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    補(bǔ)腎活血法改善子宮內(nèi)膜容受性的作用機(jī)制研究概況

    2023-07-29 02:52:50朱希亭
    中醫(yī)藥臨床雜志 2023年5期
    關(guān)鍵詞:整合素胚胎活血

    朱希亭

    黑龍江中醫(yī)藥大學(xué) 黑龍江哈爾濱 150040

    子宮內(nèi)膜容受性是子宮內(nèi)膜上皮獲得性功能性但短暫的卵巢類固醇依賴性狀態(tài)的時(shí)期,它為胚胎提供附著、侵入和發(fā)育的機(jī)會(huì),在此期間允許胚胎著床并從此開始妊娠。植入失敗是生殖醫(yī)學(xué)中的一個(gè)主要臨床問題,在約48%的接受體外受精(IVF)的夫婦中持續(xù)存在[1],影響胚胎成功著床的因素主要是胚胎因素及子宮內(nèi)膜因素,隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展,卵母細(xì)胞收集率及受精卵、胚胎的數(shù)量及質(zhì)量均在不斷升高,妊娠率卻仍處于較低的水平,由此可見影響妊娠率的最主要因素還是子宮內(nèi)膜因素,因此如何提高子宮內(nèi)膜容受性已成為臨床治療不孕癥有待解決的問題。中醫(yī)古籍中并無子宮內(nèi)膜容受性這一具體概念,但在《證治準(zhǔn)繩》中有云:凡婦人一月經(jīng)行一度,必有一日氤氳之候……順而施之,則成胎矣。表明氤氳之候過后,陰精與陽氣充盛于胞宮,沖任二脈氣血充足,則胞宮得以濡養(yǎng)方可受納成胎。腎藏精,主生殖,子宮內(nèi)膜容受性低下病位在腎,且多與肝、脾相關(guān),病性常為虛實(shí)夾雜。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為其主要病機(jī)為腎氣不足,胞脈不暢,證多屬于腎虛血瘀。臨床中在接受IVF-ET 凍胚移植期間,補(bǔ)腎活血類中藥具有鼓動(dòng)溫煦的作用而有利于寒涼胚胎種植于胞宮中,因而廣泛應(yīng)用于改善子宮內(nèi)膜容受性,且臨床中被廣泛應(yīng)用[2-3]。本文主要綜述補(bǔ)腎活血法對子宮內(nèi)膜容受性的部分作用機(jī)制,以期為臨床治療植入失敗患者的療效提供參考。

    補(bǔ)腎活血法對子宮內(nèi)膜微形態(tài)的作用

    1 胞飲突

    胞飲突是子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞表面的微絨毛在著床期消失并取而代之的一種形態(tài)較大的、光滑的凸起,是早期人們在觀察子宮內(nèi)膜時(shí)發(fā)現(xiàn)的, 在著床窗口期間,胞飲突的數(shù)量和密度迅速增加,以便于胚胎與胞飲突的接觸,當(dāng)胚胎到達(dá)子宮腔,便與子宮內(nèi)膜上皮上的胞飲突相互作用,并開始粘附和侵襲的過程[4],有研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)歷不良IVF 結(jié)果的女性通常具有胞飲突形狀的改變和較差的胞飲突發(fā)育[5],因而認(rèn)為胞飲突與成功的妊娠關(guān)系密切,胞飲突的數(shù)量與質(zhì)量與妊娠率是成正比的。羅佩[6]等在試驗(yàn)中證明,對比空白組及西藥組,使用補(bǔ)腎化瘀方的試驗(yàn)組大鼠的子宮內(nèi)膜表面微絨毛低矮,局部絨毛消失,并且可見大量胞飲突,表面光滑,形態(tài)基本規(guī)則,邊界清楚,這種子宮內(nèi)膜環(huán)境有利于胚胎的著床,周雨玫[7]等也發(fā)現(xiàn)二補(bǔ)助育改良方可促進(jìn)胞飲突的生成,改善小鼠子宮內(nèi)膜微絨毛形態(tài),并降低ERαmRNA 及蛋白表達(dá),提高LIF mRNA 及蛋白表達(dá)改善子宮內(nèi)膜容受性以提高妊娠率。章曉樂[8]等對宮腔粘連小鼠運(yùn)用補(bǔ)腎活血中藥治療時(shí)發(fā)現(xiàn),治療組較補(bǔ)佳樂組更能有效改善子宮內(nèi)膜的絨毛結(jié)構(gòu)及促進(jìn)胞飲突發(fā)育,且明顯優(yōu)于模型對照組。由此可見,補(bǔ)腎活血中藥能明顯改善子宮內(nèi)膜胞飲突的發(fā)育,提高胞飲突的數(shù)量及質(zhì)量,改善子宮內(nèi)膜容受性從而提高妊娠率。

    2 子宮內(nèi)膜血流灌注

    子宮內(nèi)膜血流灌注是子宮內(nèi)膜容受性的一種評價(jià)指標(biāo),低水平的收縮期峰值流速/舒張期流速(S/D)、搏動(dòng)指數(shù)(PI)和阻力指數(shù)(RI)意味著血管阻力低,因而局部血流更加豐富,血管通透性增加,有利于營養(yǎng)物質(zhì)的吸收及代謝產(chǎn)物的排出,有益于子宮內(nèi)膜的生長并維持良好的子宮內(nèi)膜環(huán)境,因而益于胚胎的種植,有研究對比發(fā)現(xiàn),妊娠組 HCG 日或內(nèi)膜轉(zhuǎn)化日子宮動(dòng)脈血流PI、RI、S/D 值均低于未妊娠組[9],可見子宮血流灌注與子宮內(nèi)膜容受性成正比。從中醫(yī)角度看,女子以血為本,血?dú)庵卦谕〞?,氣血的運(yùn)行依靠元?dú)獾耐苿?dòng)作用,而元?dú)舛嗖赜谀I,腎氣不足,胞脈不暢則易致子宮內(nèi)膜血流灌注不足,導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性的降低。Song[10]等發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎活血方可以通過激活小鼠子宮內(nèi)膜COX2-PGE2 血管生成信號來調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜血管生成來改善胚胎植入,與此同時(shí)不會(huì)對正常妊娠產(chǎn)生副作用。FGF 家族成員結(jié)合肝素具有廣泛的促有絲分裂和血管生成活性。補(bǔ)腎活血方可以增強(qiáng)蛻膜血管竇折疊區(qū)域的FGF2 表達(dá),調(diào)節(jié)妊娠早期的蛻膜血管生成,減少妊娠早期的植入損失,并有助于胎盤和胎兒的存活[11],王藝杰[12]等也得出結(jié)論使用補(bǔ)腎活血中藥的治療組子宮內(nèi)膜血流分支指數(shù)明顯優(yōu)于對照組,由此可見,補(bǔ)腎活血法是通過降低血流阻力,促進(jìn)血管生成相關(guān)因子的表達(dá),增加子宮內(nèi)膜血流灌注來改善子宮內(nèi)膜容受性。

    補(bǔ)腎活血法對子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)分子的作用

    1 上調(diào) ER、PR 的表達(dá)

    雌激素(E)和孕激素(P)共同調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜,E可促進(jìn)子宮內(nèi)膜的增殖,P 能限制子宮內(nèi)膜的增厚并使增殖期轉(zhuǎn)化為分泌期,此時(shí)的子宮內(nèi)膜開始具有接受胚胎的能力。E 和P 分別作用于子宮內(nèi)膜上的ER、PR,最終效應(yīng)與子宮內(nèi)膜上ER、PR 的表達(dá)和功能密切相關(guān),子宮內(nèi)膜上的E 受體主要有ERα、ERβ、G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(GPER),ER 變異與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)相關(guān)[13],E2 主要通過ERα 活化使子宮內(nèi)膜增生并增加PR 的表達(dá),從而介導(dǎo)P 對子宮內(nèi)膜的影響并觸發(fā)子宮內(nèi)膜循環(huán)的分泌期[7],ERα 可通過與遠(yuǎn)離雌激素調(diào)節(jié)基因啟動(dòng)子的染色質(zhì)區(qū)域相互作用來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。這些相關(guān)的基因也會(huì)影響雌激素介導(dǎo)的子宮功能,包括轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)和LIF 白細(xì)胞介素-6 家族細(xì)胞因子信號通路[14],而這些相關(guān)因子已被證實(shí)為子宮內(nèi)膜容受性信號分子,通過各種途徑介導(dǎo)胚胎的植入[15]。P 是維持妊娠所必須的,P 與PR 結(jié)合后移動(dòng)到核內(nèi)作為轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控基因的表達(dá),P 增加最終會(huì)抑制E 的作用,并在分泌期誘導(dǎo)蛻膜化[16],P 和 PR 水平升高可導(dǎo)致胞飲突數(shù)量增加、結(jié)構(gòu)完整從而有利于胚胎著床,在正常的生殖周期中,子宮上皮細(xì)胞中的ERα 表達(dá)在會(huì)分泌期下調(diào),黃體中期雌二醇水平與子宮內(nèi)膜接受度和成熟度的標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān),與胞飲突退化密切相關(guān)[17],這也與雌孕激素水平變化曲線相符合。

    劉瑜等在一項(xiàng)以不孕癥患者為對象的臨床試驗(yàn)中予對照組患者以克羅米芬治療,治療組在對照組基礎(chǔ)上加用自擬增膜助孕湯,結(jié)果表明加用自擬增膜助孕湯組的ER、PR 蛋白水平均顯著升高[18],并且RI、PI 指數(shù)也顯著降低,劉碧星[19]等也發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎活血方聯(lián)合雌孕激素通過增加ER、PR 的表達(dá)來增加內(nèi)膜厚度來改善宮腔環(huán)境,其機(jī)制可能是能增加子宮內(nèi)膜ER、PR 的mRNA 和蛋白表達(dá)水平。

    2 上調(diào)白血病抑制因子的表達(dá)

    白血病抑制因子(LIF)屬于IL-6 超家族的細(xì)胞因子,它利用由LIF 受體β 和gp130 組成的受體,在不同的細(xì)胞類型中產(chǎn)生矛盾的相反作用,包括刺激或抑制細(xì)胞增殖、分化和存活。研究發(fā)現(xiàn)LIF 的mRNA在月經(jīng)周期中表達(dá),特別是在月經(jīng)周期和妊娠早期分泌子宮內(nèi)膜的晚期和中期高度表達(dá)。LIF 還可以增加母體對囊胚植入的接受度,促進(jìn)胚胎的植入,并在胎盤形成和胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中具有重要作用,維持胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞的自我更新及修復(fù)[15],除此之外,LIF 具有調(diào)節(jié)植入期間子宮內(nèi)膜中存在的免疫細(xì)胞的作用,控制蛻膜免疫細(xì)胞與囊胚滋養(yǎng)層細(xì)胞之間的分子交流,從而促進(jìn)胚胎的黏附及植入[20]。子宮內(nèi)膜中LIF 表達(dá)在分泌中期達(dá)到高峰,在一些不明原因不孕的女性中降低[21],因此而作為一種子宮內(nèi)膜容受性的標(biāo)志物。吳瓊麗[22]等發(fā)現(xiàn),血清整合素β3、LIF 水平對PCOS 伴不孕具有診斷價(jià)值,其值與妊娠率呈正相關(guān)。尹曉丹[23]等在研究補(bǔ)腎活血方對子宮內(nèi)膜干細(xì)胞(EDSCs)移植治療薄型子宮內(nèi)膜模型大鼠子宮內(nèi)膜LIF 表達(dá)的影響時(shí)發(fā)現(xiàn),補(bǔ)腎活血中藥組的CD34、整合素ανβ3、LIF 表達(dá)較模型組更高,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,湯偉偉[24]等發(fā)現(xiàn),在使用補(bǔ)腎活血湯治療腎虛血瘀型子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)性不孕時(shí),發(fā)現(xiàn)患者宮腔沖洗液中IL-6 與LIF 水平相較于治療前有顯著的提高,由此可見補(bǔ)腎活血方可以上調(diào)LIF 的表達(dá)來改善子宮內(nèi)膜容受性來提高妊娠率。

    3 上調(diào)整合素的表達(dá)

    整合素是一種介導(dǎo)細(xì)胞和其外環(huán)境(如細(xì)胞外基質(zhì)ECM)之間的連接的跨膜受體。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中,整合素和整合素介導(dǎo)的粘附被認(rèn)為是提供將細(xì)胞連接到ECM 的主要分子鏈接,整合素將ECM 的化學(xué)成分等有關(guān)信息傳入細(xì)胞內(nèi)來完成分子交流,并作為雙向集線器在細(xì)胞與其環(huán)境之間的傳輸信號[25],整合素可以依賴多條途徑調(diào)控血管內(nèi)皮生長因子信號通路從而影響血管的生成。除此之外,整合素還可以調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的分泌,MMP 能破壞基底膜的完整性,并能與多種受體及蛋白分子相互作用,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、侵襲、黏附等諸多信號通路[26],并使子宮內(nèi)膜從非粘附狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)檎掣綘顟B(tài)。有研究發(fā)現(xiàn),在胚胎丟失率較高的女性中,胞飲突密度的降低與整合素β3 表達(dá)的降低有關(guān)[27],X.Y. Chen[28]等在研究加減壽胎丸對卵巢過度刺激小鼠子宮內(nèi)膜整合素β3和白血病抑制因子的影響發(fā)現(xiàn),中藥組整合素β3 的表達(dá)明顯優(yōu)于阿司匹林組(P<0.05),說明壽胎丸可改善小鼠子宮內(nèi)膜過度刺激,整合素β3 和LIF 的表達(dá)也較阿司匹林治療后有所改善。由此可見,運(yùn)用補(bǔ)腎活血法可以上調(diào)整合素的表達(dá)來改善子宮內(nèi)膜容受性,且效果較西藥治療明顯。

    補(bǔ)腎活血法對子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)基因表達(dá)的作用

    1 HOXA-10

    HOXA-10 基因是一種同源框轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,主要通過與下游靶基因DNA 結(jié)合激活或抑制目的基因而發(fā)揮作用,主要在子宮內(nèi)膜上的腺細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá),且在子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的表達(dá)較腺細(xì)胞高[29],其密度隨著月經(jīng)周期而變化,在分泌中期即植入時(shí)的表達(dá)會(huì)急劇上升,HOXA-10 可以與E-鈣粘蛋白啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合并直接調(diào)節(jié)其表達(dá),從而促進(jìn)胚胎的粘附和植入[30],且與子宮內(nèi)膜蛻膜化密切相關(guān),在不孕癥患者中觀察到異常的HOXA-10 表達(dá)證實(shí)了其在胚胎植入功能中的重要性。研究發(fā)現(xiàn),孕酮能直接調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜中HOXA-10 的表達(dá),有益于胚胎的種植,且該作用與蛋白質(zhì)的合成無關(guān),睪酮能通過降低HOXA10 表達(dá)抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞粘附能力,對胚胎種植產(chǎn)生不良影響[31-32]。何東杰[33]等使用SPF 級雌性SD 大鼠造出腎虛血瘀型子宮內(nèi)膜容受性不良模型,經(jīng)過對比后發(fā)現(xiàn),模型組、米非司酮組大鼠子宮內(nèi)膜Wnt7amRNA、HOXA-10mRNA 對比于正常組表達(dá)量顯著下降,與模型組比較,益腎活血丸組大鼠子宮內(nèi)膜Wnt7amRNA、HOXA-10mRNA 表達(dá)量顯著升高,并且在其相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜HOXA10 與Wnt7a 的表達(dá)呈高度正相關(guān)。因此益腎活血丸可通過調(diào)控子宮內(nèi)膜Wnt7a/HOXA10 的表達(dá)改善子宮內(nèi)膜容受性。石玥[34]等也得出二補(bǔ)助育湯及改良方可能通過上調(diào)整合素ανβ3、SCF mRNA 及HOXA-10 mRNA 的表達(dá),從而改善子宮內(nèi)膜容受性以利于胚泡對子宮內(nèi)膜的黏附。由此可見,HOXA-10 基因?qū)ψ訉m內(nèi)膜細(xì)胞的分化、蛻膜化和子宮內(nèi)膜容受性的形成起重要作用。

    2 FOXA2

    FOXA2 是在子宮腺體中特異性表達(dá)的基因,研究發(fā)現(xiàn)FOXA2 是小鼠子宮腺生成所必需的,是腺體上皮分化、發(fā)育和發(fā)揮功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[29]。且已經(jīng)被證實(shí)為是子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)基因,可促進(jìn)子宮內(nèi)膜的蛻膜化和胚胎著床,并參與多個(gè)內(nèi)胚層衍生器官系統(tǒng)的發(fā)育,其主要是通過激活E-鈣黏著蛋白(E-CDH1), 從而控制了黏附連接和緊密連接,而子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞重塑和細(xì)胞間緊密連接重塑是植入成功與否的關(guān)鍵,除此之外還能募集糖皮質(zhì)激素受體(GR)、促進(jìn)LIF 分泌等機(jī)制來提高子宮內(nèi)膜容受性[35]。且有研究表明孕激素可上調(diào)FOXA2 的表達(dá)[36],成年FOXA2 缺失的小鼠完全不育,且LIF 在成年FOXA2 缺失小鼠的妊娠早期沒有表達(dá),由此可見FOXA2 的表達(dá)與LIF 的分泌密切相關(guān),并通過多種機(jī)制調(diào)控子宮內(nèi)膜容受性[37]。有研究發(fā)現(xiàn)中藥成分姜黃素可以通過增加SOCS1、SOCS3 的表達(dá)水平負(fù)調(diào)控 STAT3,從而增加FOXA2 的表達(dá)水平[38],且王艷[39]等在一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),F(xiàn)OXA2 可能是枳實(shí)、桔梗、黨參等多種中藥的相關(guān)作用靶點(diǎn),但目前臨床FOXA2 與子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)的臨床試驗(yàn)較少,未來還需要更多的臨床試驗(yàn)來證明其進(jìn)一步的相關(guān)性。

    總結(jié)與展望

    中醫(yī)藥用于治療婦科疾病已有幾千年的歷史,補(bǔ)腎活血中藥改善子宮內(nèi)膜容受性的效果顯著,且副作用較小,為改善子宮內(nèi)膜容受性的治療開辟了一條新途徑。肖丞棕教授認(rèn)為,子宮內(nèi)膜容受性低下可歸屬于明代萬密齋《廣嗣紀(jì)要》“五不女”之“脈”,即子宮內(nèi)膜薄、月經(jīng)過少,閉經(jīng)等。腎藏精,主生殖,為沖任之根,腎氣充盛,天癸泌至才能發(fā)揮其促進(jìn)月經(jīng)正常來潮及孕育生命的功能,胞脈為心包下至胞宮的經(jīng)脈,是腎精輸注胞宮的通道,心腎通過胞脈而與胞宮相通,心血、腎精充足則月經(jīng)、胎孕正常,反之則為病,故認(rèn)為子宮內(nèi)膜容受性低下主要病機(jī)為腎虛血瘀,心血不足,胞脈不暢。根據(jù)“腎主生殖”理論,臨床上此類疾病多以補(bǔ)腎活血為主,配合調(diào)周法辨證論治,調(diào)節(jié)人體整體的平衡。

    中醫(yī)藥重視整體治療,旨在增強(qiáng)自我調(diào)節(jié)能力,補(bǔ)腎活血中藥能發(fā)揮中醫(yī)整體調(diào)控的優(yōu)勢。微觀上來講,補(bǔ)腎活血中藥能改善子宮內(nèi)膜胞飲突的發(fā)育,提高胞飲突的數(shù)量及質(zhì)量;降低血流阻力,促進(jìn)血管生成相關(guān)因子的表達(dá),增加子宮內(nèi)膜血流灌注;增加子宮內(nèi)膜ER、PR 的mRNA 和蛋白表達(dá)水平,提高激素效應(yīng);上調(diào)LIF、整合素、HOXA-10 和FOXA2 等子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)志物的表達(dá),宏觀上來講,補(bǔ)腎活血中藥能從整體上調(diào)節(jié)腎-天癸-沖任-胞宮軸的功能,促進(jìn)胞脈、胞絡(luò)與胞宮及他臟他經(jīng)之間的聯(lián)系,以補(bǔ)腎氣、通胞脈為主要治療原則,調(diào)節(jié)人體的陰陽平衡,且能通過多靶點(diǎn)、多通路達(dá)到治療目的,但目前補(bǔ)腎活血中藥如何參與調(diào)控相關(guān)分子的表達(dá)及其下游通路,以及復(fù)方中含有的某種成分的具體作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究探討??傊?,對補(bǔ)腎活血中藥的深入研究有利于充分發(fā)揮中醫(yī)學(xué)在現(xiàn)代輔助生殖技術(shù)中的優(yōu)勢,彌補(bǔ)西醫(yī)治療植入失敗的不足,提高中醫(yī)在植入失敗治療中的地位。

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