手術(shù)時(shí)間、既往結(jié)腸腫瘤手術(shù)史是結(jié)直腸癌患者術(shù)后腸梗阻發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）；研究者將這些獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建了結(jié)腸癌術(shù)后發(fā)生腸梗阻的列線圖模型，結(jié)果顯示手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、TNM 分期晚、右半結(jié)腸切除術(shù)、開(kāi)腹手術(shù)這些因素導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生腸梗阻概率越高，模型校準(zhǔn)AUC 為0.919（95%CI：0.862～0.975），校準(zhǔn)曲線斜率接近1。

3.3 預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā) 根治性切除術(shù)仍是結(jié)直腸癌首要治療手段，術(shù)后復(fù)發(fā)一直是治療上的重點(diǎn)和難點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，20%～30%的Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者行根治術(shù)后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)［30-31］，對(duì)于復(fù)發(fā)患者，術(shù)后是否進(jìn)一步治療目前仍存在爭(zhēng)議［32］。目前臨床上主要根據(jù)影像學(xué)檢查和隨訪評(píng)估術(shù)后復(fù)發(fā)，WEISER［33］設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性研究，收集了2007～2014年1,095 例行根治性切除術(shù)治療的Ⅰ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者的臨床病理資料，采用Logistic 逐步回歸分析，納入基因組表型、T 分期、總淋巴結(jié)數(shù)目、淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)目、是否化療，構(gòu)建了結(jié)腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖預(yù)測(cè)模型。同時(shí)，該模型聯(lián)合臨床計(jì)算器，這種用于預(yù)測(cè)治愈性結(jié)腸切除術(shù)后癌癥復(fù)發(fā)的第三代臨床計(jì)算器成功地結(jié)合了微衛(wèi)星基因組表型和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的存在，從而提高了鑒別和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。模型AUC 為0.792（95%CI：0.749～0.837，P＜0.05），外部驗(yàn)證一致性指數(shù)為0.738（95%CI：0.703～0.811，P＜0.05），顯示該模型有較好的能力預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)概率。

3.4 預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌患者術(shù)后生存 預(yù)測(cè)術(shù)后生存模型的研究相比于術(shù)后復(fù)發(fā)和術(shù)前預(yù)測(cè)模型較多。由最初的納入臨床病理特征到現(xiàn)在與基因結(jié)合，XU 等［34］通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)的方法，對(duì)結(jié)腸癌患者樣本的分析，通過(guò)差異表達(dá)分析，識(shí)別與結(jié)腸癌預(yù)后相關(guān)的自噬基因，納入年齡、性別、TNM 分期、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和自噬基因，構(gòu)建自噬基因模型，以預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者的預(yù)后。該模型包含8 個(gè)自噬基因，包括CTSD、ULK3、CDKN2A、NRG1、ATG4B、ULK1、DAPK1 和SERPINA1，能較好地預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者的預(yù)后。同時(shí)這8 個(gè)基因可能成為調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬和治療結(jié)腸癌患者的生物靶點(diǎn)。

4 小結(jié)與展望

列線圖在腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)與預(yù)后評(píng)估應(yīng)用越來(lái)越廣泛，近年來(lái)臨床預(yù)測(cè)模型的研究幫助臨床醫(yī)生與患者在決策上起到正向作用，在臨床工作中，醫(yī)生與患者由于對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不同，在與患者溝通時(shí)，患者常無(wú)法直觀理解醫(yī)生選擇治療方案的原因，列線圖的直觀可視化具有重大價(jià)值。

列線圖應(yīng)該同時(shí)具有準(zhǔn)確和簡(jiǎn)單易于使用的特點(diǎn)，如果模型對(duì)預(yù)測(cè)事件的發(fā)生預(yù)估不準(zhǔn)確，就會(huì)誤導(dǎo)醫(yī)生和患者對(duì)疾病的判斷，嚴(yán)重時(shí)進(jìn)行錯(cuò)誤的治療。另一方面，如果模型不夠簡(jiǎn)單，例如進(jìn)行復(fù)雜的運(yùn)算，就無(wú)法被更多人接受和使用，如果列線圖過(guò)于簡(jiǎn)單，可能會(huì)降低準(zhǔn)確性，因此列線圖應(yīng)該在準(zhǔn)確和簡(jiǎn)單中取得最優(yōu)解。

目前，列線圖仍存在一定的局限性，部分列線圖基于國(guó)外多中心數(shù)據(jù)庫(kù)如腫瘤基因組圖譜或者美國(guó)國(guó)立癌癥研究所數(shù)據(jù)庫(kù)［35］，由于種族差異與當(dāng)?shù)蒯t(yī)療水平的差異，列線圖無(wú)法直接應(yīng)用于國(guó)人身上。另一方面，國(guó)內(nèi)的列線圖多局限于單一數(shù)據(jù)庫(kù)，無(wú)法準(zhǔn)確驗(yàn)證列線圖準(zhǔn)確性和特異性，多數(shù)據(jù)庫(kù)多樣本納入列線圖顯得極為重要。理解和應(yīng)用經(jīng)過(guò)多數(shù)據(jù)庫(kù)驗(yàn)證有效的列線圖，未來(lái)有希望成為臨床決策診療中重要的部分。