長期口服抗精神病藥物氯氮平對(duì)眼表的影響

王 凡,趙 凱,陰小月,李 月,陸秋辰,趙穎奕,李明新,王 賀

0 引言

氯氮平是一種非典型的抗精神病藥物,被廣泛用于精神分裂癥患者的治療,它被認(rèn)為對(duì)常規(guī)治療耐受的精神分裂癥患者有效[1]。氯氮平的抗精神病作用是通過阻斷5-羥色胺、5-褪黑素、多巴胺D1受體、多巴胺D2受體和多巴胺D4受體而產(chǎn)生的。此外,氯氮平還能抑制組胺能、腎上腺素能和膽堿能受體。氯氮平通過毒蕈堿和煙堿受體顯示其抗膽堿能作用[2-3]。

長期大劑量服用抗精神病藥物會(huì)導(dǎo)致多種眼部并發(fā)癥,主要影響的結(jié)構(gòu)為角膜和晶狀體,其中角膜的特征性表現(xiàn)為角膜內(nèi)皮前的彌漫性灰白色點(diǎn)狀混濁,晶狀體的特征性表現(xiàn)為晶狀體前囊膜的星型混濁[4],除此之外,也有抗精神病藥物引起葡萄膜炎、青光眼、視網(wǎng)膜變性和視神經(jīng)損傷的報(bào)告[5]。研究表明抗精神病藥物的眼部損害是劑量依賴性的,在停藥之后,藥物蓄積作用仍長期存在[6]。干眼是多因素引起的淚液質(zhì)或量或動(dòng)力學(xué)異常引起的淚膜不穩(wěn)定和(或)眼表損害,從而導(dǎo)致眼不適癥狀的一類疾病[7]。干眼是患病率最高的眼表疾病,有關(guān)干眼預(yù)防和治療的問題越來越引起人們的關(guān)注。干眼的危險(xiǎn)因素很多,全身用藥(尤其是影響淚液分泌的藥物)是導(dǎo)致干眼的重要因素之一[8]。目前有關(guān)氯氮平對(duì)眼表影響的研究較少,且多為病例報(bào)告。因此,有必要系統(tǒng)全面地對(duì)氯氮平引起干眼的患病率、臨床表現(xiàn)和嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)估。本研究嘗試通過眼科特殊檢查設(shè)備詳細(xì)、全面地觀察精神分裂癥患者長期口服氯氮平引起的眼表改變。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象本研究于2021-03/12在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院干眼門診進(jìn)行。選取接受12mo以上氯氮平治療的精神分裂癥患者45例45眼(組1)。組2為與組1具有相似年齡、性別等基本特征的健康受試者45例45眼。同一患者左右眼結(jié)果相同的,隨機(jī)選擇一只眼納入研究,結(jié)果不同的,選擇嚴(yán)重的眼納入研究。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)進(jìn)行過任何形式的眼部手術(shù);(2)急性或慢性眼部感染,如結(jié)膜炎、瞼緣炎、瞼腺炎、淚囊炎、角膜炎和蠶蝕性角膜潰瘍等;(3)可能影響淚液分泌的全身疾病,如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、原發(fā)性干燥綜合征、糖尿病、結(jié)締組織病等;(4)長期配戴隱形眼鏡;(5)因青光眼或葡萄膜炎等眼部疾病而接受任何局部滴眼液治療的患者。本研究遵守《赫爾辛基宣言》的宗旨,并得到徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):XYFY2020-KL033-04),于中國臨床試驗(yàn)注冊中心注冊(注冊號(hào):ChiCTR1900021243)。在招募之前,所有受試者簽署書面知情同意書。

1.2 方法使用LipiView眼表面干涉儀、眼表綜合分析儀、角膜共聚焦顯微鏡和裂隙燈照相系統(tǒng)對(duì)所有患者進(jìn)行全面的眼表檢查,對(duì)兩組獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。所有檢查由同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師進(jìn)行。

1.2.1OSDI評(píng)分包括“眼部癥狀”“視覺功能”“環(huán)境觸發(fā)因素”3個(gè)維度,共12項(xiàng),每項(xiàng)為0～4分,其中維度“眼部癥狀”3項(xiàng),維度“視覺功能”6項(xiàng),維度“環(huán)境觸發(fā)因素”3項(xiàng),最后評(píng)分為所有項(xiàng)目總分和與所回答項(xiàng)目數(shù)的比值再乘以25,最后評(píng)分為0～100分。

1.2.2 淚膜脂質(zhì)層厚度LipiView眼表面干涉儀為非接觸式檢查,檢測淚膜脂質(zhì)層厚度(lipid layer thickness,LLT),患者取坐位,下巴和前額緊貼支架。操作員調(diào)整患者眼位高度,使之對(duì)準(zhǔn)檢測探頭。拍攝圖像需20s,其間患者可以自然眨眼。檢測結(jié)果以干涉色單位(interferometric color unit,ICU)表示,1ICU約等于1nm。

1.2.3Schirmer試驗(yàn)由專人統(tǒng)一操作,檢查前不點(diǎn)表面麻醉藥物,患者取坐位,使用5mm×35mm的淚液檢測試紙條,首段反折5mm,置于下瞼中外1/3處,囑患者閉眼,5min后取出濾紙條,測量浸潤長度。

1.2.4 眼表染色評(píng)分用1滴生理鹽水濕潤熒光素鈉麗絲胺綠試紙,浸潤到試紙邊緣后,輕輕甩掉多余的染料。向外輕翻患者下瞼,將濕潤后的試紙條與下瞼結(jié)膜囊輕接觸,使染料淚液混合。囑患者自然眨眼3～5次后凝視前方,不眨眼,用鈷藍(lán)光在16倍鏡下觀察角膜熒光素染色,然后用白光在16倍鏡下觀察麗絲胺綠染色結(jié)果,記錄角結(jié)膜上染色的染色點(diǎn)數(shù)。將角膜分為4個(gè)象限,結(jié)膜分為6個(gè)象限,每個(gè)象限為0～3分,無染色為0分,1～30個(gè)點(diǎn)狀著色為1分,>30個(gè)點(diǎn)狀著色但染色未融合為2分,3分為出現(xiàn)角膜點(diǎn)狀著色融合、絲狀物及潰瘍等,總分為所有象限分?jǐn)?shù)的總和,最低分為0分,角膜最高分為12分,結(jié)膜最高分為18分。

1.2.5 淚河高度使用眼表綜合分析儀的紅外線照相功能對(duì)患者的淚河圖像進(jìn)行拍攝,并用系統(tǒng)自帶的測量工具對(duì)瞳孔中央正下方的淚河高度進(jìn)行測量,每例患者經(jīng)同一位眼科醫(yī)生檢查3次,將結(jié)果排序后取中間值為最終結(jié)果。

1.2.6 非接觸式淚膜破裂時(shí)間使用眼表綜合分析儀的淚膜破裂時(shí)間(breakup time,BUT)檢測功能檢測非接觸式淚膜破裂時(shí)間(noninvasive breakup time,NIBUT),基于普拉西多(Placido)環(huán)投射原理,患者頭擺正,雙眼平視前方,囑患者瞬目2次后保持睜眼,儀器結(jié)合自動(dòng)分析軟件,檢測淚膜隨時(shí)間破裂的位點(diǎn)和時(shí)間,每次觀察時(shí)間為10s,檢查3次取平均值。

1.2.7 瞼板腺結(jié)構(gòu)的檢查使用眼表綜合分析儀的紅外成像技術(shù)對(duì)瞼板腺結(jié)構(gòu)進(jìn)行觀察和評(píng)估。每只眼的上下瞼分別進(jìn)行評(píng)分記錄,根據(jù)瞼板腺缺失范圍進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn):0分:瞼板腺無缺失;1分:瞼板腺缺失比例<1/3;2分:瞼板腺缺失比例為1/3～2/3;3分:瞼板腺缺失比例>2/3。

1.2.8 角膜共聚焦顯微鏡檢查采用HRT3-CM共焦激光顯微鏡進(jìn)行角膜形態(tài)的觀察。機(jī)器參數(shù):激光波長670nm,觀察視野為400μm×400μm,軸向分辨率為1μm。對(duì)受試者進(jìn)行眼表麻醉(鹽酸丙美卡因滴眼液)。受試者將下頜放進(jìn)設(shè)備的下頜托處,前額固定于前額托,調(diào)節(jié)CCD攝像頭的位置,使CCD攝像頭的光軸與激光掃描攝像頭的光軸垂直。囑患者注視指示燈,將攝像頭移向患者,直到患者角膜與角膜接觸帽的距離在5～10mm。調(diào)整物鏡位置,使角膜接觸帽與受試者角膜中央輕微接觸。所有操作由同一醫(yī)師完成。觀察層次為:角膜上皮、角膜上皮下神經(jīng)纖維、角膜基質(zhì)、角膜內(nèi)皮。利用共聚焦顯微鏡內(nèi)置的計(jì)數(shù)軟件計(jì)算中央角膜上皮下淺基質(zhì)層(深度約40μm)浸潤的朗格漢斯細(xì)胞密度、角膜上皮細(xì)胞密度和角膜內(nèi)皮細(xì)胞密度,觀察3個(gè)視野取平均值。

檢查順序:按照從非接觸到接觸的原則,盡量先進(jìn)行穩(wěn)定性差、容易受到其它因素影響的檢查,再進(jìn)行比較穩(wěn)定的檢查,具體順序如下:OSDI問卷、淚河高度、NIBUT、LLT、Schirmer試驗(yàn)、瞼板腺缺失程度評(píng)分、裂隙燈照相、眼表染色評(píng)分、角膜共聚焦顯微鏡檢查。

2 結(jié)果

2.1 一般資料組1平均年齡為43.7±12.6歲,組2平均年齡為41.5±10.3歲,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.377,P=0.172)。組1中有18例男性,組2中有男性16例,兩組間男女比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.189,P=0.664)。組1的受試者一直口服氯氮平治療,平均治療時(shí)間為3.45±0.72a,所有病例均處于緩解期,平均用藥量為325.66±62.31mg/d。

2.2 兩組OSDI評(píng)分比較OSDI評(píng)分是評(píng)估干眼癥狀的常用量表,結(jié)果顯示:組1患者OSDI評(píng)分為38.00(31.50,48.50)分,組2的OSDI評(píng)分為15.00(9.00,19.50)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-7.585,P<0.01),通常認(rèn)為OSDI評(píng)分大于20分為有臨床癥狀的干眼,因此長期口服氯氮平可使患者出現(xiàn)比較明顯的干眼癥狀。

2.3 兩組裂隙燈顯微鏡情況由裂隙燈照相結(jié)果可知,長期口服氯氮平可使患者眼部出現(xiàn)特征性病理改變,角膜無明顯水腫,前中基質(zhì)透明,后基質(zhì)層臨近內(nèi)皮面可見彌漫性灰白色細(xì)小點(diǎn)狀混濁,以下1/2為重,前房常深,房水清,晶狀體前囊中央亦可見棕褐色星狀混濁。對(duì)照組角膜透明,未見角膜層間和角膜后沉著物,晶狀體無明顯混濁(圖1)。

圖1 兩組受試者裂隙燈檢查和角膜熒光素染色與結(jié)膜麗絲胺綠染色對(duì)比。

2.4 兩組干眼常規(guī)檢查情況干眼輔助檢查可分為常規(guī)檢查和特殊檢查。淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer試驗(yàn))和角膜熒光素染色評(píng)分是臨床上常用的評(píng)估淚液量和淚膜穩(wěn)定性的輔助檢查。Schirmer試驗(yàn)結(jié)果顯示:組2淚液分泌量為15.62±3.05mm/5min,組1淚液分泌量明顯下降,為5.27±2.18mm/5min,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-18.545,P<0.01)。角膜熒光素染色評(píng)分:組1角膜常可見點(diǎn)、片狀著染,評(píng)分為4.00(2.50,5.00)分;組2角膜多無著染或僅見少量點(diǎn)狀著染,評(píng)分為1.00(0.00,1.50)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-7.036,P<0.01),見圖1。

2.5 兩組麗絲胺綠染色評(píng)分比較結(jié)膜麗絲胺綠染色是評(píng)估黏蛋白缺失和杯狀細(xì)胞損傷的敏感指標(biāo),結(jié)果顯示,組1大多數(shù)患者出現(xiàn)明顯的麗絲胺綠點(diǎn)、片狀著染,染色評(píng)分為9.00(6.50,10.00)分,與之相比,組2麗絲胺綠染色評(píng)分較低,為3.00(2.00,3.50)分,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-8.057,P<0.01),見圖1。

2.6 兩組LLT比較LipiView是目前唯一可以定量評(píng)估LLT的設(shè)備。結(jié)果顯示:組1平均LLT為75.91±15.51nm,組2平均LLT為77.24±12.11nm,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-0.455,P=0.651),提示長期氯氮平口服并未引起LLT的下降(圖2)。類似的結(jié)果見于瞼板腺缺失評(píng)分,組2平均為1.29±0.31分,組1平均為1.37±0.26分,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.736,P=0.371,圖3)。

圖2 兩組受試者LLT檢查結(jié)果對(duì)比。

圖3 兩組受試者淚河高度和NIBUT與瞼板腺形態(tài)的比較。

2.7 兩組淚河高度及NIBUT比較使用眼表綜合分析儀評(píng)估兩組受試者的淚河高度和NIBUT。組1淚河高度(0.13±0.06mm)普遍低于正常值,組2淚河高度為0.23±0.04mm,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-9.829,P<0.01)。組1患者NIBUT為6.04±2.62s,組2受試者NIBUT為11.4±2.74s,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-9.596,P<0.01),見圖3。

2.8 兩組角膜共聚焦顯微鏡情況角膜共聚焦顯微鏡主要用于評(píng)估角膜各層的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和病理改變。與組2相比,我們發(fā)現(xiàn)長期口服氯氮平可使角膜神經(jīng)纖維密度下降,角膜上皮下淺基質(zhì)層可見炎癥細(xì)胞浸潤,基質(zhì)層亦可見較多高反光顆粒,有意思的是內(nèi)皮細(xì)胞前可見大量環(huán)狀高密度影,形似“油炸圈”,與裂隙燈顯示的灰白色細(xì)小點(diǎn)狀混濁位置相符(圖4)。

圖4 兩組受試者角膜共聚焦顯微鏡檢查結(jié)果的比較。

3 討論

本研究表明,接受氯氮平治療平均3.45a的精神分裂癥患者有顯著的干眼傾向,主要表現(xiàn)為OSDI評(píng)分增高,淚液分泌試驗(yàn)和淚河高度下降,眼表染色評(píng)分增高,NIBUT縮短,而LLT、瞼板腺缺失評(píng)分與健康受試者相比無明顯變化。依據(jù)《中國干眼專家共識(shí):檢查和診斷(2020年)》[8]中的分類標(biāo)準(zhǔn),符合水液缺乏型干眼的特點(diǎn)。

抗精神病類藥物種類很多,而引起眼部損害的報(bào)道多見于吩噻嗪類抗精神病藥物[9]。自從1964年Greiner等[10]報(bào)道了首例氯丙嗪致眼部病變之后,長期、大劑量口服抗精神病藥物會(huì)引起角膜、晶狀體等眼部并發(fā)癥逐漸得到臨床工作者的認(rèn)可[11-13]。國外的流行病學(xué)調(diào)查表明,有大約15%～74%的患者出現(xiàn)抗精神病藥物相關(guān)的眼部病變[12]。除此之外,有些患者同時(shí)出現(xiàn)紫灰色皮膚色素沉著(發(fā)病率約1%～2.9%),稱之為眼-皮膚綜合癥[14]。氯氮平作為一種苯二氮卓類非典型抗精神病藥,在結(jié)構(gòu)及藥理學(xué)效應(yīng)與典型抗精神病藥物存在諸多差異,然而,口服氯氮平引起眼部損害的報(bào)道并不少見[15-17]。

干眼是多因素引起的慢性眼表疾病,危險(xiǎn)因素復(fù)雜,長期口服治療慢性病的藥物是導(dǎo)致干眼發(fā)生發(fā)展的重要病因之一[18-19]。目前引起干眼的藥物主要是抗抑郁藥[20]、抗組胺藥[21]、抗焦慮藥[22]、抗精神病藥和抗驚厥藥[23-24]。抗精神病藥物引起干眼的文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)較少,Liang等[25]指出臨床常用的抗精神病藥物,比如氯丙嗪、氯氮平、美索達(dá)嗪、齊拉西酮等都有潛在的引起淚液分泌功能下降的副作用。Ceylan等[26]觀察發(fā)現(xiàn)口服氯氮平可以改變患者的角膜曲率和角膜厚度,并認(rèn)為與氯氮平導(dǎo)致的干眼關(guān)系密切。

研究表明,氯氮平引起干眼的機(jī)制可能是通過阻斷毒蕈堿-3(M3)受體和多巴胺受體(D1、D4),降低結(jié)膜的黏蛋白和淚腺的水液分泌功能,引起淚膜穩(wěn)定性下降,繼而導(dǎo)致干眼[27]。除此之外,自發(fā)眨眼頻率(spontaneous eye blink rate,EBR)是紋狀體中多巴胺水平的一個(gè)標(biāo)志[28],EBR受脊髓三叉神經(jīng)復(fù)合體的5-羥色胺介導(dǎo)的神經(jīng)沖動(dòng)調(diào)節(jié),氯氮平通過阻斷5-羥色胺受體,降低眨眼頻率,增加淚液蒸發(fā),從而加重干眼的癥狀體征,促進(jìn)干眼相關(guān)癥候群的發(fā)展[29-30]。通過干眼特殊檢查,我們發(fā)現(xiàn)氯氮平主要影響水液的分泌功能,而對(duì)瞼板腺的脂質(zhì)分泌影響不大,可能與瞼板腺與淚腺的神經(jīng)支配不同有關(guān)[31],具體機(jī)制有待進(jìn)一步探討。

氯氮平可導(dǎo)致角膜后表面色素沉著,需同葡萄膜炎引起的角膜后沉著物(keratic precipitates,KP)和后部多形性角膜營養(yǎng)不良(posterior amorphous corneal dystrophy,PACD)相鑒別。與KP的差別主要在于氯氮平導(dǎo)致的色素沉著較均勻,且位于角膜內(nèi)皮之前,角膜共聚焦顯微鏡可見內(nèi)皮前大量環(huán)形高密度影,不同于KP的角膜后高密度物質(zhì)簇狀聚集[32],也不同于PACD的后部基質(zhì)微褶皺伴高反光物質(zhì)沉積[33],可以稱之為抗精神病藥物致角膜損傷的特征性表現(xiàn)。這種病理改變的原因不明,可能的機(jī)制有:(1)光毒性,抗精神病藥物在紫外線照射下導(dǎo)致蛋白變性,形成混濁物沉積于組織間隙[34];(2)光變態(tài)反應(yīng),紫外線將藥物轉(zhuǎn)化為抗原,進(jìn)而觸發(fā)一系列的免疫反應(yīng)[35];(3)氧自由基損傷,抗精神病藥物經(jīng)紫外線照射可誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化,產(chǎn)生活性氧自由基,造成組織損傷[36]。除此之外,我們通過角膜共聚焦顯微鏡觀察到組1患者角膜神經(jīng)密度降低,伴隨炎癥細(xì)胞浸潤,這種眼表病理改變能否隨停藥而緩解、以及能否導(dǎo)致角膜的持續(xù)性損傷尚不得而知。

本研究的局限性在于:(1)研究為橫斷面觀察,因此無法評(píng)估氯氮平引起的眼表損傷有無劑量依賴性和時(shí)間依賴性;(2)研究樣本量較小;(3)本研究僅觀察了患者的臨床表現(xiàn),并未涉及淚液炎癥因子檢測、印跡細(xì)胞學(xué)檢查等病理機(jī)制的研究。

綜上所述,我們發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物之一的氯氮平可誘發(fā)干眼,同時(shí)伴有角膜色素沉著等一系列眼表損傷,可能與其抗膽堿能和抗多巴胺能的作用有關(guān)。使用這類藥物的患者應(yīng)該由眼科醫(yī)生進(jìn)行常規(guī)檢查,對(duì)有明確干眼表現(xiàn)的患者應(yīng)聯(lián)合治療,同時(shí)有必要對(duì)相關(guān)機(jī)制進(jìn)行更深入的研究。