解毒化痞膏聯(lián)合疏肝降脂片治療非酒精性脂肪性肝病伴脅痛回顧性研究

袁美玲，鄧燕妹，黎勝，張朝臻，羅利娟，黃彥，池曉玲

廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院（廣東省中醫(yī)院），廣東 廣州 510120

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一種由于肝臟脂肪代謝障礙，肝內(nèi)脂肪過量聚集，導致肝細胞發(fā)生脂肪變性、炎癥反應、纖維化，引起一系列病理變化為主要特征的肝病[1]。NAFLD 可引起脅痛，癥見一側(cè)或雙側(cè)脅肋部疼痛。鐘郁萱[2]對190 名NAFLD患者進行統(tǒng)計分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)脅痛的患者比例達43.7%。NAFLD 多病程遷延，難以治愈，脅痛是其長期的伴隨癥狀，嚴重影響患者的工作和生活。有效緩解NAFLD 患者的脅痛癥狀、降低血脂水平、提高生活質(zhì)量成為臨床治療本病的研究重點。目前西醫(yī)對于NAFLD 伴脅痛尚無特效藥物，常給予護肝、降酶、止痛等基礎(chǔ)治療，并通過健康宣教等改變其不良生活方式[3]。廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院（廣東省中醫(yī)院）自2010 年開始采用解毒化痞膏聯(lián)合院內(nèi)制劑疏肝降脂片治療NAFLD 伴脅痛，取得一定療效。筆者通過回顧性研究，觀察該療法對NAFLD 患者脅痛程度、血脂水平的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準參考《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》[4]中NAFLD 的診斷標準制定。有影像學或組織學證據(jù)提示肝細胞發(fā)生脂肪變性；排除乙醇濫用、基因3 型丙型肝炎病毒感染、自身免疫性肝炎、肝豆狀核變性等導致肝脂肪變的其他病因。

1.2 辨證標準參照《非酒精性脂肪性肝病中醫(yī)診療專家共識意見（2017）》[5]辨為痰瘀互結(jié)證。主癥：右脅下痞塊，右脅肋刺痛或鈍痛；次癥：周身困重，倦怠乏力，納呆，胸脘痞悶，面色晦暗；舌脈象：舌淡暗或有瘀斑、瘀點，苔白膩，舌下脈絡(luò)迂曲顯露，脈弦滑。主癥具備1 項及以上，次癥具備2 項及以上，結(jié)合舌脈象，即可辨證。

1.3 納入標準符合上述診斷及辨證標準；視覺模擬評分法（VAS）評分≥4 分；年齡18～60 歲。

1.4 排除標準合并病毒性肝炎感染者；肝硬化失代償期合并上消化道出血、肝性腦病等嚴重并發(fā)癥者；合并其他臟器嚴重原發(fā)性疾病者，如心臟衰竭、腎臟衰竭等；治療過程中，采用其他中醫(yī)外治法或中藥治療者；病歷資料不全者，未定期完成治療及隨訪者；出現(xiàn)皮膚過敏等不良反應者。

1.5 一般資料2018 年7 月—2019 年7 月，廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院（廣東省中醫(yī)院）肝病科門診及住院部診斷為NAFLD 且合并使用疏肝降脂片治療的患者共1 158 例，符合納入標準共258 例，排除資料不全缺乏評價數(shù)據(jù)103 例、未定期完成隨訪55 例、出現(xiàn)皮膚過敏等不良反應5 例，最終納入研究95 例。95 例患者根據(jù)有無使用解毒化痞膏分為解毒化痞膏組63 例和常規(guī)治療組32 例。由雙人統(tǒng)一編碼后錄入Excel 表格，記錄2 組年齡、性別、病程、既往病史、用藥情況。完成后由第三人進行核對。解毒化痞膏組男45例，女18例；平均年齡[36.50（27.00，49.50）]歲；合并癥：高血壓病13 例，糖尿病7 例，高尿酸血癥17 例。常規(guī)治療組男25 例，女7 例；平均年齡[39.00（33.00，50.00）]歲；合并癥：高血壓病5 例，糖尿病3 例，高尿酸血癥7 例。2 組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院（廣東省中醫(yī)院）醫(yī)學倫理委員會審核通過（Z2017-001-01）。

2 治療方法

2 組均經(jīng)門診規(guī)范化健康宣教（納入脂肪肝慢病管理中心）及常規(guī)治療12 周者。治療與護理方法如下：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和（或）谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）＞80 U/L 者給予護肝、降酶藥物治療；適當控制膳食總熱量，增加全谷類食物及膳食纖維的攝入，執(zhí)行適量脂肪和碳水化合物的平衡膳食，限制含糖飲料、糕點和深加工精致食品攝入，限制飲酒，三餐定時、適量，嚴格控制晚餐的總熱量，禁止晚餐后進食；合理用藥，避免使用可能有肝毒性的藥物；保持良好的心理狀態(tài)和樂觀豁達的情緒，囑患者勿過多思慮；加強鍛煉，糾正久坐、少動等不良行為，選擇合適的體育鍛煉方式，如慢跑、快走、八段錦、太極拳等，每次鍛煉30～90 min，每周3～4 次。

2.1 常規(guī)治療組給予疏肝降脂片（廣東省中醫(yī)院院內(nèi)制劑，粵藥制字Z20071451，規(guī)格：0.35 g/片）口服治療，每次4 片，每天3 次，治療12 周。

2.2 解毒化痞膏組在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上聯(lián)合解毒化痞膏外敷肝區(qū)治療。處方：柴胡、酒白芍、枳實、郁金、延胡索、川楝子、當歸、五指毛桃、甘草以1∶2∶2∶2∶2∶1∶2∶3∶1 的比例混合，打粉，過120 目篩。上述藥粉加入適量蜂蜜、開水等加熱，熬煮成膏狀。取22 cm×19 cm 的敷貼膠布，上墊紗布，攤平。用藥膏刀取適量解毒化痞膏平鋪于紗布上，膏體體積約為16 cm×13 cm×0.5 cm，加熱至40 ℃。詢問患者確定疼痛點，以疼痛點為中心貼敷藥膏4 h，隔天1 次，治療12 周。

3 觀察指標與統(tǒng)計學方法

3.1 觀察指標①脅痛程度。采用VAS 評估，0 分表示無痛，1～3 分表示輕度疼痛，4～6 分表示中度疼痛，7～10 分表示重度疼痛。②脂肪肝嚴重程度。瞬時彈性成像技術(shù)檢測的受控衰減參數(shù)（CAP）值越大提示肝臟脂肪變性的程度越嚴重。③血脂指標。包括總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。④肝功能。包括ALT、AST。⑤體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。

3.2 統(tǒng)計學方法采用SPSS17.0 統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)及四分位數(shù)間距[M（P25，P75）]描述，采用Mann-WhitneyU檢驗，如一組數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，另一組數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布則用Wilcoxon 秩和檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，采用χ2檢驗。所有檢驗均采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2 組治療前后VAS 評分比較見表1。治療前，2 組VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組VAS 評分均較治療前降低（P＜0.05），解毒化痞膏組VAS 評分低于常規(guī)治療組（P＜0.05）。

表1 2 組治療前后VAS 評分比較［M（P25，P75）］ 分

4.2 2 組治療前后CAP 值及血脂指標比較見表2。治療前，2 組CAP 值及TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組CAP 值及TC、TG、LDL-C 水平均較治療前降低，HDL-C 水平均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；解毒化痞膏組CAP 值及TC、TG、LDL-C 水平均低于常規(guī)治療組，HDL-C 水平高于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 2 組治療前后CAP 值及血脂指標比較［（±s）或M（P25，P75）］

表2 2 組治療前后CAP 值及血脂指標比較［（±s）或M（P25，P75）］

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與常規(guī)治療組治療后比較，P＜0.05

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4.3 2 組治療前后肝功能指標及BMI 比較見表3。治療前，2 組血清ALT、AST 水平及BMI 比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組血清ALT、AST 水平及BMI 均較治療前降低，解毒化痞膏組血清ALT、AST 水平及BMI 均低于常規(guī)治療組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 2 組治療前后肝功能指標及BMI 比較［（±s）或M（P25，P75）］

表3 2 組治療前后肝功能指標及BMI 比較［（±s）或M（P25，P75）］

注：①與本組治療前比較，P＜0.05；②與常規(guī)治療組治療后比較，P＜0.05

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5 討論

隨著現(xiàn)代社會人們生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國成人NAFLD 患病率呈逐年增長趨勢[6]。NAFLD 早期多無明顯癥狀，患者常因出現(xiàn)肝區(qū)隱痛不適，影響生活而就診，但此時往往已經(jīng)發(fā)展為中重度脂肪肝。西醫(yī)對于NAFLD 主要以改變生活方式、減輕體質(zhì)量及藥物對癥治療為主，對于伴有脅痛的患者，暫無特殊治療方式。

NAFLD 歸屬于中醫(yī)學脅痛、痞滿、積聚等范疇。中醫(yī)學認為，脅痛主要由肝郁氣滯，血瘀阻絡(luò)引起。由于長期飲食不節(jié)、久臥久坐、起居失衡、外感濕熱毒邪、情志抑郁等原因，導致肝主疏泄與脾主運化功能失調(diào)，體內(nèi)水濕、痰濁內(nèi)阻，氣滯血瘀，最終濕痰、瘀血互結(jié)，痹阻肝絡(luò)，發(fā)為本病。疏肝降脂片是廣州中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院（廣東省中醫(yī)院）院內(nèi)制劑，由柴胡、郁金、丹參、綿茵陳、枳實、山楂、厚樸等中藥組成。既往研究證實，疏肝降脂片治療血脂異常伴隨脅痛癥狀均療效較佳[7-8]。解毒化痞膏是池曉玲教授針對NAFLD 痰瘀互結(jié)證的病機特點，在多年肝病臨床診療經(jīng)驗基礎(chǔ)上研制而成。方中柴胡疏肝解郁，疏泄肝、胃、膽和三焦的氣機，酒白芍柔肝養(yǎng)陰，兩者配伍，疏養(yǎng)結(jié)合，正中肝體陰而用陽之特性；枳實破氣消積、化痰除痞，當歸活血補血，兩者配伍，氣血同治，正中氣滯血瘀致痛之病機；川楝子疏肝行氣止痛，郁金活血行氣止痛，兩者均為行氣止痛的良藥；五指毛桃益氣，以防破氣活血之品耗傷正氣，與枳實配伍還可除濕化痰。全方攻補兼施、氣血同調(diào)、痰瘀共治，通過外敷由表入里，緩圖奏效，以改善痰瘀互結(jié)之證。結(jié)合NAFLD 伴脅痛的病機，方中藥物經(jīng)熬制后再加熱，直接貼于疼痛處，可起到更好的溫通經(jīng)絡(luò)、疏肝理氣、活血化瘀作用。

本研究結(jié)果顯示，治療后，解毒化痞膏組脅痛評分低于常規(guī)治療組（P＜0.05）。提示使用解毒化痞膏外敷，藥物通過局部皮膚組織，使有效成分被機體直接吸收，可有效緩解疼痛。CAP 值在診斷肝臟脂肪變性方面具有良好的特異度和靈敏度，被臨床指南認定為準確且有效的檢測指標[9]。ALT、AST 均是反映肝功能的重要指標，BMI 和TG 等指標的升高與NAFLD 的發(fā)生呈正相關(guān)[10]。治療后，解毒化痞膏組CAP 值及TC、TG、LDL-C 水平均低于常規(guī)治療組（P＜0.05），HDL-C 水平高于常規(guī)治療組（P＜0.05）。解毒化痞膏組血清ALT、AST 水平及BMI 均低于常規(guī)治療組（P＜0.05）。提示解毒化痞膏外敷聯(lián)合疏肝降脂片口服，有效改善了NAFLD 伴脅痛患者的高血脂狀態(tài)，促進了肝功能恢復。許勇等[11]研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD 高血脂狀態(tài)的發(fā)生與肝失疏泄而致氣機不利、血行不暢，脾虛不運致精微不布、聚濕生痰，積于肝臟有關(guān)。從中醫(yī)經(jīng)絡(luò)學角度來看，肝、膽經(jīng)在肝區(qū)循行，其中肝、膽經(jīng)募穴日月、期門均分布于此。經(jīng)脈所過，主治所及，解毒化痞膏外敷肝區(qū)可達到行氣活血、疏通肝臟經(jīng)絡(luò)的目的。

綜上所述，解毒化痞膏聯(lián)合疏肝降脂片治療NAFLD 伴脅痛有較好的臨床療效。但本研究為回顧性研究，混雜因素較多，尚存在一定的局限性，今后還需開展前瞻性、大規(guī)模的隨機對照試驗，對結(jié)果進一步驗證。