鹽酸艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚在肥胖患者無痛結(jié)直腸鏡鎮(zhèn)靜中的安全性和有效性

葉 宗 何亞鵬 向 俊 牟俊英 崔芝紅 張 婕 朱賢林

1.湖北醫(yī)藥學(xué)院研究生院，湖北十堰 442000；2.湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院麻醉科，湖北恩施 445000

單用丙泊酚或聯(lián)合使用舒芬太尼是目前臨床上無痛內(nèi)鏡檢查最常用的麻醉用藥方案[1-2]。然而丙泊酚和舒芬太尼都具有明顯的呼吸抑制作用，可引起呼吸暫停、脈搏氧飽和度下降，嚴(yán)重威脅患者安全[3-5]。另外，肥胖患者常因脂肪在呼吸道異常堆積，導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)改變和肺功能受損，在鎮(zhèn)靜麻醉期間更易發(fā)生呼吸抑制和氣道阻塞[6-7]。艾司氯胺酮是一種新型麻醉藥，與傳統(tǒng)消旋氯胺酮比較，其鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜的作用更強(qiáng)，具有擬交感效應(yīng)且無明顯呼吸抑制作用[8-9]。因此，艾司氯胺酮與丙泊酚聯(lián)合使用可能優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，對(duì)維持患者呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定更加有利。本研究觀察肥胖患者應(yīng)用鹽酸艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚在無痛結(jié)直腸鏡鎮(zhèn)靜麻醉中的安全性和有效性，為臨床推廣提供參考。

1 資料與方法

1.1 樣本量計(jì)算

采用PASS 軟件估算樣本量，以呼吸抑制發(fā)生率作為主要觀察指標(biāo)，根據(jù)前期研究發(fā)現(xiàn)，在無痛消化道內(nèi)鏡鎮(zhèn)靜麻醉中氯胺酮呼吸抑制的發(fā)生率為3%，而舒芬太尼呼吸抑制的發(fā)生率為23%[10]。取1-β=0.8，α=0.05，失訪率為5%，經(jīng)計(jì)算得出總樣本量為88 例。

1.2 一般資料

選取2022 年3 月至10 月湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）門診行無痛結(jié)直腸鏡檢查的患者88 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～65歲；②美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；③體重指數(shù)≥27.5 kg/m2[11]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴認(rèn)知功能障礙及精神系統(tǒng)疾?。ㄈ缇穹至寻Y、躁狂癥）；②伴中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)、哮喘、2 級(jí)高血壓、眼內(nèi)壓升高（如青光眼）、糖尿病病史。采用隨機(jī)數(shù)字表及信封分配隱藏法，將患者分為對(duì)照組和艾司氯胺酮組，每組44 例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.3 麻醉方法

患者進(jìn)入手術(shù)室后建立靜脈通道，監(jiān)測(cè)脈搏血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、血壓、心電圖，鼻導(dǎo)管吸氧2 L/min。

艾司氯胺酮組麻醉誘導(dǎo)采用鹽酸艾司氯胺酮（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：50 mg/2 ml，生產(chǎn)批號(hào)：201222BL）0.2 mg/kg+丙泊酚（四川國(guó)瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：200 mg/20 ml，生產(chǎn)批號(hào)：2208023）1～2 mg/kg，緩慢靜脈注射，給藥時(shí)間約30 s；術(shù)中麻醉維持用藥：靜脈泵注丙泊酚3～4 mg/（kg·h）。對(duì)照組麻醉誘導(dǎo)采用舒芬太尼（宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：50 μg/ml，生產(chǎn)批號(hào)：21A03141）0.1 μg/kg+丙泊酚1～2 mg/kg 緩慢靜脈注射，給藥時(shí)間約30 s；術(shù)中麻醉維持用藥：靜脈泵注丙泊酚3～4 mg/（kg·h）。

兩組患者于手術(shù)操作結(jié)束前5 min 停藥。腸鏡進(jìn)入肛門時(shí)的改良警覺/鎮(zhèn)靜觀察（modified observer’s assessment of alert/sedation，MOAA/S）評(píng)分≤2 分[12]，操作中MOAA/S 評(píng)分≤3 分。若麻醉深度過淺不能滿足結(jié)直腸鏡操作，則緩慢靜脈注射丙泊酚20 mg/次（若15 min 內(nèi)追加＞5 次，則為鎮(zhèn)靜失敗，并改用依托咪酯替換鎮(zhèn)靜）。如果術(shù)中出現(xiàn)低血壓[收縮壓＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或較基礎(chǔ)值下降20%]，則靜脈注射麻黃堿10 mg；若心率（heart rate，HR）＜50 次/min，則靜脈注射阿托品0.25～0.50 mg；若開始給藥至停藥后完全蘇醒期間呼吸頻率＜10 次/min 或SpO2＜90%，則面罩加壓給氧或托下頜輔助患者呼吸?；颊咴跈z查完成后送入復(fù)蘇室觀察，當(dāng)Chung’s[13]評(píng)分達(dá)到9 分時(shí)才能離院。

1.4 觀察指標(biāo)

①比較兩組的鎮(zhèn)靜有效率、麻醉蘇醒時(shí)間、達(dá)到離院標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間、丙泊酚用量、離院時(shí)視覺模擬評(píng)分法（visual analog scale，VAS）評(píng)分；②記錄兩組入室后（T0）、麻醉誘導(dǎo)完成后（T1）、腸鏡進(jìn)入肛門（T2）、腸鏡至回盲部（T3）、退鏡結(jié)束（T4）、檢查結(jié)束后5min（T5）時(shí)插管耐受評(píng) 分[14]、HR、平均動(dòng)脈壓（mean arterial pressure，MAP）、SpO2、MOAA/S 評(píng)分；③比較兩組T2～T4時(shí)插管耐受評(píng)分；④記錄兩組的并發(fā)癥如術(shù)后躁動(dòng)、復(fù)視、幻覺、惡心、嘔吐、嗆咳、頭暈、呼吸抑制、心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速、低血壓。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①呼吸抑制：SpO2＜90%或呼吸頻率＜10 次/min；②低血壓：收縮壓＜90 mmHg 或較基礎(chǔ)值下降20%；③心動(dòng)過緩：HR＜60 次/min，心動(dòng)過速：HR＞100 次/min；④插管耐受評(píng)分：3 分為嚴(yán)重抵抗，2 分為輕度抵抗，1分為合作性好[12]；⑤蘇醒時(shí)間：若停藥后連續(xù)3 次MOAA/S 評(píng)分達(dá)到5 分（每分鐘評(píng)估1 次），則停藥至MOAA/S 評(píng)分首次達(dá)到5 分的時(shí)間為蘇醒時(shí)間；⑥VAS 評(píng)分：1～2分表示舒適，3～4 分表示輕度不舒適，5～6 分表示中度不舒適，7～8 分表示重度不舒適，9～10 分表示極度不舒適[15]；⑦鎮(zhèn)靜有效率：未用其他類型鎮(zhèn)靜藥物替換鎮(zhèn)靜、檢查中MOAA/S 評(píng)分≤3分、能滿足結(jié)直腸鏡操作，達(dá)到以上3 個(gè)要求則表明鎮(zhèn)靜有效，鎮(zhèn)靜有效率=鎮(zhèn)靜有效患者/本組患者×100%；⑧術(shù)后Chung’s 評(píng)分：評(píng)分＞9 分者適合離院[13]，相關(guān)內(nèi)容見表1。

表1 術(shù)后Chung’s 評(píng)分

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，組間比較采用t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料或非連續(xù)型計(jì)量資料采用中位數(shù)（M）和四分位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表2。

表2 兩組一般資料比較

2.2 兩組鎮(zhèn)靜有效率、蘇醒時(shí)間、達(dá)到離院標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間、丙泊酚用量、離院時(shí)VAS 評(píng)分比較

兩組鎮(zhèn)靜有效率、蘇醒時(shí)間、離院時(shí)VAS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；艾司氯胺酮組達(dá)到離院標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間短于對(duì)照組，丙泊酚用量小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組鎮(zhèn)靜有效率、蘇醒時(shí)間、達(dá)到離院標(biāo)準(zhǔn)時(shí)間、丙泊酚用量及離院時(shí)VAS 評(píng)分比較

2.3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)HR、MAP、SpO2 比較

整體分析：兩組HR、MAP、SpO2組間、時(shí)間及交互作用比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；提示艾司氯胺酮組HR、MAP、SpO2的波動(dòng)小于對(duì)照組。進(jìn)一步兩兩比較，組內(nèi)比較：兩組組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)HR、MAP比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。T2時(shí)，兩組SpO2低于T1時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T3時(shí)，兩組SpO2高于T2時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T4時(shí)，兩組SpO2高于T2～T3時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T5時(shí)，艾司氯胺酮組SpO2高于T3時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較：T1～T4時(shí)，艾司氯胺酮HR高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T1～T5時(shí)，艾司氯胺酮MAP 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T1～T3時(shí)，艾司氯胺酮組SpO2高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)HR、MAP、SpO2 比較（）

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)HR、MAP、SpO2 比較（）

注 與本組T0 時(shí)比較，aP＜0.05；與本組T1 時(shí)比較，bP＜0.05；與本組T2 時(shí)比較，cP＜0.05；與本組T3 時(shí)比較，dP＜0.05；與本組T4 時(shí)比較，eP＜0.05；與對(duì)照組同期比較，fP＜0.05。HR：心率；MAP：平均動(dòng)脈壓；SpO2：脈搏血氧飽和度。1 mmHg=0.133 kPa

2.4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)MOAA/S 評(píng)分與插管耐受評(píng)分比較

整體分析：兩組MOAA/S 評(píng)分組間、時(shí)間、交互作用比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；提示兩組鎮(zhèn)靜深度在部分觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)略有不同（蘇醒期）。兩組插管耐受評(píng)分組間、時(shí)間、交互作用比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。進(jìn)一步兩兩比較，組內(nèi)比較：T5時(shí)，艾司氯胺酮MOAA/S 評(píng)分低于T0時(shí)、高于T4時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。T4時(shí)，對(duì)照組MOAA/S 評(píng)分高于T1時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；T5時(shí)，對(duì)照組MOAA/S評(píng)分高于T4時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。組間比較：T4時(shí)，艾司氯胺酮MOAA/S 評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組不同時(shí)間點(diǎn)MOAA/S 評(píng)分與插管耐受評(píng)分比較（分，）

表5 兩組不同時(shí)間點(diǎn)MOAA/S 評(píng)分與插管耐受評(píng)分比較（分，）

注 與本組T0 比較，aP＜0.05；與本組T1 比較，bP＜0.05；與本組T4 比較，eP＜0.05；與對(duì)照組同期比較，fP＜0.05。MOAA/S：改良警覺/鎮(zhèn)靜觀察

2.5 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較

兩組患者未出現(xiàn)復(fù)視、幻覺、術(shù)后躁動(dòng)。艾司氯胺酮組呼吸抑制、低血壓發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速、頭暈、惡心、嘔吐、嗆咳發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

舒芬太尼聯(lián)合丙泊酚具有起效快、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，一直是臨床內(nèi)鏡檢查的首選用藥方案[10]。然而，丙泊酚和舒芬太尼都具有明顯的呼吸抑制作用，其聯(lián)合應(yīng)用會(huì)增加鎮(zhèn)靜過程中呼吸暫停及低氧血癥的發(fā)生[16]。研究表明，低氧血癥在無痛胃腸道內(nèi)鏡檢查中會(huì)顯著增加心肺并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率[17-18]。肥胖患者由于脂肪浸潤(rùn)上呼吸道及其周圍結(jié)構(gòu)組織，容易誘發(fā)上呼吸道狹窄、肺部感染及氧儲(chǔ)備功能下降[17]。因此，在肥胖患者無痛結(jié)腸鏡檢查中預(yù)防低氧血癥具有重要的臨床價(jià)值。本研究結(jié)果顯示，艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚鎮(zhèn)靜其呼吸抑制和低氧血癥發(fā)生率明顯降低，可能與艾司氯胺酮的藥理特性相關(guān)。艾司氯胺酮是一種手性環(huán)己酮衍生物，主要通過抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，且無明顯呼吸抑制效應(yīng)[19-20]；其次，艾司氯胺酮對(duì)支氣管肌肉也有一定的松弛作用，使用艾司氯胺酮麻醉期間，支氣管保護(hù)性反射通常不受影響，有利于維持呼吸道通暢[21]。另外，無痛結(jié)直腸鏡檢查過程中呼吸抑制的發(fā)生率有很大一部分與丙泊酚的劑量有關(guān)[3-5]，而本研究結(jié)果顯示，艾司氯胺酮與丙泊酚聯(lián)合使用達(dá)到相同鎮(zhèn)靜水平所需的丙泊酚劑量明顯減少，因而呼吸抑制更輕。

丙泊酚具有較強(qiáng)的循環(huán)抑制效應(yīng)，麻醉過程中低血壓是其常見的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，艾司氯胺酮與丙泊酚聯(lián)合應(yīng)用，患者低血壓發(fā)生率明顯更低，血流動(dòng)力穩(wěn)定性更高。前期研究表明，艾司氯胺酮具有一定的擬交感神經(jīng)作用，可使患者的血壓和HR適度升高[22-23]。因此，艾司氯胺酮可部分抵消丙泊酚的循環(huán)抑制效應(yīng)，其血流動(dòng)力學(xué)更加穩(wěn)定。丙泊酚具有脂溶性的特點(diǎn)，在肥胖患者體內(nèi)的分布體積增加，其在鎮(zhèn)靜過程中需要的劑量更高，這可能導(dǎo)致丙泊酚在肥胖患者體內(nèi)蓄積，消除時(shí)間明顯延長(zhǎng)，增加了呼吸、循環(huán)抑制的發(fā)生率[24-25]。鑒于艾司氯胺酮能夠減少丙泊酚的用量，因而其低血壓發(fā)生率降低可能與之有關(guān)。

氯胺酮具有一定的精神副作用，主要表現(xiàn)為復(fù)視、幻覺、術(shù)后躁動(dòng)[26-27]。艾司氯胺酮主要在肝臟經(jīng)細(xì)胞色素CYP3A4、CYP450、CYP2B6 作用下去甲基化轉(zhuǎn)化為（S）-去甲氯胺酮，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，進(jìn)而被葡萄糖醛酸化代謝[28]。目前臨床研究并未發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮對(duì)肝功能有明顯影響[19]。與傳統(tǒng)的消旋氯胺酮比較，艾司氯胺酮與N-甲基-D-天冬氨酸受體的親和力是消旋氯胺酮的2 倍，左旋氯胺酮的3～4 倍，達(dá)到相同麻醉效果所需要的劑量?jī)H為消旋氯胺酮的一半，且消除速率更快，總清除率更高，副作用更小[19-20]。前期研究結(jié)果表明，0.25、0.50 mg/kg 的艾司氯胺酮在成人胃腸鏡中的應(yīng)用是安全、有效的[23]，本研究在此基礎(chǔ)上取0.15、0.20、0.25 mg/kg 的劑量進(jìn)行了預(yù)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)0.20 mg/kg 的劑量能滿足操作需要，且無相關(guān)不良反應(yīng)。氯胺酮的精神副作用往往與劑量有關(guān)，劑量越大副作用越明顯。本研究采用0.20 mg/kg 艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚用于無痛結(jié)直腸鏡鎮(zhèn)靜，并未發(fā)現(xiàn)復(fù)視、幻覺、術(shù)后躁動(dòng)等精神副作用，其主要原因可能是本研究選擇的劑量較小。此外，有研究表明，丙泊酚能消除氯胺酮的相關(guān)精神副作用[29]。值得一提的是，雖然0.20 mg/kg 的艾司氯胺酮?jiǎng)┝枯^小，但其與丙泊酚聯(lián)合用于無痛結(jié)直腸鏡鎮(zhèn)靜，有效性和蘇醒時(shí)間不受影響，安全性較高。

綜上所述，艾司氯胺酮聯(lián)合丙泊酚用于肥胖患者結(jié)直腸鏡檢查的麻醉鎮(zhèn)靜，呼吸抑制與低血壓的發(fā)生率更低，其有效性和安全性較高，值得臨床推廣。