安超娜, 王乙穎, 劉存芳, 任傳清, 張 強, 田光輝
(陜西理工大學 陜西省催化基礎(chǔ)與應(yīng)用重點實驗室,陜西 漢中 723000)
2-羥基-4-甲氧基苯乙酮俗稱為丹皮酚(Paeonol),是由乙?;?、酚羥基、甲氧基、苯環(huán)等基團構(gòu)成的,且具有獨特結(jié)構(gòu)的一種天然產(chǎn)物[1],也是較為重要的有機合成中間體[2].丹皮酚中的乙?;械聂驶鶊F因碳氧雙鍵電荷分布不均勻而具有顯著活性,可參與多種反應(yīng),如與硫代氨基脲、鹽酸羥胺、肼等親核試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)[3];酚羥基可進行烷基化,能與苯磺酰基側(cè)鏈偶聯(lián)等;酚羥基和甲氧基的強供電子作用使苯環(huán)的3位和5位更容易被修飾,因而丹皮酚常被作為構(gòu)建復雜活性物質(zhì)的先導化合物[4-7].目前,研究者們不斷挖掘丹皮酚及其衍生物在抗炎[8-9]、降血糖[10-11]、抗腫瘤[12-15]、保護神經(jīng)[16-18]等生物活性方面的潛在作用,并開拓構(gòu)建丹皮酚衍生物的新途徑[19-20].丹皮酚在天然產(chǎn)物中分布廣泛,可直接從牡丹皮、徐長卿等中藥材中提取[21-22],也可通過多種方法進行合成.丹皮酚的來源豐富、廉價易得,為其結(jié)構(gòu)改造和精深加工提供了充足的原料.
丹皮酚因其具有活性顯著和多活性位點的特點,可應(yīng)用于構(gòu)建結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、性能優(yōu)異、用途更為廣泛的新型化合物[23-24],如圖1所示,以丹皮酚為前體構(gòu)建衍生物的途徑可分為5大類.本文中,筆者綜述了近年來丹皮酚應(yīng)用于有機合成中的研究進展.
圖1 丹皮酚的結(jié)構(gòu)及修飾Fig.1 Structure and Modification of Paeonol
丹皮酚噻唑類衍生物的合成路線如圖2所示.王妙等[25]以乙醇為溶劑、濃H2SO4為催化劑,丹皮酚(A1)與硫代氨基脲反應(yīng)20 h得到丹皮酚氨基硫脲(A2),產(chǎn)率為75.2 %,A2再分別與取代基不同的α-溴代苯乙酮發(fā)生縮合、環(huán)化反應(yīng)得到丹皮酚噻唑類衍生物(A3a~3e),其中N-[4-(2-羥基苯基)噻唑-2-基]-2-羥基-4-甲氧基苯乙酮腙(A3b)和N-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-2-羥基-4-甲氧基苯乙酮腙(A3d)的產(chǎn)率分別為82.3 %和87.9 %.Tsai等[4]以乙醇為溶劑、碘為催化劑,A1與硫脲發(fā)生縮合、環(huán)化反應(yīng)得到2-氨基噻唑前體(A4),以四氫呋喃(THF)為溶劑,A5與對位不同取代的苯磺酰氯在K2CO3堿催化作用下反應(yīng)得到丹皮酚-2-氨基噻唑類衍生物(A5a~5g).抗癌活性測試結(jié)果顯示,這些噻唑類衍生物對受試癌細胞體系都有細胞毒性,其中N-[4-(2-羥基-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基] -4-甲氧基苯磺胺(A5c)對AGS細胞(胃癌細胞)和HT-29細胞(人結(jié)腸癌細胞)的抑制效果最好.Fu等[26]以A1和2-氯乙基嗎啉為原料、丙酮(ACE)為溶劑,在K2CO3堿催化作用下反應(yīng)12 h得到1-[4-甲氧基-2-(2-嗎啉乙氧基)-苯基]乙酮(A6),產(chǎn)率為90 %,以乙醇為溶劑、碘為催化劑,A6與硫脲反應(yīng)12~16 h得到嗎啉-O-丹皮酚氨基噻唑(A7),產(chǎn)率為49 %.
圖2 丹皮酚噻唑類衍生物的合成路線Fig.2 Synthesis Route of Paeonol Thiazole Derivatives
圖3 丹皮酚席夫堿類衍生物的合成路線Fig.3 Synthesis Route of Paeonol Schiff Base Derivatives
羥基丹皮酚肟類衍生物的合成路線如圖4所示.劉志平等[33]以乙醇為溶劑,用醋酸鈉調(diào)節(jié)pH呈弱酸性,A1與羥基羥胺在75 ℃下反應(yīng)2~4 h得到丹皮酚羥基肟(C1),產(chǎn)率為97.6 %,A1與甲氧基羥胺肟化得到丹皮酚甲氧肟醚(C2),產(chǎn)率為85.8 %,A1與芐氧基羥胺肟化得到丹皮酚芐氧醚(C3),產(chǎn)率為87.9 %.汪波等[34]以二甲基乙酰胺(DMA)為催化劑,A1與氯化亞砜(SOCl2)在室溫下反應(yīng)3 h得到2-乙?;?5-甲氧基苯基乙酸酯(C4),產(chǎn)率為83.7 %,以吡啶為溶劑,C4與鹽酸羥胺在50 ℃下反應(yīng)5 h得到2-(1-羥基亞胺基)乙基-5-甲氧基苯乙酸酯(C5),產(chǎn)率為92.7 %.王蓉等[35]以DMF為溶劑、NaOH為堿性催化劑,A1與鹵代烴在45 ℃下反應(yīng)0.5 h得到羥基丹皮酚醚(C6a~6g),產(chǎn)率為72.1 %~82.6 %,以乙醇為溶劑、吡啶為催化劑,C6a~6g與鹽酸羥胺在50 ℃下反應(yīng)得到羥基丹皮酚肟(C7a~7g),產(chǎn)率為80.6 %~91.2 %,其中C7a,7b,7g的抗血小板聚集活性是阿司匹林的2倍以上,有較好的應(yīng)用前景.
圖4 羥基丹皮酚肟類衍生物的合成路線Fig.4 Synthesis Route of Hydroxy Paeonol Oxime Derivatives
芐基丹皮酚肟類衍生物的合成路線如圖5所示.顧宏霞等[36]以DMF為溶劑、NaOH為堿性催化劑,A1與氯芐在45 ℃下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到芐基丹皮酚(C8),產(chǎn)率為72.2 %,以吡啶為溶劑,C8與鹽酸羥胺在50 ℃下反應(yīng)得到芐基丹皮酚肟(C9),產(chǎn)率為91.2 %,以DMF為溶劑,冰浴中攪拌使C9與1,4-二溴丁烷發(fā)生取代反應(yīng)得到芐基丹皮酚肟溴代丁基醚(C10),產(chǎn)率為81.3 %,以乙腈為溶劑,在pH=8~9條件下,C10與結(jié)構(gòu)不同的有機胺反應(yīng)得到芐基丹皮酚肟胺基醇醚類衍生物(C11a~11e),如芐基丹皮酚肟 -4-(4-乙基-哌嗪基)丁基醚(C11a),產(chǎn)率為74.7 %.這些芐基丹皮酚肟衍生物的抗血小板聚集活性測試結(jié)果表明,芐基丹皮酚肟 -4-(二乙胺基)丁基醚(C11c)和芐基丹皮酚肟 -4-(嗎啉基)丁基醚(C11e)的抗血小板凝聚能力相對較強,有開發(fā)應(yīng)用的潛力.
圖5 芐基丹皮酚肟類衍生物的合成路線Fig.5 Synthesis Route of Benzyl Paeonol Oxime Derivatives
丹皮酚腙類衍生物的合成路線如圖6所示.陳根強等[37]以乙醇為溶劑,A1與苯磺酰肼在室溫下反應(yīng)3 h得到丹皮酚苯磺酰腙(D1),產(chǎn)率為65 %,以三乙胺(Et3N)二氯甲烷溶液為溶劑,D1與取代基不同的磺酰氯在室溫下反應(yīng)得到丹皮酚苯磺酰腙衍生物(D2a~2e),產(chǎn)率為8 %~10 %.殺蟲活性測試結(jié)果表明,與母體丹皮酚相比,丹皮酚苯磺酰腙類衍生物的殺蟲活性提高了,發(fā)生碘化反應(yīng)時取代基不同其對應(yīng)丹皮酚苯磺酰腙衍生物的殺蟲活性不同,取代基為萘環(huán)時殺蟲活性最高,為開發(fā)新型殺蟲劑提供了思路.
圖6 丹皮酚腙類衍生物的合成路線Fig.6 Synthesis Route of Paeonol Hydrazone Derivatives
馬獻力等[38]以乙醇為溶劑,A1與水合肼反應(yīng)4 h得到 (E)-2-(1-肼基乙基)-5-甲氧基苯酚(D3),產(chǎn)率為91.1 %,以乙醇為溶劑,D3與取代苯甲醛在70 ℃下反應(yīng)2~6 h得到N-芐叉丹皮酚腙(D4a~4g),N-(3-硝基芐叉基)丹皮酚腙(D4d)、N-(4-溴芐叉基)丹皮酚腙(D4g)等的產(chǎn)率為50.5 %~91.9 %,其中N-(2-氟芐叉基)丹皮酚腙(D4b)和N-(4-氟芐叉基)丹皮酚腙(D4c)對金黃色葡萄球菌的最小抑制濃度(MIC)分別為4,2 mg/L.劉志平等[33]以A1和水合肼為原料,在60 ℃下攪拌反應(yīng)2 h得到(E)-2-(1-肼基乙基)-5-甲氧基苯酚(D3),以乙醇為溶劑,D3與芳香醛在60 ℃下回流反應(yīng)1~4 h得到丹皮酚腙衍生物(D5a~5e),如丹皮酚芐氧醚、丹皮酚甲氧肟醚等,產(chǎn)率為75 %~87.9 %,其中N-(4-羥基亞芐基)丹皮酚腙(D5b)對胃癌細胞SGC-7901的抑制活性較強.龐富華等[39]基于活性拼接原理,將基團腙引入到A1中,使A1與水合肼、芳香醛反應(yīng)得到芳甲叉基丹皮酚腙衍生物,其對金黃色葡萄球菌的MIC值為2μg/mL.
丹皮酚醚類衍生物的合成路線如圖7所示.Pao等[40]以丙酮為溶劑,A1與RCl在K2CO3堿催化作用下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到丹皮酚O-烷基化產(chǎn)物(E1a~1c).治療脂蛋白巨噬細胞脂質(zhì)聚集的實驗分析表明,E1a有抑制脂質(zhì)聚集的潛力,為未來抗動脈硬化藥物的研發(fā)帶來福音.楚小晶等[41]以丙酮為溶劑、KI為催化劑,A1與1,4-二溴丁烷在室溫下反應(yīng)14 h得到白色固體(E2),產(chǎn)率為83.2 %,室溫下E2與(3-異丙基苯基)(苯基)甲酮在KI催化作用下反應(yīng)1 h,經(jīng)萃取、干燥、旋蒸得到油狀物(E3).非甾體類抗炎藥應(yīng)用廣泛,但是長期服用對胃腸道有很大刺激作用,對丹皮酚先導化合物和具有生物活性的結(jié)構(gòu)進行拼湊,為其活性的疊加提供可能.戴衛(wèi)國等[42]以DMF為溶劑、NaOH為堿性催化劑,A1與二溴烷烴在室溫下發(fā)生親核取代反應(yīng)得到丹皮酚溴代烷基醚衍生物(E4a~4e),產(chǎn)率為8.7 %~75.5 %,以乙腈為溶劑,E4a~4e分別與AgNO3在60 ℃下反應(yīng)得到丹皮酚硝酸酯醚類衍生物(E5a~5e),產(chǎn)率為9.4 %~75.3 %,其體外抑制血小板凝聚的活性提高,血小板凝聚抑制率(AIR)約為17.33 %~21.32 %,約為阿司匹林的3倍.
圖7 丹皮酚醚類衍生物的合成路線Fig.7 Synthesis Route of Paeonol Ether Derivatives
丹皮酚磺酸酯類衍生物的合成路線如圖8所示.屈歡等[43]以丙酮為溶劑,A1與芳基磺酰氯在K2CO3作用下,經(jīng)油浴加熱回流反應(yīng)得到丹皮酚磺酸酯類衍生物,產(chǎn)率為38 %~98 %.病原菌抑制活性實驗結(jié)果顯示,與A1相比,丹皮酚磺酸酯類衍生物對玉米彎孢菌葉斑病菌的抑制率明顯提高,抑制率為25.3 %~80.4 %.Huang等[44]以丙酮為溶劑,A1與取代基不同的苯磺酰氯在KCO3作用下反應(yīng)得到丹皮酚磺酸酯類衍生物(F1a~1h),產(chǎn)率為5 %~86 %.抗乙型肝炎病毒HBV活性測試發(fā)現(xiàn),4′-甲氧基-2′-[(4-甲氧苯磺酰基)氧基] -乙酰苯(F1f)的抗HBV活性較高,IC50為0.36 μmol/L,為治療乙型肝炎病毒提供了新思路.
圖8 丹皮酚磺酸酯類衍生物的合成路線Fig.8 Synthesis Route of Paeonol Sulfonate Ester Derivatives
丹皮酚醚酯衍類生物的合成路線如圖9所示.先將A1中的羥基醚化,再在醚化側(cè)鏈上進行酯化,劉鵬等[45]以DMF為溶劑,室溫下A1與α-溴代異丁酸在NaOH作用下發(fā)生取代反應(yīng)得到丹皮酚醚異丁酸(2-[2-乙?;?5-甲氧基苯氧基]-2) -甲基丙酸(F2),產(chǎn)率為42 %,F2與不同的醇(TBAB,DMAP,EDCl-HCl)發(fā)生酯化反應(yīng)得到丹皮酚異丁酸酯類衍生物(F3a~3f),產(chǎn)率為1.8 %~43.8 %.體外降血脂活性測試發(fā)現(xiàn),其中F3c和F3f相比于A1有更好的降血脂活性,為A1的修飾提供了新方向,為丹皮酚異丁酸酯類衍生物在降血脂方面的研究應(yīng)用提供了思路.柏志偉等[46]以DMF為溶劑,A1與溴乙酸在NaOH作用下發(fā)生取代反應(yīng)得到丹皮酚醚乙酸物(F4),產(chǎn)率為81.5 %,以DMF為溶劑、K2CO3為堿性催化劑,F4分別與1,2-二溴乙烷和二溴取代烷烴在50 ℃下反應(yīng)得到丹皮酚乙酸溴代乙基酯(F5a)以及F5b~5e,產(chǎn)率為4.3 %~78.2 %,以乙腈為溶劑,F5a~5e再分別與AgNO3在60 ℃下攪拌得到NO供體型丹皮酚衍生物(F6a~6e),產(chǎn)率為4.9 %~89.1 %.體外抗血小板聚集和調(diào)節(jié)血脂的活性測試結(jié)果顯示,F6c對在ADP誘導作用下的血小板凝聚有較好的抑制效果,F4在調(diào)節(jié)血脂、降低TC(膽固醇)等方面的效果都比A1效果顯著,為治療血栓等心腦血管疾病的藥物開發(fā)提供參考.
圖9 丹皮酚醚酯類衍生物的合成路線Fig.9 Synthesis Route of Paeonol Ether Derivatives
辛懋等[47]以A1為底物,用1,4-二溴丁烷、嘧啶類化合物對A1中的羥基進行修飾得到11種丹皮酚嘧啶類化合物,其對細胞的抑制活性測試結(jié)果顯示,6-(2-氟苯基)-5-氰基-4-羥基-2-丹皮酚丁巰基嘧啶棕和6-甲基-4-羥基-2-丹皮酚丁巰基嘧啶對人結(jié)腸癌細胞的IC50分別為9.22±1.80μg/mL和1.32±0.71μg/mL,與順鉑陽性對照藥對比效果更加優(yōu)良.
柏志偉等[48]以DMF為溶劑、NaOH為堿性催化劑,A1與溴乙烷在45 ℃下發(fā)生取代反應(yīng)得到乙基丹皮酚醚(G1),產(chǎn)率為98.2 %,以乙醇為溶劑、吡啶為催化劑,G1與鹽酸羥胺在50 ℃下攪拌4 h反應(yīng)得到乙基丹皮酚肟(G2),產(chǎn)率為93.1 %,以DMF為溶劑、NaOH為堿性催化劑,G2與1,4-二溴丁烷反應(yīng)得到乙基丹皮酚肟溴代丁基醚(G3),產(chǎn)率為81.2 %,以DMF為溶劑,G3與N-甲基哌嗪在40 ℃下攪拌5 h反應(yīng)得到乙基丹皮酚肟胺基丁基醚衍生物(G4a~4e),產(chǎn)率為80.3 %~86 %,合成路線如圖10所示.體外抗血小板凝集的活性測試發(fā)現(xiàn),當有機胺為甲基哌嗪時,其丹皮酚肟胺基丁基醚衍生物的抗血小板凝集活性最差,而當有機胺為乙基哌嗪時抗血小板凝集活性最強.
Anh等[49]以DMF為溶劑,A1與三氯氧磷(POCl3)在室溫下反應(yīng)0.5 h得到3-甲?;?7-甲氧基色酮(H1),產(chǎn)率為76 %,室溫下H1與2-硫酮-4-噻唑烷酮衍生物在哌啶的催化作用下攪拌5 h反應(yīng)得到(H2a~2i),如5-[(7-甲氧基-4-氧代-4H-鉻-3-基)亞甲基]四氫噻唑-2,4-二酮等9種丹皮酚色氨基噻唑烷衍生物,合成路線如圖11所示.測試其對HepG2,HL-60,KB,LLC,LNCaP,LU-1,MCF-和SW480 8種癌癥細胞的細胞毒性效應(yīng),結(jié)果表明這9種丹皮酚色氨基噻唑烷衍生物對試癌細胞均表現(xiàn)出微弱的毒性作用,可為合成成本低、選擇性好的抗癌藥物提供前體.
圖11 丹皮酚色氨基噻唑烷衍生物合成路線Fig.11 Synthesis Route of Paeonol Colored Aminothiazolane Derivatives
丹皮酚β-羥基縮合產(chǎn)物的合成路線如圖12所示.劉存芳等[50]以乙醇為溶劑、NaOH為堿性催化劑,A1與2-溴苯甲醛發(fā)生親核加成反應(yīng)得到3-羥基-1-(2-羥基-4-甲氧基苯) -3-(2′-溴苯)-1-丙酮(I1),產(chǎn)率為78.6 %,其對油菜菌核病菌、黃瓜枯萎病菌等具有明顯的抑制和滅活效果.賴普輝等[51]以乙醇為溶劑,A1與間硝基苯甲醛在NaOH作用下反應(yīng)得到3-羥基-1-(2′-羥基-4′-甲氧基苯)-3-(3-硝基)苯-1-丙酮(I2),產(chǎn)率為75.1 %,其對傷寒沙門菌50127株和福氏志賀菌51065的MIC值分別為0.02 g/L和0.08 g/L,最小殺菌濃度(MBC)分別為0.04 g/L和0.12 g/L,對實驗菌株的抑制和滅活效果強于丹皮酚.劉存芳等[52]以乙醇為溶劑、硅膠負載NaOH為催化劑,A1與4-硝基苯甲醛反應(yīng)2 h重結(jié)晶后得到β-羥基-1-(2′-羥基-4′-甲氧基苯基)-β-(4-硝基苯基) -1-丙酮(I3),產(chǎn)率為77.34 %.
圖12 丹皮酚β-羥基縮合產(chǎn)物的合成路線Fig.12 Synthesis Route of β-hydroxyl Condensation Products of Paeonol
丹皮酚查爾酮的合成路線如圖13所示.劉存芳等[53]以乙醇為溶劑、KOH為堿性催化劑,A1與4-甲基苯甲醛發(fā)生Claisen-Schmidt反應(yīng)得到4-甲基-2′-羥基-4′-甲氧基查爾酮(J1),產(chǎn)率為71.57 %.賴普輝等[54]以乙醇為溶劑,A1與間硝基苯甲醛在NaOH堿催化作用下反應(yīng)得到2′-羥基-4′-甲氧基-3-硝基查爾酮(J2),產(chǎn)率為87.4 %,其對大腸埃希菌ATCC25922株的MIC值和MBC值分別為8.24,8.56 mg/mL.以乙醇為溶劑,KOH為堿性催化劑,A1與對氟苯甲醛在室溫下發(fā)生縮合反應(yīng)得到2-羥基-4-甲氧基-4′-氟查爾酮(J3),產(chǎn)率為46.83 %.劉存芳等[55]以乙醇為溶劑,A1與9-蒽醛在NaOH催化作用下發(fā)生縮合反應(yīng)得到丹皮酚蒽醛查爾酮(J4),產(chǎn)率為74.30 %,其在質(zhì)量濃度為1.0 g/L時對油菜菌核病菌的抑菌率為61.15 %,對銅綠假單胞菌ATCC27853 株的MIC值和MBC值分別為0.66,0.92 g/L.
圖13 丹皮酚查爾酮的合成路線Fig.13 Synthesis Route of Paeonol Chalcone
孫遠東等[56]對丹皮酚乙酰基中的α-甲基引入哌嗪,通過溴代、取代反應(yīng)得到2-(4-芐基哌嗪-1-基)-1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮(K2a)、1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-2-(4-(4-甲基芐基)哌嗪-1-基)乙酮(K2b)和1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-2-(4-(4-氯芐基)哌嗪-1-基)乙酮(K2c),產(chǎn)率分別為70.50 %,65.3 %,73.2 %,其合成路線如圖14所示.3種丹皮酚哌嗪衍生物對ADP、AA誘導的血小板誘導抑制活性測試顯示,K2b對AA誘導的血小板誘導抑制活性IC50為7.38 mmol/L,對ADP誘導的血小板誘導抑制活性IC50為16.40 mmol/L,說明芐溴苯環(huán)上引入給電子基團會增加對ADP、AA誘導的血小板聚集抑制活性.
圖14 丹皮酚哌嗪類衍生物的合成路線Fig.14 Synthesis Route of Paeonol Piperazine Derivatives
對丹皮酚中苯環(huán)修飾的合成路線如圖15所示.屈歡等[57]以不同取代的苯胺為底物,在0~5 ℃下進行重氮化反應(yīng)0.5 h得到取代胺的重氮鹽溶液,以乙醇為溶劑,調(diào)節(jié)pH=8,A1與取代胺的重氮鹽溶液反應(yīng)得到丹皮酚偶氮類衍生物(L1a~1h),產(chǎn)率為6.3 %~26.4 %.抗菌活性測試發(fā)現(xiàn),其對番茄灰霉病菌、馬鈴薯早疫病菌、玉米大斑病菌等具有較好的抑制作用,抑制率大于70 %,可用來設(shè)計合成高效低毒的新型抑菌劑.姚日生等[58]借助A1與硝化劑作用得到丹皮酚硝基取代產(chǎn)物(L2).屈歡等[57]將A1與胂酸在高溫下胂化得到胂酸基取代產(chǎn)物(L3).
圖15 丹皮酚中苯環(huán)修飾的合成路線Fig.15 Synthesis Route of Benzene Ring Modification in Paeonol
依據(jù)丹皮酚的結(jié)構(gòu)特征對其分子中的羰基、酚羥基、α-甲基等活性位點進行修飾,已合成出了多種新型的肟、腙、噻唑、席夫堿、醚、酯、查爾酮、β-羥基化合物等丹皮酚衍生物.新型丹皮酚衍生物的溶解性、揮發(fā)性、藥理活性、紫外和熒光性能等均得到很大優(yōu)化,在害蟲防治、抗腫瘤、降血壓、降血脂、抗動脈硬化等方面有較好的效果.天然產(chǎn)物的改性與修飾對藥物的發(fā)展有著推動作用,新型丹皮酚衍生物的挖掘是基于多配體藥物設(shè)計、藥效組合、活潑結(jié)構(gòu)修飾等理念,為以丹皮酚為原料合成高價值的天然產(chǎn)物查爾酮和黃酮類化合物提供了新思路.近年來,合成了很多丹皮酚衍生物并研究了其藥理活性,這些衍生物的專一藥物適應(yīng)性和靶點響應(yīng)性以及從體外實驗研究到體內(nèi)實驗測試、從實驗研究到臨床應(yīng)用還有很大的研究空間.因此,有望提高丹皮酚衍生物的靶向性和高效性,使其對新藥的開發(fā)設(shè)計更加有效和合理,不斷探索丹皮酚衍生物的合成方法及其構(gòu)效關(guān)系具有重要的理論價值和實用價值.