CDCP1在惡性腫瘤中的功能及其研究進(jìn)展

劉家琪，朱 嫻，陸 娜，何 陽(yáng)，李其富

(1.海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?570102；2.海南省熱帶腦科學(xué)研究與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 ?？?571199；3.海南醫(yī)學(xué)院 公共衛(wèi)生與全健康國(guó)際學(xué)院，海南 海口 571199；4.海南醫(yī)學(xué)院 臨床技能實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，海南 ?？?571199)

腫瘤疾病具有惡性程度高、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜及高危因素難以控制等特點(diǎn)，存在預(yù)防困難、篩查技術(shù)效率低下、早期診斷水平不高、缺乏特異性臨床診斷治療方法等問(wèn)題，部分患者確診時(shí)已處于腫瘤晚期階段，失去了最佳治療時(shí)機(jī)。目前，現(xiàn)有的腫瘤疾病治療手段仍較為局限，且預(yù)后不佳，普遍存在治療難度大、治療效果差且復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高的問(wèn)題[1-5]，精準(zhǔn)化治療的重要性日益凸顯。

CUB結(jié)構(gòu)域包含蛋白1(CUB domain-containing protein 1，CDCP1)最早在干細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)表達(dá)異常[6]。近年來(lái)，研究表明CDCP1的表達(dá)失調(diào)與多種腫瘤的發(fā)生相關(guān)，并且驅(qū)動(dòng)或參與多種惡性腫瘤的遷移及侵襲過(guò)程，在腫瘤發(fā)生發(fā)展中扮演極其重要的角色，可作為預(yù)測(cè)多種惡性腫瘤預(yù)后的靶標(biāo)[7]。另外，CDCP1可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)細(xì)胞因子(如IL-2、HLA-B19)活性影響腫瘤免疫反應(yīng)，進(jìn)而影響治療效果[8]。CDCP1已成為目前抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域的熱門靶點(diǎn)之一?，F(xiàn)綜述近年來(lái)CDCP1在腫瘤領(lǐng)域中的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 CDCP1結(jié)構(gòu)

CDCP1又稱CD318、SIMA135、gp140或TRASK，主要定位于細(xì)胞膜并跨越細(xì)胞膜存在[7]。CDCP1相對(duì)分子質(zhì)量約為135 kDa，共包含836個(gè)氨基酸，分為信號(hào)肽(1～29 aa)部分、胞外結(jié)構(gòu)域(30～665 aa)部分、跨膜結(jié)構(gòu)域(666～686 aa)部分及胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(687～836 aa)4部分(圖1)。其中，胞外結(jié)構(gòu)域包含3個(gè)CUB結(jié)構(gòu)域，分別是與互補(bǔ)蛋白亞成分C1r/C1s、urchin胚胎生長(zhǎng)因子、骨形態(tài)發(fā)生蛋白1(BMP1)低同源性的CUB結(jié)構(gòu)域，并含有14個(gè)共有序列N-糖基化位點(diǎn)和20個(gè)與二硫鍵形成有關(guān)的半胱氨酸。在人類、黑猩猩、狗、牛、大鼠及小鼠中，CDCP1 12個(gè)共有序列N-糖基化位點(diǎn)和19個(gè)細(xì)胞外半胱氨酸具有保守性，但在狗、牛、大鼠、小鼠中未發(fā)現(xiàn)N39、小鼠中未見(jiàn)N339、大鼠中未見(jiàn)C423[9]，有關(guān)CDCP1胞外結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的作用有待深入研究。

圖1 CDCP1結(jié)構(gòu)示意

2 CDCP1相互作用蛋白

深入了解一個(gè)新興基因的生物學(xué)功能不能僅限于對(duì)基因本身的探究，還需研究與其相互作用、共同發(fā)揮特定生物學(xué)功能的其他蛋白。目前，與CDCP1相互作用蛋白的生物學(xué)特點(diǎn)尚有待深入了解，現(xiàn)有文獻(xiàn)表明SFKs、PKCδ以酪氨酸磷酸化依賴的方式與CDCP1的結(jié)合正在引起關(guān)注。研究表明，CDCP1是SFKs細(xì)胞內(nèi)底物蛋白，SFKs包括Src、Yes、Fyn，其功能在于通過(guò)胞漿區(qū)調(diào)節(jié)酪氨酸殘基磷酸化，與5個(gè)保守的細(xì)胞內(nèi)酪氨酸殘基相一致，通過(guò)SFKs磷酸化[10]。同時(shí)，Benes等人證實(shí)，SFK介導(dǎo)的磷酸化對(duì)CDCP1-SFK-PKCδ多蛋白復(fù)合體的形成至關(guān)重要，研究者認(rèn)為SFK介導(dǎo)的CDCP1磷酸化始于Y734，導(dǎo)致SFK在此位點(diǎn)結(jié)合、促進(jìn)Y734和Y762上的磷酸化并將PKCδ募集于CDCP1-p-Y762位點(diǎn)[11-12]。研究表明，在細(xì)胞外刺激下，SFKs參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞的功能，包括細(xì)胞增殖、黏附和遷移[13]。同時(shí)，在多種人類腫瘤中發(fā)現(xiàn)SFKs活性增加或SFKs蛋白過(guò)度表達(dá)，表明SFKs可從多種方面促進(jìn)腫瘤發(fā)展，包括增殖失調(diào)、遷移能力增加、侵襲力增加、促進(jìn)血管生成及形成對(duì)細(xì)胞調(diào)亡程序的抵抗[14-15]。CDCP1可能通過(guò)與SFKs的相互作用調(diào)控腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展，從而在腫瘤疾病的多種生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮重要作用，并在一定程度上與腫瘤的惡性程度及不良預(yù)后有關(guān)。

3 CDCP1與惡性腫瘤的關(guān)系

3.1 CDCP1與肺癌

肺癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)相較于小細(xì)胞肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)速度慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移晚，但患者5年生存率仍較低。研究表明，表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)突變陽(yáng)性的NSCLC尚無(wú)法治愈，但該類患者對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine kinase inhibitors，TKI)相對(duì)敏感，因此，Niki等人對(duì)于接受EGFR TKI治療的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者進(jìn)行基因分析，部分結(jié)果顯示，CDCP1是影響患者無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)的獨(dú)立負(fù)面預(yù)后因素[16]。

2022年，一項(xiàng)研究對(duì)453例NSCLC患者的癌組織和癌旁組織中CDCP1的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測(cè)，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CDCP1在肺癌組織中的表達(dá)水平高于癌旁組織，且隨著TNM分期的增加CDCP1表達(dá)水平也逐漸升高。同時(shí)，該研究還發(fā)現(xiàn)CDCP1高表達(dá)患者的平均生存時(shí)間明顯低于低表達(dá)患者，且臨床分期越低CDCP1的表達(dá)越低[17]。另一項(xiàng)研究使用免疫組織化學(xué)的方法對(duì)200例肺腺癌組織中CDCP1的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測(cè)，研究結(jié)果顯示，在眾多預(yù)后危險(xiǎn)因素中，只有CDCP1表達(dá)水平是無(wú)病生存期(disease-free survival，DFS)和OS的獨(dú)立預(yù)后因素[18]。因此，根據(jù)CDCP1的表達(dá)水平與患者臨床分期和生存期的特征，推測(cè)CDCP1在肺癌多階段演變過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用。CDCP1的表達(dá)水平同時(shí)能夠預(yù)測(cè)患者的預(yù)后水平和腫瘤轉(zhuǎn)移的可能性，有可能成為肺癌早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療以及對(duì)患者預(yù)后判斷的重要指標(biāo)，并有望成為肺癌臨床治療精準(zhǔn)靶向的新靶點(diǎn)。

3.2 CDCP1與胰腺癌

研究表明，敲除胰腺癌細(xì)胞中的CDCP1會(huì)導(dǎo)致E-鈣黏蛋白上調(diào)和N-鈣黏蛋白下調(diào)。E-鈣黏蛋白和N-鈣黏蛋白是細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的重要分子標(biāo)志，表明CDCP1可抑制癌細(xì)胞中的上皮表型并增加間充質(zhì)表型，可能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。同時(shí)，Kuhara等人的研究表明，CDCP1在胰腺癌組織中表達(dá)升高，而活性己糖相關(guān)化合物可以通過(guò)下調(diào)CDCP1抑制胰腺癌細(xì)胞的惡性進(jìn)展[19]。此外，Moroz等人使用放射性標(biāo)記的4A06(一種有效和特異的重組人抗體)靶向CDCP1的胞外結(jié)構(gòu)域達(dá)到靶向治療胰腺癌的目的[20]。表明CDCP1起關(guān)鍵作用的部分可能存在于胞外結(jié)構(gòu)中，而CDCP1最重要的3個(gè)CUB結(jié)構(gòu)域存在于胞外部分，因此，這3個(gè)CUB結(jié)構(gòu)域可能在調(diào)控腫瘤疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，該作用可能與免疫相關(guān)。與此同時(shí)，基于胰腺癌易發(fā)生轉(zhuǎn)移并侵犯周圍臟器從而導(dǎo)致預(yù)后較差的臨床事實(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，敲低胰腺癌細(xì)胞中CDCP1的表達(dá)，同時(shí)觀察到E-cadherin表達(dá)增加以及N-cadherin表達(dá)減少，證明了CDCP1或許在胰腺癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程中起重要作用[21]。

3.3 CDCP1與乳腺癌

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是最具侵襲性的乳腺癌亞型，多項(xiàng)研究表明，CDCP1或被確定為TNBC的預(yù)后標(biāo)志物，但目前仍缺乏有效的分子靶向治療。一項(xiàng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PDGF-BB介導(dǎo)的PDGFRβ激活通過(guò)ERK1/2的下游激活增加了CDCP1的表達(dá)，抑制ERK1/2活性會(huì)降低CDCP1的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)證明，敲低TNBC細(xì)胞中的PDGFRβ可削弱WHTP處理誘導(dǎo)的CDCP1增加，TNBC標(biāo)本中觀察到CDCP1和PDGFRβ免疫組織化學(xué)染色之間存在顯著關(guān)聯(lián)，而與CDCP1基因獲得無(wú)關(guān)，從而證實(shí)了PDGF-BB/PDGFRβ軸與CDCP1表達(dá)調(diào)節(jié)的相關(guān)性。因此，在TNBC中，PDGF-BB/PDGFRβ介導(dǎo)的途徑是通過(guò)ERK1/2激活調(diào)節(jié)CDCP1的新型參與者。在TNBC中對(duì)CDCP1相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，PDGFRβ和ERK1/2抑制劑為靶向CDCP1侵襲性特征中的潛在用途提供基礎(chǔ)[22]。同時(shí)，有前期研究通過(guò)對(duì)56例福爾馬林固定石蠟包埋的TNBC樣本進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Src激酶在Y416/Y527處被二磷酸化，從而激活TNBC亞群中CDCP1/PKCδ途徑，提示SFK/CDCP1/PKCδ途徑可作為TNBC的治療靶點(diǎn)[23]。這些研究為TNBC的治療提供了新的思路和方向。

3.4 CDCP1與宮頸癌

CDCP1在宮頸癌中的作用機(jī)制尚不清楚，但已有研究表明，從臨床角度而言CDCP1表達(dá)水平雖然對(duì)于宮頸癌分期分型的影響不大，但其表達(dá)水平可能與宮頸癌細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移以及侵襲有關(guān)[24]，與多數(shù)已有相關(guān)研究中所闡述的CDCP1在腫瘤疾病中的作用一致。同時(shí)，前期研究發(fā)現(xiàn)，與正常宮頸組織相比，人宮頸癌組織中CDCP1的mRNA和蛋白水平均顯著升高。CDCP1表達(dá)增加促進(jìn)HeLa和C33A細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，并介導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。此外，CDCP1基因敲除逆轉(zhuǎn)了增強(qiáng)的CDCP1對(duì)SiHa和Caski細(xì)胞行為的影響。重要的是，在小鼠異種移植宮頸癌模型中，抑制CDCP1的表達(dá)抑制了腫瘤生長(zhǎng)[25]。這些結(jié)果表明CDCP1可能作為宮頸癌的診斷生物標(biāo)志物和新的治療靶點(diǎn)，為宮頸癌的治療提供了新的思路和方向。

3.5 CDCP1與卵巢癌

卵巢癌是婦科常見(jiàn)惡性腫瘤，具有較高的組織學(xué)異質(zhì)性，包括多種不同突變的亞型。一項(xiàng)研究在大量卵巢癌臨床樣本中檢測(cè)了768個(gè)miRNA的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)miR-654-5p在卵巢漿液性癌中呈現(xiàn)低表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)CDCP1為其直接靶點(diǎn)，提示CDCP1或在卵巢癌中同樣扮演重要角色[26]。同時(shí)，對(duì)于更為特殊的高級(jí)別漿液性卵巢癌其靶向治療同樣具有挑戰(zhàn)性，另一團(tuán)隊(duì)通過(guò)建立異種移植小鼠模型并使用單克隆抗CDCP1抗體進(jìn)行治療，最終對(duì)于該小鼠模型CDCP1的表達(dá)水平進(jìn)行了檢測(cè)，研究結(jié)果顯示，治療后，小鼠體內(nèi)CDCP1表達(dá)水平并未發(fā)生明顯變化，但抗體的阻斷作用可以明顯抑制高級(jí)別漿液性卵巢癌腫瘤的生長(zhǎng)，提示CDCP1或可以成為新的卵巢癌抑制靶點(diǎn)[27]。此外，一項(xiàng)研究通過(guò)將臨床信息與對(duì)應(yīng)腫瘤組織的化學(xué)染色評(píng)分進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，評(píng)分較高(CDCP1表達(dá)水平較高)的患者OS較短，提示CDCP1可能是影響卵巢癌患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素[28]。

3.6 CDCP1與結(jié)直腸癌

前期研究通過(guò)評(píng)估CDCP1在與結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的細(xì)胞特性中的作用，即粘附和運(yùn)動(dòng)，表明CDCP1在結(jié)直腸癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移中具有潛在的重要作用。研究發(fā)現(xiàn)CDCP1在結(jié)直腸癌組織中表達(dá)上調(diào)，CDCP1可以調(diào)節(jié)結(jié)直腸癌細(xì)胞的粘附和運(yùn)動(dòng)，并隨著結(jié)直腸癌細(xì)胞類型的不同而有所區(qū)別[29]。同時(shí)，有研究表明，CDCP1能夠促進(jìn)Wnt信號(hào)通路關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子β-catenin與E-cadherin向細(xì)胞核易位，因此，抑制CDCP1的表達(dá)能夠在一定程度上減輕結(jié)直腸癌的腫瘤負(fù)擔(dān)[30]。有文獻(xiàn)表明，CDCP1高表達(dá)的結(jié)直腸癌患者的OS和DFS低于CDCP1低表達(dá)的患者，通過(guò)基因組學(xué)確定ROCK1為其下游產(chǎn)物，在臨床上進(jìn)行驗(yàn)證表明ROCK1和CDCP1mRNA的表達(dá)在結(jié)直腸癌患者中具正相關(guān)性[31]。這些研究結(jié)果表明CDCP1在結(jié)腸癌的發(fā)生和發(fā)展中可能發(fā)揮著重要的作用，為結(jié)腸癌的治療提供了新的思路和方向。

4 小 結(jié)

研究表明，CDCP1在肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌以及結(jié)腸癌等惡性腫瘤中的過(guò)度表達(dá)增加了腫瘤細(xì)胞的成瘤能力及轉(zhuǎn)移能力，靶向阻斷CDCP1的表達(dá)能有效阻斷腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，因此，CDCP1或CDCP1介導(dǎo)的信號(hào)通路有可能成為多個(gè)腫瘤疾病治療的靶點(diǎn)。了解CDCP1在不同腫瘤中如何發(fā)揮作用及其與其它蛋白質(zhì)之間的相互作用，探討其在不同腫瘤中的作用機(jī)制及特異性的治療靶點(diǎn)進(jìn)而阻斷腫瘤的發(fā)生發(fā)展是亟需研究的問(wèn)題，以期改善患者預(yù)后，提高患者的生命質(zhì)量。