男性卡爾曼綜合征合并先天性心臟病1例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)▲

葉麗姿 陽煥軍 周圣明

(孝感市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科,湖北省孝感市 432100)

卡爾曼綜合征是伴有嗅覺缺失或減退的特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism,IHH),還可能合并其他非生殖相關(guān)的臨床異質(zhì)性表現(xiàn)。卡爾曼綜合征在臨床上較為罕見,IHH總體發(fā)病率為1/100 000～10/100 000,而50%～60%的IHH為卡爾曼綜合征患者,男性發(fā)病率約為女性的5倍,以散發(fā)為主,少數(shù)呈現(xiàn)“家族性”特點(diǎn)[1]?？柭C合征主要導(dǎo)致患者第二性征不發(fā)育,引發(fā)不孕不育和重大的社會心理學(xué)問題,以及性激素缺乏所致的內(nèi)分泌代謝異常。因此,本文報告我院內(nèi)分泌科收治的1例合并先天性心臟病非生殖相關(guān)臨床異質(zhì)性表現(xiàn)的卡爾曼綜合征患者的診治過程,并復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn),旨在提高臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者男性,53歲,因“性發(fā)育遲緩及嗅覺喪失50余年,腰背部疼痛半月余”于2020年9月7日入住我院內(nèi)分泌科?；颊咦栽V自小性器官發(fā)育較同齡人遲緩,嗅覺喪失,外生殖器呈幼稚型,如同1歲小兒;無胡須、腋毛及陰毛生長,無喉結(jié)發(fā)育,無陰莖勃起及性功能,未婚未育,聲音尖細(xì),未予以重視及特殊診治。近半月腰背部疼痛明顯,為求進(jìn)一步診治,特來我院就診。既往史:2018年7月20日至2020年4月16日患者多次因胸悶于孝感市中心醫(yī)院心內(nèi)科住院治療。心臟超聲多普勒提示室間隔膜部瘤(基底部寬約1.69 cm、直徑約1.1 cm),房間隔膨脹瘤(基底部寬約2.0 cm、直徑約1.17 cm),升主動脈增寬4.0 cm;冠狀動脈及主動脈造影檢查提示左前降支近段至遠(yuǎn)段長條囊狀擴(kuò)張,回旋支近段至遠(yuǎn)段長條囊狀擴(kuò)張,其余冠狀動脈未見擴(kuò)張或狹窄。故診斷為:(1)冠狀動脈擴(kuò)張癥;(2)先天性心臟病,房間隔膨脹瘤,室間隔膜部瘤?；颊呔芙^手術(shù)治療,暫時予以拜阿司匹林腸溶片抗血小板聚集及鹽酸地爾硫卓預(yù)防血管痙攣等藥物保守治療。個人史及家族史:父母近親結(jié)婚并育有兩子一女,父母及姐姐在其兒童時期已故,死因及發(fā)育情況不詳,弟弟發(fā)育正常,已婚并育有一子一女,子女均發(fā)育正常。入院體格檢查:生命體征平穩(wěn),身高180.1 cm,體重78.1 kg,體質(zhì)指數(shù)24.6 kg/m2,指間距187 cm,上部量86 cm,下部量94.1 cm;面白無須,無喉結(jié),聲音尖細(xì),無陰毛及腋毛,陰莖長約2.0 cm,雙側(cè)睪丸未觸及,呈幼稚型,Tanner分期1期(見圖1),無男性乳房女性化,心、肺、腹部檢查未見明顯異常。主要實驗室及影像學(xué)檢查:(1)性激素檢查(2020年9月8日),雌二醇水平<25.0 pg/mL(參考范圍為<75 pg/mL,下同),泌乳素水平為6.70 ng/mL(3.6～16.3 ng/mL),卵泡刺激素水平為1.70 mIU/mL(2.1～18.6 mIU/mL),黃體生成素水平為<0.2 mIU/mL(1.7～11.2 mIU/mL),睪酮水平為14.2 ng/dL(262～870 ng/dL),孕酮水平為0.18 ng/mL(0～0.46 ng/mL)。(2)其他相關(guān)檢查(2020年9月8日),生長激素水平為0.064 ng/mL(0.033～2.47 ng/mL),促腎上腺皮質(zhì)激素水平為22.45 pg/mL(7.2～63.3 pg/mL),甲狀腺功能、皮質(zhì)醇、血常規(guī)及其他生化檢查均未見明顯異常。(3)染色體核型測定(2019年12月31日),外周血染色體核型為46,XY。(4)嗅區(qū)及垂體磁共振(2019年12月31日),雙側(cè)嗅球體積縮小,左側(cè)嗅束未見,雙側(cè)嗅溝變淺,垂體飽滿(見圖2),考慮卡爾曼綜合征,建議結(jié)合臨床及實驗室檢查。(5)脊柱全平片(2020年9月8日),胸、腰椎骨質(zhì)增生。(6)肝、膽、胰、脾、腎、輸尿管彩色多普勒超聲檢查(以下簡稱彩超)(2020年9月9日),肝、膽、胰、脾、輸尿管未見明顯異常,雙腎多發(fā)囊腫。(7)睪丸及附睪彩超:2020年9月9日行第一次睪丸及附睪彩超未見睪丸亦未提示隱睪,2020年9月11日上級醫(yī)師復(fù)查睪丸及附睪彩超提示隱睪可能(見圖3)。(8)腰椎雙能X線檢查(2020年9月9日),T值為-3.7,提示骨質(zhì)疏松。

圖2 患者嗅區(qū)磁共振結(jié)果

圖3 患者陰囊睪丸腹股溝彩超結(jié)果

注:A左側(cè)腹股溝可見13.8 mm×13.0 mm稍低回聲團(tuán);B右側(cè)腹股溝可見15.9 mm×14.8 mm稍低回聲團(tuán)。

初步診斷:(1)卡爾曼綜合征;(2)先天性心臟病、房間隔膨脹瘤、室間隔膜部瘤;(3)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥;(4)冠狀動脈擴(kuò)張癥;(5)雙腎囊腫。2020年9月10日開始口服雄激素十一酸睪酮膠丸(N.V.Organon,國藥準(zhǔn)字J20100060,40 mg/次, 2次/d);抗骨質(zhì)疏松治療:晨起口服阿倫磷酸鈉片(杭州默沙東制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20130085,70 mg/次,1次/周),口服骨化三醇膠丸(上海羅氏制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字J20100056,25 μg/次,2次/d),口服碳酸鈣D3片(惠氏制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H10950029,1片/次,2次/d)等。治療7 d后,患者精神、體力及腰背部疼痛較前稍好轉(zhuǎn),建議其完善卡爾曼綜合征相關(guān)基因檢測,患者拒絕。病情好轉(zhuǎn)后于2020年9月17日出院,出院后堅持服用上述藥物。隨訪至今,患者未訴明顯腰背部疼痛,精神、體力較前有所好轉(zhuǎn)。

2 討 論

卡爾曼綜合征是一種具有臨床表型異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性的內(nèi)分泌系統(tǒng)罕見病,除嗅覺減退或缺失、性發(fā)育遲緩這兩大基本特征外,還可合并雙手連帶運(yùn)動、眼球運(yùn)動異常、聽力下降、腎臟發(fā)育不全、腎上腺發(fā)育異常、先天性心臟病、智力低下、唇腭裂、牙釉質(zhì)發(fā)育不全、小腦共濟(jì)失調(diào)等非生殖相關(guān)的臨床異質(zhì)性表現(xiàn),需要對患者進(jìn)行完整的體格檢查[2]。本例患者自幼嗅覺缺失,第二性征發(fā)育遲緩,符合典型的卡爾曼綜合征臨床表現(xiàn),還具有房間隔膨脹瘤、室間隔膜部瘤等先天性心臟病的異質(zhì)性表現(xiàn),與上述研究結(jié)果相似[2]。同時,該病患者容易出現(xiàn)社會心理學(xué)方面的異常,臨床工作中應(yīng)多關(guān)注患者的心理健康,詢問病情及體格檢查時應(yīng)盡量避開其他人員,必要時進(jìn)行一對一心理咨詢[3]。

卡爾曼綜合征目前已知的遺傳方式主要有 X-連鎖隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳,其發(fā)病機(jī)制尚不明確,可能與基因突變導(dǎo)致胚胎早期促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)神經(jīng)元和嗅神經(jīng)元發(fā)育缺陷或共享的神經(jīng)遷移通路出現(xiàn)障礙有關(guān)。胚胎發(fā)育過程中,起源于外胚層嗅基板的GnRH神經(jīng)元與嗅神經(jīng)纖維形成含有GnRH的軸突束,其通過篩板到達(dá)發(fā)育中的嗅球,然后通過前腦到達(dá)下丘腦,如果神經(jīng)元的發(fā)育或者遷移過程發(fā)生障礙會出現(xiàn)下丘腦GnRH分泌缺陷及嗅神經(jīng)萎縮。GnRH分泌缺陷會導(dǎo)致患者幼年時出現(xiàn)小陰莖、隱睪、第二性征發(fā)育遲緩、性功能障礙等IHH癥狀,嗅神經(jīng)萎縮則使患者出現(xiàn)嗅覺減退或者缺失[4]。目前已知的與卡爾曼綜合征相關(guān)的基因主要有KAL1、WDR11、NDNF、NSMF、FGFR1、FGF8、FGF17、IL17RD、PROK2、PROKR2、HS6ST1、CHD7、SEMA3A、TUBB3、SOX10等,30%的卡爾曼綜合征病例由上述基因突變所致[5-6]。這些突變基因往往與某些特定的非生殖相關(guān)臨床表型相關(guān)聯(lián),針對這一臨床特征進(jìn)行特定基因的篩查有助于發(fā)現(xiàn)及診斷卡爾曼綜合征的突變基因。例如KAL1基因主要與鏡像運(yùn)動、單腎發(fā)育不全相關(guān),FGF8基因、FGFR1基因主要與唇腭裂、牙齒發(fā)育不全、指/趾畸形等相關(guān),PROK2基因、PROKR2基因主要與肥胖、睡眠障礙相關(guān),CHD7、SOX10、IL17RD基因主要與聽力障礙、耳聾相關(guān)[7]。WDR11基因是由Kim研究小組于2010年發(fā)現(xiàn)的卡爾曼綜合征的致病基因之一,其可以與編碼嗅神經(jīng)元發(fā)育中的同源轉(zhuǎn)錄因子EMX1基因相互作用,導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)卡爾曼綜合征[8]; Kim等[9]發(fā)現(xiàn),敲除WDR11基因的純合子小鼠發(fā)生右心室雙出口、室間隔缺損等先天性心臟病的風(fēng)險高達(dá)31%(5/16),進(jìn)一步揭示了WDR11基因突變可能與卡爾曼綜合征患者非生殖相關(guān)的先天性心臟病表型相關(guān)聯(lián)。本例患者合并有房間隔膨脹瘤、室間隔膜部瘤等先天性心臟病的異質(zhì)性表現(xiàn),這可能與WDR11基因突變有關(guān),建議患者進(jìn)一步完善基因檢測,患者因經(jīng)濟(jì)原因拒絕。

卡爾曼綜合征需完善較復(fù)雜的實驗室及影像學(xué)檢查來明確診斷。GnRH神經(jīng)元發(fā)育或遷移障礙導(dǎo)致下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)育異常,垂體產(chǎn)生的卵泡刺激素、黃體生成素減少,隨之睪丸、卵巢產(chǎn)生的睪酮、雌激素等亦減少,但很少累及泌乳素、生長激素、甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素等其他內(nèi)分泌激素分泌,性激素及垂體激素的測定可用于排除有無其他下丘腦、垂體病變引起的繼發(fā)性IHH[7]。雌激素、睪酮水平的持續(xù)低下常導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,完善雙能X線檢查可明確是否合并骨質(zhì)疏松癥[10]?？柭C合征患者染色體核型正常,可與克蘭費(fèi)爾特綜合征、特納綜合征等染色體異常引起的生殖器官發(fā)育異常相鑒別,但因其可出現(xiàn)性腺發(fā)育異?；蚝喜⒎巧诚嚓P(guān)的臨床異質(zhì)性表現(xiàn),需完善睪丸、子宮、卵巢、心腎等超聲檢查明確有無器官發(fā)育異常,這也可為卡爾曼綜合征表型相聯(lián)系的基因型提供一定線索。嗅腦磁共振檢查可發(fā)現(xiàn)患者嗅球、嗅溝、嗅束的發(fā)育異常,為診斷該疾病提供解剖學(xué)基礎(chǔ),同時還可排除有無其他顱腦疾病。本例患者內(nèi)分泌激素檢查示卵泡刺激素、黃體生成素、睪酮水平低,泌乳素、生長激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、甲狀腺激素等水平正常,染色體核型正常,雙能X線提示骨質(zhì)疏松,超聲檢查示睪丸、心臟發(fā)育異常,顱腦磁共振示左側(cè)嗅束未發(fā)育、雙側(cè)嗅溝發(fā)育不良、雙側(cè)嗅球萎縮,卡爾曼綜合征臨床診斷明確?；颊叩谝淮瓮晟撇G丸及附睪彩超提示未見睪丸及隱睪,但結(jié)合卡爾曼綜合征的臨床表現(xiàn),不排除性腺未發(fā)育或者妊娠期、出生前后睪丸扭轉(zhuǎn)血管栓塞致睪丸萎縮的可能,考慮隱睪可能性大,故再次復(fù)查睪丸及附睪彩超,提示陰囊未見睪丸回聲,但兩側(cè)腹股溝區(qū)可見稍低回聲團(tuán),考慮隱睪可能。建議患者進(jìn)一步行人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin,hCG)刺激試驗明確是否存在睪丸間質(zhì)細(xì)胞。此外,患者可行GnRH興奮試驗以明確下丘腦-垂體-性腺軸是否啟動。但由于我院為基層醫(yī)院,尚未開展GnRH興奮試驗和hCG刺激試驗,故本病例缺少上述兩項檢查結(jié)果,患者今后可至上級醫(yī)院完善相關(guān)檢查。

早期診斷和早期治療是改善卡爾曼綜合征預(yù)后的關(guān)鍵因素?；颊邒胗變簳r期缺乏性征發(fā)育表型,往往難以鑒別疑似患兒,只有極少數(shù)患者在新生兒期因小陰莖、隱睪就診,大部分患者在青春期晚期或者成年早期因典型的臨床表現(xiàn)及精確的實驗室檢查方可明確診斷。因此,大部分卡爾曼綜合征患者的診斷及治療相對滯后,預(yù)后相對較差。作為一種基因突變疾病,建立敏感、快速的基因診斷方法用于產(chǎn)前篩查、早期診斷已成為未來防治卡爾曼綜合征的重要內(nèi)容,但由于卡爾曼綜合征致病基因的寡聚性,目前尚未建立針對卡爾曼綜合征的有效的早期基因診斷手段[11]。微小青春期的存在使得早期診斷卡爾曼綜合征成為可能。生長發(fā)育過程中GnRH的分泌有兩個高峰期,分別是新生兒期的微小青春期及青少年時期的青春期。微小青春期,新生兒的下丘腦-垂體-性腺軸處于興奮狀態(tài),使得性激素水平往往高于幼兒期及兒童期,甚至接近青少年時期的正常低值,這是早期診斷卡爾曼綜合征的最佳窗口時期,男孩窗口期通常在出生后至6個月,女孩通常在出生后至2年[12]。有卡爾曼綜合征家族史或者有性器官發(fā)育異常的新生兒,可早期測定窗口期性激素水平,盡早診斷或排除卡爾曼綜合征可能。

卡爾曼綜合征的病理生理特征決定其外周性腺組織仍保留一定的生殖功能,若早期給予激素替代治療則可促進(jìn)其第二性征的發(fā)育,采用促性腺激素或GnRH治療甚至可使部分男性患者產(chǎn)生精子,誘發(fā)女性患者排卵,從而獲得生育能力[13]。作為一種基因突變疾病,通過靶向基因治療,可以糾正人體錯誤的基因信息從而根治該病。然而,目前尚缺乏針對基因突變的對因治療,相信隨著分子生物學(xué)的飛速發(fā)展,卡爾曼綜合征的產(chǎn)前篩查、早期診斷在未來有望實現(xiàn)突破[11]。嗅覺障礙、腎臟發(fā)育不全等非生殖表型和性激素缺乏的生殖表型是卡爾曼綜合征的主要臨床表現(xiàn),目前針對合并嗅覺障礙、腎臟發(fā)育不全、雙手連帶運(yùn)動等的患者暫無特殊治療方法,針對合并唇腭裂、聽力下降、骨骼發(fā)育異常、先天性心臟病等的患者需要盡早開展手術(shù)或者專科干預(yù),針對性激素缺乏的患者則講究個體化治療原則,根據(jù)患者不同的年齡段、對生育的要求及垂體功能狀態(tài)采取不同的治療方法,使患者恢復(fù)性功能,盡可能地恢復(fù)生育能力[14]。

卡爾曼綜合征較為理想的治療方案是盡量模擬正常的青春期生長發(fā)育過程。目前,男性卡爾曼綜合征的治療方案主要有雄激素替代療法、促性腺激素生精療法、GnRH泵生精療法。男性患者在嬰幼兒期及兒童期的治療重點(diǎn)在于使睪丸下降、陰莖生長。隱睪癥對患兒未來的生育能力影響較大,建議盡早手術(shù)矯正[15];微陰莖患兒應(yīng)早期采取低劑量的短期性激素療法,誘導(dǎo)患兒陰莖發(fā)育至接近同齡人,減輕患兒及家長的心理負(fù)擔(dān),并注意監(jiān)測骨齡[16]。在患兒青春期及成年期,應(yīng)使用睪丸激素促進(jìn)其第二性征發(fā)育,維持骨骼健康,消除其對未來生育能力的擔(dān)憂,保持心理健康。對于有生育要求的患者,一旦達(dá)到男性化目的,則可開始刺激精子發(fā)生、成熟,GnRH泵或者h(yuǎn)CG聯(lián)合人絕經(jīng)期促性腺激素雙促生精方案均可刺激睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生睪酮、睪丸生殖細(xì)胞的增殖和成熟,誘導(dǎo)生精管生精[17]。當(dāng)睪丸初始體積<4 mL時,可采用GnRH泵或促性腺激素聯(lián)合治療,國外已有研究結(jié)果表明,上述兩種療法的生精效果相當(dāng),但國內(nèi)有研究報告,脈沖式GnRH泵療效優(yōu)于促性腺激素聯(lián)合治療[18]。朱大龍等[19]開展的針對男性IHH的臨床研究顯示,人hCG聯(lián)合間斷尿卵泡刺激素序貫療法對男性IHH患者性腺發(fā)育、精子生成的作用并不劣于傳統(tǒng)序貫療法,但注射次數(shù)及注射費(fèi)用顯著降低,可作為治療男性IHH的雙促方案。對于睪丸初始體積≥4 mL且無隱睪史的患者,可先選用hCG單一療法誘導(dǎo)精子發(fā)生,若治療3～6個月后射精中仍無精子,可采用人絕經(jīng)期促性腺激素刺激曲細(xì)精管生精[18]。對于精子質(zhì)量或數(shù)量嚴(yán)重受損的卡爾曼綜合征患者,經(jīng)上述常規(guī)治療后效果欠佳時,可聯(lián)合體外受精等輔助生殖技術(shù)來提高生育能力。本例患者未婚未育,50歲后才正規(guī)就診,已錯過最佳診療時機(jī),且合并有先天性心臟病、嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥,患者拒絕心臟手術(shù)治療,暫時予以補(bǔ)充雄激素、抗骨質(zhì)疏松等治療,電話隨訪5個月患者訴精神、體力、胸背部悶痛等均好轉(zhuǎn)。

3 小 結(jié)

卡爾曼綜合征是一種同時具備嗅覺障礙、先天性性腺功能減退兩個特征的罕見異質(zhì)性疾病,還可合并先天性心臟病、腎臟發(fā)育不全、雙手連帶運(yùn)動等其他非生殖相關(guān)表型。早期診斷和早期治療是改善卡爾曼綜合征預(yù)后的關(guān)鍵因素。有卡爾曼綜合征家族史或者性腺發(fā)育異常的患兒,應(yīng)高度警惕卡爾曼綜合征可能,盡早完善性激素測定、嗅區(qū)磁共振、基因檢測等檢查明確或排除診斷。應(yīng)根據(jù)患者的年齡、生育要求、垂體功能狀態(tài)等選擇激素替代治療方案,以達(dá)到維持患者第二性征發(fā)育、最大限度恢復(fù)患者生育能力的目的,而針對合并嚴(yán)重先天性心臟病的患者則應(yīng)考慮手術(shù)治療。