奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼靶向治療EGFR-TKI 耐藥伴發(fā)MET擴增的NSCLC 1 例報告及文獻復(fù)習

江文利, 張 琳, 李君瑤, 許溟宇, 張 捷, 董春玲

（吉林大學第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，吉林 長春 130041）

肺癌的病理類型以肺腺癌最為常見。對于存在表皮生長因子受體 （epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變陽性的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者，EGFR- 酪氨酸激酶抑制劑 （tyrosine kinase inhibitor，TKI）靶向治療為目前標準的一線治療方案。隨著靶向治療時間的延長，獲得性耐藥事件的發(fā)生難以避免，部分患者因此出現(xiàn)疾病進展，患者預(yù)后受到嚴重影響［1］。賽沃替尼為我國自主研制的小分子選擇性間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（mesenchymalepidermal transforming factor，MET）抑制劑［2］，目前國內(nèi)外尚未見奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼靶向治療EGFR-TKI 耐藥伴發(fā)MET 擴增的NSCLC 并發(fā)腦轉(zhuǎn)移的病例報道。本院1 例中年女性EGFR 基因敏感突變陽性肺腺癌患者，采用?？颂婺岚邢蛑委熀蟪霈F(xiàn)T790M 突變相關(guān)獲得性耐藥，改用第3 代EGFR-TKI 奧希替尼靶向治療后再次出現(xiàn)獲得性耐藥，該患者同時存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）受累情況，基因檢測結(jié)果提示為MET 基因擴增，改用奧希替尼聯(lián)合安羅替尼效果欠佳，最終選用奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼治療，取得較好療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料患者，女性，47 歲，因咳嗽、咳痰伴活動后呼吸困難3 d，加重1 d，于2021 年9 月26 日就診于本科?；颊?019 年3 月11 日于本院門診行CT 檢測結(jié)果顯示：右肺下葉肺門占位（圖1A 和圖1B）。完善纖維支氣管鏡檢查，獲取組織標本明確診斷為肺腺癌。之后患者就診于外院，組織標本基因檢測結(jié)果為EGFR 基因第19 外顯子非移碼缺失突變，綜合患者情況后選擇口服靶向藥物埃克替尼（125 mg，每日3 次）。2020 年9 月12 日再次于外院行血液基因檢測顯示Exon20-T790M 突變，考慮存在?？颂婺崮退帲矢挠玫? 代靶向藥物奧希替尼（80 mg，每日1 次）規(guī)律口服治療，2 個月后于本院復(fù)查胸部CT 顯示病灶面積較初次檢測時減少（圖1C 和1D），且出現(xiàn)鈣化灶，患者肺部病變控制尚可。2021 年7 月于本院門診多次復(fù)查胸部CT 顯示：均較前未見明顯變化，無進展生存時間（progression free survival，PFS）為8 個月。2021 年9 月10 日患者于本院門診復(fù)查胸部CT 顯示右肺下葉肺門影增大（圖1E 和1F），于9 月26 日因咳嗽、咳痰伴呼吸困難就診于本科，患者主述偶有頭暈，其余無明顯不適。既往無吸煙史，無腫瘤相關(guān)家族遺傳病史。入院查體：胸式呼吸正常，呼吸運動對稱，雙肺呼吸音清，全身淺表淋巴結(jié)未見明顯腫大。

圖1 NSCLC 患者靶向治療過程中胸部CT 影像Fig.1 Chest CT images of NSCLC patient during targeted therapy

1.2 輔助檢查入院后完善相關(guān)檢查：細胞角蛋白19 水平：3.05 μg·L－1。MRI 頭部平掃：左側(cè)額葉異常信號，考慮為轉(zhuǎn)移瘤。全身骨顯像：雙側(cè)膝關(guān)節(jié)放射性濃聚，不排除退變所致。纖維支氣管鏡檢查：右肺中間干Ca，取部分肺組織行基因檢測?；驒z測結(jié)果回報：EGFR 基因第19 外顯子非移碼缺失突變，MET 基因拷貝數(shù)擴增。血常規(guī)和生化檢查未見異常。

1.3 診斷和治療結(jié)合患者癥狀、體征、入院后相關(guān)檢查和既往病史，明確診斷為肺腺癌及腦繼發(fā)惡性腫瘤。給予抗腫瘤綜合治療，結(jié)合患者癥狀和胸部CT 改變，考慮患者肺惡性腫瘤并存在進展，同時患者新發(fā)腦部轉(zhuǎn)移，實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）等級為疾病進展（progressive disease，PD），考慮存在奧希替尼耐藥，并與MET 基因擴增相關(guān)，與患者及其家屬溝通，建議加用賽沃替尼進行治療，但因經(jīng)濟原因患者未采用，改用奧希替尼聯(lián)合安羅替尼靶向治療，經(jīng)對癥及支持治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)后出院。出院后患者規(guī)律口服靶向藥物：奧希替尼（80 mg，每日1 次）和安羅替尼（12 mg，每日1 次）。

2021 年12 月26 日患者因咳嗽、咳痰伴呼吸困難1 周再次就診于本科，入院后胸部CT 顯示右肺下葉病灶和右肺門影較之前略增大，患者肺部病變較3 個月前明顯進展（圖1G 和1H）。MRI 頭部直接增強掃描：雙側(cè)額葉轉(zhuǎn)移瘤體積增大，腦內(nèi)新發(fā)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。全身骨顯像：左側(cè)膝關(guān)節(jié)放射性濃聚。結(jié)合患者癥狀體征和輔助檢查結(jié)果，考慮患者肺惡性腫瘤及腦繼發(fā)轉(zhuǎn)移瘤均進展，目前奧希替尼聯(lián)合安羅替尼治療效果欠佳，再次與患者及其家屬溝通，最終改用奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼靶向治療，同時給予對癥及支持治療，患者癥狀緩解后出院。出院后患者規(guī)律口服奧希替尼和賽沃替尼靶向治療：奧希替尼（80 mg，每日1 次）和賽沃替尼（600 mg，每日1 次）。2022 年2 月8 日患者于本院門診復(fù)查胸部CT 顯示：與2021 年12 月26 日CT影像比較，右肺下葉病變明顯變小；右肺下葉內(nèi)側(cè)基底段支氣管腔未見變窄，背段支氣管變窄；升主動脈右側(cè)結(jié)節(jié)影縮?。▓D1I 和1J）。頭部MRI 平掃顯示較之前明顯好轉(zhuǎn)，患者血常規(guī)和肝腎功均未見異常，患者無明顯不適，且Karnofsky 功能狀態(tài)（karnofsky performance status，KPS）評分≥90 分，生活質(zhì)量較高。當前EGFR-TKI 聯(lián)合MET-TKI 的雙通路抑制模式可明顯改善治療效果，患者肺部病變明顯控制，CNS 受累情況較之前明顯好轉(zhuǎn)，且無不良反應(yīng)事件發(fā)生。3 個月后患者再次于本院門診復(fù)查胸部CT（圖1K 和1L）：升主動脈右側(cè)結(jié)節(jié)影面積較之前減小；頭部MRI 平掃：左側(cè)額葉存在新發(fā)病灶，患者情況明顯好轉(zhuǎn)，且肺部病變較3 個月之前得到進一步控制，當前奧希替尼和賽沃替尼聯(lián)合靶向治療方案可有效控制患者肺部腫瘤進展，患者獲得4 個月PFS?；颊咧委熯^程中MRI 影像見圖2。

圖2 NSCLC 患者靶向治療過程中頭部MRI 影像Fig.2 Head MRI images of NSCLC patient during targeted therapy

1.4 患者靶向治療方案的變化和療效2019 年3 月肺腺癌診斷明確EGFR-19 外顯子缺失突變，給予埃克替尼治療（125 mg，每日3 次）。2020 年9 月12 日基因檢測提示存在埃克替尼獲得性耐藥（EGFR-20 外顯子T790 突變），改用奧希替尼治療（80 mg，每日1 次）。2021 年9 月10 日肺部病變進展并伴發(fā)腦轉(zhuǎn)移，基因檢測提示存在奧希替尼獲得性耐藥（EGFR-19 外顯子突變+MET 擴增），改用奧希替尼（80 mg，每日1 次）聯(lián)合安羅替尼（12 mg，每日1 次）治療。2021 年12 月28 日患者影像學復(fù)查結(jié)果提示奧希替尼聯(lián)合安羅替尼治療效果欠佳，改為奧希替尼（80 mg，每日1 次）聯(lián)合賽沃替尼（600 mg，每日1 次）治療。2022 年2 月8 日患者影像學復(fù)查結(jié)果提示肺部病變較之前明顯好轉(zhuǎn)，腦部病變控制良好。2022 年5 月9 日患者影像學復(fù)查結(jié)果提示肺部病變較之前進一步好轉(zhuǎn)，腦部病變得到控制。

2 討 論

肺癌目前是全世界最常見惡性腫瘤之一，最新數(shù)據(jù)［3］表明：肺癌在全球范圍的腫瘤發(fā)病率僅次于乳腺癌，排名第二位，且為癌癥死亡的主要原因。肺癌并發(fā)癥多，預(yù)后不良，嚴重影響患者生存質(zhì)量，因此肺癌的相關(guān)作用機制和治療方式一直為國內(nèi)外學者關(guān)注重點。我國女性肺癌患者組織學類型以肺腺癌最為多見，且在非吸煙人群中所占百分率逐年升高，其原因可能與室內(nèi)外空氣污染和固體燃料的使用有關(guān)［4］。該患者為中年女性，肺腺癌診斷明確，首次基因檢測結(jié)果提示存在EGFR第19 外顯子非移碼缺失突變，EGFR 第19 外顯子突變已被確定為導致NSCLC 致病的驅(qū)動因素，其為我國女性非吸煙肺腺癌患者常見突變亞型。EGFR 是首個作為惡性腫瘤治療靶點的生長因子受體，EGFR基因突變陽性的腫瘤患者對TKI 具有高度敏感性，且治療效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)鉑類化療方案［5］，為該類患者的標準一線治療方案，但部分NSCLC 患者會在EGFR-TKI 靶向治療期間出現(xiàn)疾病進展。

鹽酸?？颂婺釣槲覈灾餮邪l(fā)的針對EFGR 突變患者的靶向治療藥物，常見不良反應(yīng)包括皮疹和腹瀉，其療效與吉非替尼相似，且安全性更好，患者耐受性更強，故被廣泛應(yīng)用于我國EGFR 突變陽性的晚期NSCLC 患者［6-7］。?？颂婺釣镋GFR 突變臨床靶向治療的一線藥物，可明顯改善患者總生存期及PFS，療效優(yōu)于傳統(tǒng)一線化療方案，且EGFR 第19 外顯子缺失突變患者對其更為敏感［8-9］。但在第一代EGFR-TKI 治療10～14 個月后，大部分癌癥患者將出現(xiàn)耐藥［1，10］。T790M 已被證實是導致EGFR-TKI 獲得性耐藥的最常見機制［11］。MATSUO 等［12］研究證實：EGFR 第19 外顯子缺失突變患者具有獨特的生物學表型，更易發(fā)生T790M 突變，該類患者耐藥機制與T790M 突變導致腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）親和力增加和可逆性EGFR-AKI 與EGFR的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域結(jié)合能力降低有關(guān)［13］。該患者應(yīng)用?？颂婺崞陂g未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)事件，但患者于治療1 年半后出現(xiàn)?？颂婺岖@得性耐藥，基因檢測提示存在TKI 耐藥相關(guān)基因異常（Exon20-T790M 突變）。遂改用第3 代EGFR-TKI 即口服奧希替尼繼續(xù)抗腫瘤靶向治療。

J?NNE 等［14］發(fā)現(xiàn)：采用第一代EGFR-TKI后出現(xiàn)獲得性T790M 突變相關(guān)耐藥的患者對于奧希替尼具有良好的反應(yīng)性和安全性。奧希替尼為臨床可使用的第3 代EGFR-TKI，為強效和不可逆的EGFR 抑制劑，對T790M 突變患者具有高度選擇性和敏感性，單一藥物治療即可取得顯著效果，于2018 年被作為存在EGFR 突變陽性晚期NSCLC 患者的一線治療藥物［14-15］。臨床試驗［16］顯示：奧希替尼的常見不良反應(yīng)為腹瀉、皮疹和惡心等，不良反應(yīng)較輕微，且與劑量有關(guān)聯(lián)。在奧希替尼長期靶向治療過程中，獲得性耐藥同樣不可避免，多發(fā)生在一線治療的1 年后［17］；其機制可能包括獲得性EGFR 突變、獲得性基因擴增、獲得性基因融合和胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶（phosphoinositide 3-kinase，PIK3）通路異常等。MET 擴增屬于EGFR 非依賴性機制之一。MET 過度表達將激活人表皮生長因子受體3 磷酸化及PI3K-蛋白激酶B （protein kinase B，Akt）下游信號通路，使細胞增殖不受控制，且該類患者多同時存在T790M 突變?nèi)笔В?8-19］。

研究［20］表明：EGFR 第19 外顯子缺失突變NSCLC 患者具有獨特的腦轉(zhuǎn)移模式。國內(nèi)學者［21］發(fā)現(xiàn)：T790M 突變患者腦轉(zhuǎn)移率超過80%。CNS受累可降低腫瘤患者生活質(zhì)量并縮短患者總生存期，EGFR-TKI 的臨床應(yīng)用可在一定程度上降低患者CNS 轉(zhuǎn)移的概率，但隨著患者總生存期的延長，CNS 受累的風險無法完全避免［22］。該患者在規(guī)律口服奧希替尼治療12 個月后復(fù)查胸部CT 發(fā)現(xiàn)胸部病變進展，同時出現(xiàn)腫瘤腦轉(zhuǎn)移情況?；驒z測結(jié)果提示患者存在EGFR 第19 外顯子缺失突變和MET 擴增，既往T790M 突變已轉(zhuǎn)陰，考慮存在奧希替尼相關(guān)EGFR 非依賴性獲得性耐藥。

LE 等［23］研究顯示：對于奧希替尼靶向治療期間出現(xiàn)疾病進展的患者，繼續(xù)使用奧希替尼較停止使用奧希替尼并改為放療者獲得更長的總生存期，盡管部分患者對奧希替尼存在獲得性耐藥，但對于存在MET 擴增的患者單一使用奧希替尼或其他第3 代EGFR-TKI 治療效果欠佳［24］。對于存在EGFR-TKI 獲得性耐藥患者的后續(xù)治療，目前臨床上可供選擇的替代療法包括TKI 聯(lián)合傳統(tǒng)化學治療方案、TKI 聯(lián)合血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑、TKI 聯(lián)合免疫檢查點抑制劑和新興靶向藥物。結(jié)合該患者情況建議其更改治療方案為奧希替尼聯(lián)合新興靶向藥物賽沃替尼治療，但患者因經(jīng)濟原因并未應(yīng)用，后選用奧希替尼聯(lián)合安羅替尼靶向方案。安羅替尼是一種多靶點TKI，可抑制腫瘤血管生成和生長。研究［25］表明：發(fā)生奧希替尼獲得性耐藥后，選擇安羅替尼聯(lián)合奧希替尼可控制疾病進展，且奧希替尼被認為可降低EGFR 突變NSCLC 患者臨床進展的風險［26］。該患者在口服奧希替尼聯(lián)合安羅替尼藥物治療2 個月后，肺部病變出現(xiàn)明顯進展，且腦轉(zhuǎn)移瘤較之前多發(fā)，提示該患者應(yīng)用奧希替尼聯(lián)合安羅替尼方案抑制疾病進展效果欠佳。與患者溝通后，更改治療方案為奧希替尼聯(lián)合MET抑制劑賽沃替尼。

奧希替尼和MET 抑制劑聯(lián)用被認為是目前臨床靶向治療的新興方案，可以實現(xiàn)對EGFR 及MET 基因突變的靶向治療，控制疾病進展，延緩患者生存期［27］。已有研究［17］證實奧希替尼與賽沃替尼聯(lián)用的可行性和耐受性。多中心試驗［17-28］結(jié)果顯示：二者聯(lián)用對于出現(xiàn)MET 擴增相關(guān)耐藥患者可取得良好臨床效果，常見不良反應(yīng)包括惡心、皮疹和嘔吐等。賽沃替尼為我國自主研發(fā)的用于NSCLC 治療的MET 抑制劑，于2021 年6 月被批準上市，廣泛用于臨床治療［2］。與第一和第二代EGFR-TKI 比較，奧希替尼對血腦屏障的滲透作用更明顯，且治療效果優(yōu)于鉑類及培美曲塞等化療方案［29-30］。因此，在聯(lián)合賽沃替尼后，存在奧西替尼耐藥所致疾病進展伴發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者仍可從奧希替尼治療中獲益。該患者在口服奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼1 個月和4 個月后，2 次復(fù)查胸部CT 及頭部MRI 顯示均較更改治療方案前好轉(zhuǎn)，肺部腫瘤體積較之前明顯縮小，且復(fù)查頭部MRI 提示腦轉(zhuǎn)移瘤較之前得到控制，目前兩藥聯(lián)合靶向治療對于患者疾病控制取得顯著效果，后續(xù)長期療效仍有待進一步觀察。

NSCLC 的高發(fā)病率和低生存率嚴重危害人類的健康，隨著EGFR-TKI 的研究深入和臨床應(yīng)用，EGFR 基因突變陽性NSCLC 患者的臨床治療已取得里程碑式進展，預(yù)后得到顯著改善，但治療期間獲得性耐藥是影響EGFR 突變陽性NSCLC 患者長期靶向治療的主要障礙。T790M 突變被認為是導致EGFR 突變陽性NSCLC 患者獲得性耐藥的最常見原因，奧希替尼單藥治療可取得良好的臨床效果，但MET 擴增被認為與患者出現(xiàn)第三代EGFRTKI 耐藥有關(guān)聯(lián)［11，14，30］，最終導致患者疾病進展。目前對于MET 擴增導致奧西替尼耐藥患者，1 期臨床試驗結(jié)果提示奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼方案療效尚可［28］。

綜上所述，該患者在疾病出現(xiàn)進展并最終采用奧希替尼聯(lián)合賽沃替尼后，在控制疾病進展方面取得明顯效果。但由于該藥臨床上市時間較短，長期用藥后相關(guān)不良反應(yīng)和疾病控制效果仍待進一步臨床研究。