迷走神經(jīng)對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)控的研究進(jìn)展

楊 彪,王語涵,付 延,陳明星,李佳佳,吳建云

(西南大學(xué) 動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院,重慶 400715)

神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間存在著功能上的相互聯(lián)系,但人們對(duì)于兩者的相關(guān)性關(guān)注不夠,關(guān)于兩者雙向交叉調(diào)節(jié)機(jī)制的現(xiàn)有資料也不完整。有研究表明,初級(jí)和次級(jí)淋巴器官主要由自主傳出神經(jīng)和傳入感覺神經(jīng)支配[1]。神經(jīng)源和非神經(jīng)源的肽類遞質(zhì)在淋巴微環(huán)境中的釋放有助于神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)。神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽、血管活性腸肽等是參與神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)作用最多的神經(jīng)肽[2-4]。神經(jīng)末梢能夠分泌神經(jīng)遞質(zhì),與免疫細(xì)胞和免疫器官的相應(yīng)神經(jīng)遞質(zhì)受體特異性結(jié)合,進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。同時(shí),免疫功能的改變也會(huì)影響淋巴器官的神經(jīng)分布和神經(jīng)受體的表達(dá)[5]。迷走神經(jīng)是體內(nèi)分布最廣的一種混合神經(jīng),包含軀體感覺、內(nèi)臟感覺、軀體運(yùn)動(dòng)和內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)4種纖維成分[6],在腦和內(nèi)臟之間的信息交流中起重要的橋梁紐帶作用,可以從細(xì)胞和分子水平上調(diào)控機(jī)體的免疫功能。

1 迷走神經(jīng)對(duì)胸腺免疫功能的調(diào)節(jié)

胸腺是T淋巴細(xì)胞發(fā)育成熟的場(chǎng)所,由迷走神經(jīng)、迷走神經(jīng)結(jié)狀神經(jīng)節(jié)、膈神經(jīng)、舌下神經(jīng)和脊神經(jīng)支配[7-8]。胸腺細(xì)胞來源于骨髓,在胸腺內(nèi)發(fā)育成熟后,成為初始T細(xì)胞,機(jī)體發(fā)生炎癥時(shí)從胸腺輸出。胸腺細(xì)胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育和輸出受到多種神經(jīng)因素和體液因素的調(diào)控,其中迷走神經(jīng)對(duì)胸腺T細(xì)胞的發(fā)育、轉(zhuǎn)化和輸出具有重要調(diào)節(jié)作用。

1.1 促進(jìn)胸腺T細(xì)胞的發(fā)育胸腺作為中樞淋巴器官和內(nèi)分泌器官,主要受自主神經(jīng)的支配。SINGH[7]認(rèn)為,膽堿能神經(jīng)可能在胸腺淋巴細(xì)胞生成過程中起促進(jìn)作用,而交感神經(jīng)能夠抑制淋巴細(xì)胞的成熟[9-10]。有研究證實(shí)迷走神經(jīng)能夠通過乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)與胸腺T細(xì)胞的毒蕈堿乙酰膽堿受體結(jié)合來增強(qiáng)胸腺細(xì)胞的DNA合成,促進(jìn)胸腺T細(xì)胞的成熟[11-12]。機(jī)體還可以通過神經(jīng)內(nèi)分泌作用促進(jìn)胸腺細(xì)胞分泌胸腺素,從而促進(jìn)胸腺細(xì)胞的發(fā)育。迷走神經(jīng)對(duì)胸腺的調(diào)控由多種神經(jīng)活性物質(zhì)所介導(dǎo),迷走神經(jīng)可通過NO等氣體信使分子來調(diào)節(jié)胸腺細(xì)胞的發(fā)育。

1.2 誘導(dǎo)胸腺T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化迷走神經(jīng)能夠調(diào)節(jié)小鼠胸腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)化,從而影響胸腺細(xì)胞亞群的百分比。通過單側(cè)迷走神經(jīng)切斷,觀察術(shù)后胸腺細(xì)胞的變化,發(fā)現(xiàn)CD4+CD8+T細(xì)胞的百分比和CD4-CD8-T細(xì)胞百分比顯著增加,而CD4+CD8-T細(xì)胞和CD8+CD4-T細(xì)胞的百分比則降低[13]。迷走神經(jīng)還可以通過調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌來促進(jìn)胸腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。迷走神經(jīng)釋放的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿可以激活α7煙堿乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor,α7nAChR),抑制單核或巨噬細(xì)胞的核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)激活,減少腫瘤壞死因子和促炎因子的生成。有研究發(fā)現(xiàn),白細(xì)胞介素-2(interleukin-2,IL-2)對(duì)胸腺T細(xì)胞的分化具有重要作用,可以通過使下游的轉(zhuǎn)錄激活因子5(signal transducers and activators of transcription 5,STAT 5)磷酸化來調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化[14]。CON-TRERAS等[15]研究發(fā)現(xiàn),多巴胺與T細(xì)胞表面多巴胺D3受體(dopamine receptor D3,DRD3)結(jié)合后,DRD3信號(hào)在CD4+T細(xì)胞中的相互調(diào)控作用有利于Th1表型的產(chǎn)生,并影響Th2表型的生成。BESEDOVSKY等[16]也證實(shí)了迷走神經(jīng)對(duì)T淋巴細(xì)胞、輔助性T細(xì)胞的分化及活性具有調(diào)節(jié)作用。

1.3 促進(jìn)胸腺細(xì)胞的輸出迷走神經(jīng)在成熟淋巴細(xì)胞的輸出過程中起調(diào)節(jié)作用,單側(cè)迷走神經(jīng)切斷后,胸腺內(nèi)胸腺細(xì)胞的數(shù)量發(fā)生明顯的變化[17]。ATONICA等[18]采用單側(cè)迷走神經(jīng)切斷的方法對(duì)小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),迷走神經(jīng)纖維在胸腺向外周輸出淋巴細(xì)胞的過程中具有促進(jìn)作用。單側(cè)迷走神經(jīng)切斷術(shù)可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞輸出數(shù)量的減少,迷走神經(jīng)刺激可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞輸出數(shù)量的暫時(shí)性增加。有研究表明,迷走神經(jīng)末梢可通過釋放乙酰膽堿調(diào)節(jié)胸腺上皮細(xì)胞分泌胸腺素來調(diào)節(jié)成熟T細(xì)胞的輸出[19]。

2 迷走神經(jīng)對(duì)脾臟免疫功能的調(diào)節(jié)

迷走神經(jīng)除對(duì)胸腺具有調(diào)節(jié)作用之外,對(duì)脾臟也具有一定的調(diào)節(jié)作用。脾臟作為人體外周最大的免疫器官,與細(xì)胞免疫及體液免疫關(guān)系密切。迷走神經(jīng)參與炎癥反應(yīng)主要是通過膽堿能抗炎通路來實(shí)現(xiàn)的,脾臟切除或支配脾臟的迷走神經(jīng)分支切斷后,電刺激迷走神經(jīng)的抗炎作用消失[20]。另外,機(jī)體通過副交感神經(jīng)直接或間接調(diào)控脾臟內(nèi)多種細(xì)胞因子的表達(dá)、血流以及免疫細(xì)胞的功能[21]。

2.1 促進(jìn)脾臟B淋巴細(xì)胞發(fā)育迷走神經(jīng)可以通過釋放神經(jīng)生長因子(nerve growth factor,NGF)來調(diào)節(jié)脾臟免疫細(xì)胞的功能。迷走神經(jīng)通過分泌NGF與脾臟細(xì)胞表面的NGF受體結(jié)合,脾臟細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)水平升高,進(jìn)而促進(jìn)脾臟B細(xì)胞的發(fā)育[22]。另外,通過腹腔內(nèi)注射綿羊紅細(xì)胞致敏,發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)切斷組B淋巴細(xì)胞數(shù)量與對(duì)照組相比顯著降低。

2.2 調(diào)節(jié)脾臟B淋巴細(xì)胞輸出神經(jīng)信號(hào)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和免疫器官細(xì)胞結(jié)構(gòu)來調(diào)節(jié)體液免疫[23]。迷走神經(jīng)對(duì)脾臟內(nèi)免疫細(xì)胞的分布也具有調(diào)節(jié)作用,當(dāng)血源性抗原到達(dá)脾臟后,脾臟細(xì)胞的結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列變化。電刺激迷走神經(jīng)能夠抑制B細(xì)胞的遷移,減少抗體的分泌,手術(shù)切除脾臟神經(jīng)會(huì)極大地改變免疫細(xì)胞在脾臟中的分布[24]。EMILY等[25]研究發(fā)現(xiàn),切除迷走神經(jīng)可以顯著增加脾臟B細(xì)胞的游出和肺部B細(xì)胞的募集,加重肺部炎癥反應(yīng);當(dāng)使用α7nAChR激動(dòng)劑處理感染肺炎的迷走神經(jīng)切斷組小鼠后,小鼠的死亡率得到緩解。另外,迷走神經(jīng)刺激能夠引起神經(jīng)肽Y類免疫反應(yīng)物質(zhì)的溢出,從而使得動(dòng)脈血管收縮,靜脈血流量和紅細(xì)胞壓積增加,最終增加脾臟的血流量[26]。這些結(jié)果表明,迷走神經(jīng)可以通過調(diào)節(jié)脾臟的血流量,進(jìn)而調(diào)節(jié)脾臟免疫細(xì)胞的釋放。

3 迷走神經(jīng)對(duì)外周血免疫細(xì)胞的調(diào)控

神經(jīng)除了通過調(diào)節(jié)免疫器官功能來抑制炎癥之外,還對(duì)免疫細(xì)胞以及免疫因子的分泌也具有調(diào)控作用。細(xì)胞因子以多種方式與神經(jīng)系統(tǒng)相互作用,這些分子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)中表達(dá),并在神經(jīng)元的死亡和存活中發(fā)揮重要作用[27]。此外,炎癥過程中免疫細(xì)胞釋放的外周細(xì)胞因子可刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多種生理反應(yīng),包括發(fā)燒、睡眠、下丘腦-垂體-腎上腺(the hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸激活、疾病和其他行為。反過來,神經(jīng)系統(tǒng)則通過全身和局部的幾種途徑來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng),包括神經(jīng)內(nèi)分泌途徑以及自主神經(jīng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)途徑[28]?？偟膩碚f,迷走神經(jīng)對(duì)于免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用包括2個(gè)途徑:即直接調(diào)節(jié)作用和間接調(diào)節(jié)作用。

3.1 直接調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)對(duì)免疫細(xì)胞的直接調(diào)節(jié)是通過神經(jīng)遞質(zhì)與免疫細(xì)胞膜內(nèi)或膜外受體特異性結(jié)合,通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子來介導(dǎo)的[29]。這些因子通過作用于免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞來介導(dǎo)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致炎性細(xì)胞的趨化作用、血管舒張、血管通透性增加等[30]。有研究表明,免疫細(xì)胞表面具有多種神經(jīng)遞質(zhì)受體,包括γ氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受體、乙酰膽堿受體、多巴胺受體等[31-34]。GABA神經(jīng)元分泌的GABA能夠激活巨噬細(xì)胞中的GABAA受體,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌減少[35]。迷走神經(jīng)傳出支也可通過分泌ACh,激活炎癥細(xì)胞α7nAChR來抑制NF-κB活化和下調(diào)炎癥細(xì)胞因子水平[36]。

3.2 間接調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)通過調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌激素作用于免疫細(xì)胞,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。機(jī)體主要是通過下丘腦-垂體-腎上腺軸、下丘腦-垂體-性腺軸、下丘腦-垂體-甲狀腺軸和神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)來調(diào)節(jié)內(nèi)分泌器官分泌激素,進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能[37]。中性粒細(xì)胞的殺滅作用可通過多種不同的機(jī)制介導(dǎo),其中之一是還原性輔酶Ⅱ(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)氧化酶系統(tǒng)產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species,ROS)。研究發(fā)現(xiàn),體外甲狀腺激素(thyroid hormones,TH)刺激可以增加中性粒細(xì)胞ROS的生成[38];巨噬細(xì)胞的吞噬作用也受TH濃度的影響,研究發(fā)現(xiàn),可用TH的水平越高,巨噬細(xì)胞的吞噬能力就越強(qiáng)[39]。促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)主要是通過調(diào)節(jié)T3和T4的釋放而間接作用的[40]。此外,性激素對(duì)免疫細(xì)胞也具有一定的調(diào)節(jié)作用。雌激素可以調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的數(shù)量和功能,包括趨化作用和滲透作用[41];雌激素還可促進(jìn)未成熟朗格漢斯細(xì)胞(langerhans cell,LCs)向成熟LCs的分化,調(diào)節(jié)IL-6、IL-10、CXCL8等細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)[42]。總之,激素對(duì)于免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)中的重要部分,對(duì)于炎癥的調(diào)節(jié)具有不可替代的作用。

4 迷走神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)功能在臨床上的應(yīng)用

迷走神經(jīng)可以通過增強(qiáng)免疫功能來預(yù)防及控制免疫相關(guān)疾病的發(fā)展。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,迷走神經(jīng)刺激治療疾病變得越來越普遍。目前正被研究用于治療多種疾病,除了用于治療抑郁癥、焦慮癥和阿爾茨海默病等神經(jīng)疾病外[43],還包括治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、心肌缺血再灌注炎癥、肝炎等多種免疫性疾病。迷走神經(jīng)刺激術(shù)的應(yīng)用研究對(duì)于醫(yī)療的發(fā)展具有重要的意義。

4.1 迷走神經(jīng)刺激治療關(guān)節(jié)炎迷走神經(jīng)控制著腺體及內(nèi)臟的信號(hào)傳導(dǎo),刺激迷走神經(jīng)不僅可用于治療癲癇,還可用于治療關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸炎等疾病。迷走神經(jīng)傳輸?shù)膭?dòng)作電位激活了炎性反射傳出臂,而后將神經(jīng)信號(hào)傳遞到脾臟,促進(jìn)脾臟內(nèi)乙酰膽堿的合成以及T細(xì)胞的釋放,進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的釋放[44]。KOOPMAN等[45]也發(fā)現(xiàn),單側(cè)子宮頸迷走神經(jīng)切斷以及α7nAChR基因敲除后,小鼠的關(guān)節(jié)炎加劇,這些發(fā)現(xiàn)為迷走神經(jīng)刺激減緩關(guān)節(jié)炎的發(fā)展提供了試驗(yàn)依據(jù)。

4.2 迷走神經(jīng)刺激治療心肌缺血炎癥迷走神經(jīng)刺激在多種心血管疾病治療中也有重要作用,如缺血性心肌病、心衰和心律失常、心肌缺血炎癥等[46]。近年來研究發(fā)現(xiàn),心肌缺血往往伴隨著迷走神經(jīng)活性相對(duì)減弱,通過刺激迷走神經(jīng)可以抑制心肌缺血炎癥反應(yīng)。心肌細(xì)胞凋亡是心肌缺血炎癥的重要機(jī)制之一,迷走神經(jīng)刺激可以顯著增加抗凋亡蛋白Bcl-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)的表達(dá),抑制促凋亡蛋白Bax(BCL-2 Associated X,Bax)的表達(dá),從而抑制心肌細(xì)胞凋亡[47]。迷走神經(jīng)刺激可以顯著抑制心肌細(xì)胞干擾素-γ(interferon-γ,INF-γ)、TNF-α、IL-6等炎癥因子的表達(dá),緩解炎癥的發(fā)展[48]。

4.3 迷走神經(jīng)刺激治療肝臟炎癥肝臟炎癥可由多種致病因素引發(fā),如病毒、細(xì)菌、寄生蟲、自身免疫因素等。BERNIK等[49]通過脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)肝臟炎癥,發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)刺激可以顯著降低TNF-α水平,并提高IL-10水平。有研究表明,在致死性內(nèi)毒素血癥大鼠體內(nèi),直接電刺激外周迷走神經(jīng)能夠抑制肝臟中TNF-α的合成,降低血清TNF-α的峰值,緩解炎癥的發(fā)展[50]。對(duì)類毒素血癥大鼠實(shí)施迷走神經(jīng)刺激后,肝臟組織細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(suppressor of cytokine signaling-3,SOCS3)mRNA的表達(dá)升高,進(jìn)而通過STAT信號(hào)途徑抑制促炎因子的合成和釋放,從而起到抗炎作用[51]。

5 展望

神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間相互作用的研究是一個(gè)非常新穎的領(lǐng)域,迷走神經(jīng)對(duì)于免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)以及免疫相關(guān)疾病的治療具有重要意義。迷走神經(jīng)主要是從免疫器官和免疫細(xì)胞2個(gè)方面來調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能,但其具體的調(diào)節(jié)機(jī)制還需進(jìn)行深入研究,尤其是外周炎性信號(hào)如何從迷走神經(jīng)傳入到中樞,再由中樞傳出到免疫器官這一信號(hào)傳遞機(jī)制。隨著神經(jīng)和免疫科學(xué)的發(fā)展,迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)免疫功能的機(jī)制將會(huì)越來越清楚,運(yùn)用迷走神經(jīng)來調(diào)節(jié)和治療相關(guān)疾病會(huì)越來越廣泛,效果也會(huì)越來越好。