不同劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療阿爾茨海默病行為、精神失智有效性研究

張瑩瑩，周義鋒

(1.滁州城市職業(yè)學(xué)院 護(hù)理學(xué)院，安徽 滁州 239000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)附屬滁州醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，安徽 滁州 239000)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)以語言功能、認(rèn)知功能、記憶力不同程度減退為主要臨床表現(xiàn)[1]。老年患者為該病主要發(fā)病人群，發(fā)病率呈逐年升高趨勢。多奈哌齊為乙酰膽堿酯酶抑制劑，是輕中度AD常用臨床治療藥物；美金剛為特異N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其可應(yīng)用于中重度AD治療。有研究指出美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療AD效果較為理想[2]，但對(duì)不同劑量進(jìn)行治療的研究較少。我們探討了不同劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療有行為、精神失智的老年AD的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020-01—2022-01月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬滁州醫(yī)院收治的100例AD患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合美國精神病學(xué)會(huì)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第四版AD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②存在行為、精神失智癥狀；③無意識(shí)障礙；④癡呆行為量表評(píng)分≥8分；⑤發(fā)生日常生活能力降低、認(rèn)知功能降低的時(shí)間≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)治療藥物過敏；②重度意識(shí)障礙；③由于其他疾病造成癡呆癥狀；④有嚴(yán)重肝臟、心臟、腎臟功能障礙。對(duì)照組中男21例，女29例；年齡65～80歲，平均(72.32±5.23)歲；病程1～10年，平均(5.12±0.25)年。觀察組中男22例，女28例；年齡66～80歲，平均(73.12±5.28)歲；病程1～10年，平均(5.48±0.31)年。2組年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者其家屬對(duì)本研究內(nèi)容均知情同意并簽訂知情同意書。

1.2 方法

2組患者均給予鹽酸美金剛片[Rottendorf Pharma GmbH(德國)，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20120268]、鹽酸多奈哌齊片(浙江華海藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20183417)聯(lián)合治療。鹽酸美金剛用量：第一周每天5 mg晨起服用；從第二周開始，每次5 mg，2次·d-1；從第三周開始每天上午10 mg，下午5 mg；從第四周開始每次10 mg，2次·d-1。對(duì)照組患者給予小劑量多奈哌齊，每次5 mg，1次·d-1，入睡前服藥。觀察組給予大劑量多奈哌齊，初始劑量每次5 mg，1次·d-1，入睡前服用；治療4周后增加到每次10 mg，1次·d-1，入睡前服用。連續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 日常生活能力與行為能力評(píng)估 于入院當(dāng)天、治療后6、12周后應(yīng)用日常生活能力量表(ADL)評(píng)估患者穿衣、進(jìn)餐、洗澡等日常生活能力，最高分為100分，分值越高表示患者生活能力越好；應(yīng)用Blessed-Roth量表評(píng)估患者行為能力，最高分為28分，分值越高表示患者行為能力越差。

1.3.2 精神狀態(tài)及認(rèn)知評(píng)估 于入院當(dāng)天、治療后6、12周后應(yīng)用簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)評(píng)估患者精神狀態(tài)，最高分為30分，分值越高表示患者精神狀態(tài)越好；應(yīng)用阿爾茨海默病評(píng)定量表(ADAS-cog)評(píng)估患者定向力、結(jié)構(gòu)、觀念、語言等認(rèn)知情況，最高分70分，分值越高表示患者認(rèn)知行為越差。

1.3.3 神經(jīng)遞質(zhì)及炎癥因子水平 于入院當(dāng)天及治療12周后，取清晨空腹肘靜脈血3 mL，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)、5-羥色胺(5-HT)、乙酰膽堿(Ach)水平；取清晨空腹肘靜脈6 mL，離心分離血清，ELISA法測定C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察患者頭暈、失眠、乏力、惡心、腹瀉等不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 日常生活及行為能力評(píng)分比較

入院當(dāng)天2組患者ADL、Blessed-Roth評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組ADL評(píng)分明顯高于對(duì)照組，Blessed-Roth評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 2組患者日常生活及行為能力評(píng)分比較分)

2.2 精神狀態(tài)及認(rèn)知評(píng)分比較

入院當(dāng)天2組患者M(jìn)MSE、ADAS-cog評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組MMSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組，ADAS-cog評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 2組患者精神狀態(tài)及認(rèn)知評(píng)分比較分)

2.3 治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平變化比較

2組患者入院當(dāng)天神經(jīng)遞質(zhì)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，觀察組Glu、GABA、5-HT、Ach水平高于對(duì)照組(P<0.05)(表3)。

表3 治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平變化比較

2.4 治療前后炎癥因子水平變化比較

2組患者入院當(dāng)天炎癥因子水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后，觀察組CRP、TNF-α、IL-6水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)(表4)。

表4 治療前后炎癥因子水平變化比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率14.00%，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率10.00%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n(%)

3 討 論

AD患者記憶功能、認(rèn)知功能明顯降低，生活能力發(fā)生明顯進(jìn)行性減退，發(fā)病機(jī)制相關(guān)觀點(diǎn)較多，NMDA介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用與膽堿能系統(tǒng)障礙是認(rèn)可度較高的發(fā)病機(jī)制。隨病程進(jìn)展，AD患者腦組織中膽堿能神經(jīng)元功能可出現(xiàn)進(jìn)行性紊亂及乙酰膽堿合成障礙，明顯降低額顳頂葉、基底核、海馬等位置的乙酰膽堿含量，影響正常腦部血液循環(huán)，引起腦部淀粉樣沉積、腦缺血等病變，造成情感、注意力、學(xué)習(xí)能力、記憶力等認(rèn)知功能障礙。AD發(fā)病危險(xiǎn)因素主要為：①年齡：大部分研究均指出，慢性疾病的病因主要是年齡，伴隨著年齡逐漸增加，人體機(jī)能會(huì)出現(xiàn)逐漸退化的情況，免疫功能降低導(dǎo)致疾病[3]。年齡增加可造成大腦自然老化，引起氧化應(yīng)激機(jī)制失衡與老年斑增加等效應(yīng)。②性別：阿爾茨海默病與性別的關(guān)系較為密切，流行病學(xué)調(diào)查表明，女性阿爾茨海默病患病率明顯高于男性。雌激素替代治療能明顯提高老年女性阿爾茨海默病患者智力水平，可能因雌激素對(duì)膽堿能神經(jīng)元具有保護(hù)作用[4]。③不良生活習(xí)慣：吸煙作為多種疾病的危險(xiǎn)因素可增加阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)。④合并癥：腦血管變化是導(dǎo)致AD的主要因素，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓是引起認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[5]。有學(xué)者指出，老年糖尿病患者即使沒有阿爾茨海默癥，相對(duì)于非糖尿病患者其認(rèn)知功能也較低，一旦糖耐量出現(xiàn)異常則可導(dǎo)致認(rèn)知障礙[6]。乙酰膽堿水平升高，人記憶腦區(qū)神經(jīng)傳導(dǎo)功能可明顯提高，對(duì)學(xué)習(xí)功能與記憶功能可起到改善的作用，有效補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)可改善阿爾茨海默病患者乙酰膽堿含量低下的情況，有助于提升患者的日常生活活動(dòng)能力與認(rèn)知功能[7]。

多奈哌齊為高度特異性新型乙酰膽堿酯酶抑制劑，直接作用于鈣離子通道或神經(jīng)遞質(zhì)受體，有效抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)突觸內(nèi)乙酰膽堿酯酶活性，阻斷乙酰膽堿水解，提高乙酰膽堿含量，有效抑制神經(jīng)炎性反應(yīng)，提高神經(jīng)遞質(zhì)水平，不良反應(yīng)輕微，廣泛應(yīng)用于AD治療[8]。因輕、中度AD患者腦組織內(nèi)乙酰膽堿能神經(jīng)元在突觸前、后乙酰膽堿儲(chǔ)存、合成、釋放及結(jié)合受體異常，所以選擇單藥多奈哌齊治療效果不明顯。谷氨酸為傳遞人體大部分突觸間興奮的主要遞質(zhì)，NMDA受體屬離子型谷氨酸受體物質(zhì)，全面參與記憶形成、突觸傳遞等大腦活動(dòng)，NMDA受體在激活過度的情況下會(huì)使谷氨酸興奮毒性有所增加，抑制NMDA受體過度興奮，減少神經(jīng)元凋亡[9]。美金剛屬非競爭性NMDA受體拮抗劑，可抑制NMDA進(jìn)而促使谷氨酸能受體活性降低，減輕谷氨酸興奮毒性，平衡谷氨酸興奮狀態(tài)，減少Ca2+內(nèi)流，保護(hù)神經(jīng)元功能，減少神經(jīng)元凋亡。以往美金剛主要用于大腦器質(zhì)性病變和帕金森疾病的治療，近幾年開始用于AD的臨床治療[10]。但美金剛聯(lián)合多奈哌齊治療AD是否出現(xiàn)劑量效應(yīng)仍尚未明確[11]。

早期AD患者以認(rèn)知功能減退為主要臨床表現(xiàn)，隨著疾病持續(xù)發(fā)展可出現(xiàn)易激惹、激越、妄想、幻覺等癥狀，導(dǎo)致患者精神異常狀態(tài)明顯加重[12]。本研究結(jié)果表明，治療6、12周后，觀察組ADL、MMSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，Blessed-Roth、ADAS-cog評(píng)分明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，提示大劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛可明顯改善AD患者的認(rèn)知功能、日常活動(dòng)能力，可能因多奈哌齊劑量越大血藥濃度越高，則可更強(qiáng)抑制乙酰膽堿酯酶。炎癥反應(yīng)和AD關(guān)系較為密切，TNF-α存在潛在多巴胺能神經(jīng)元毒性效應(yīng)，可有效激活炎性細(xì)胞合成，釋放炎性因子，神經(jīng)元凋亡、損傷速度加快；CRP、IL-6升高表明巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞浸潤加重，神經(jīng)元細(xì)胞損傷速度加快[13-14]。AD與神經(jīng)遞質(zhì)水平變化有一定關(guān)系，Glu、GABA、5-HT、Ach等指標(biāo)可反映神經(jīng)功能，Ach參與膽堿能神經(jīng)元信息傳遞，AD患者大腦中乙酰膽堿酯酶活性升高，導(dǎo)致Ach水平降低[15]；5-HT分布于大腦內(nèi)多種神經(jīng)元中，參與記憶、食欲、情感等功能調(diào)節(jié)，AD患者大腦中5-HT呈耗竭狀態(tài)；Glu、GABA可維持大腦興奮抑制平衡，GABA可有效抑制神經(jīng)元興奮性，Glu增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性，過度消耗可造成神經(jīng)元功能紊亂，影響記憶功能和認(rèn)知功能[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組Glu、GABA、5-HT、Ach等神經(jīng)遞質(zhì)水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，CRP、TNF-α、IL-6等炎癥因子水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)；表明大劑量多奈哌齊與美金剛聯(lián)合治療可減少AD患者炎癥反應(yīng)，提高神經(jīng)遞質(zhì)水平。2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明相對(duì)于常規(guī)劑量多奈哌齊，大劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療AD不會(huì)增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。

綜上，大劑量多奈哌齊聯(lián)合美金剛可明顯改善AD患者精神行為癥狀，提高日常生活能力、認(rèn)知功能，不增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。