戊酸雌二醇預處理聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)治療中重度宮腔粘連的效果*

歐陽彥蘭

【摘要】 目的：探討戊酸雌二醇預處理聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)在治療中重度宮腔粘連的臨床應用。方法：前瞻性選取惠州市第一婦幼保健院2021年3月-2022年1月收治的56例中重度宮腔粘連患者，按照隨機數(shù)字表法分為常規(guī)組和聯(lián)合組，每組28例。兩組均接受宮腔鏡手術(shù)治療，常規(guī)組在術(shù)后予以戊酸雌二醇治療，聯(lián)合組在常規(guī)組基礎(chǔ)上予以戊酸雌二醇預處理治療，觀察兩組患者子宮形態(tài)恢復情況、子宮內(nèi)膜血流、細胞因子水平、月經(jīng)恢復正常時間及宮腔再粘連發(fā)生率。結(jié)果：術(shù)前，兩組子宮內(nèi)膜厚度及子宮體積對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療結(jié)束后，兩組子宮內(nèi)膜厚度、體積均較術(shù)前增加，且聯(lián)合組均高于常規(guī)組（P<0.05）；聯(lián)合組月經(jīng)恢復正常時間短于常規(guī)組（P<0.05）。術(shù)前，兩組血管化指數(shù)（vascularity index，VI）、血流指數(shù)（flow index，F(xiàn)I）、血流阻力指數(shù)（resistance index，RI）和血管搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療結(jié)束后，兩組RI、PI均較術(shù)前下降，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組，兩組VI、FI均較術(shù)前上升，且聯(lián)合組均高于常規(guī)組（P<0.05）。術(shù)前，兩組血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平及血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療結(jié)束后，兩組TGF-β1、VEGF及MMP-9均較術(shù)前下降，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組。術(shù)后3個月，聯(lián)合組宮腔粘連再發(fā)生率（7.14%）低于常規(guī)組（28.57%）（P<0.05）。結(jié)論：戊酸雌二醇預處理聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)治療中重度宮腔粘連，可促進子宮形態(tài)恢復，縮短月經(jīng)恢復正常時間，改善子宮血流，調(diào)節(jié)內(nèi)皮因子水平，降低宮腔再粘連發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】 中重度宮腔粘連 戊酸雌二醇 預處理 子宮內(nèi)膜血流

[Abstract] Objective： To investigate the clinical application of estradiol valerate pretreatment combined with hysteroscopy surgery in the treatment of moderate and severe intrauterine adhesions. Method： A total of 56 patients with moderate and severe intrauterine adhesions admitted to Huizhou First Maternal and Child Health Care Hospital from March 2021 to January 2022 were prospectively selected， and divided into conventional group and combined group according to random number table method， with 28 cases in each group. Both groups received hysteroscopy surgery. The conventional group was treated with Estradiol Valerate after surgery， while the combined group was treated with Estradiol Valerate pretreatment on the basis of the conventional group. The recovery of uterine morphology， endometrial blood flow， cytokine levels， the time of menstrual recovery to normal and the incidence of intrauterine re-adhesion were observed in both groups. Result： Before surgery， there were no significant differences in endometrial thickness and uterine volume between the two groups （P>0.05）; after treatment， the endometrial thickness and volume of the two groups increased， and the combined group was higher than conventional group （P<0.05）; the menstrual recovery time of the combined group was shorter than that of the conventional group （P<0.05）. Before surgery， there were no significant differences in vascularity index （VI）， flow index （FI）， blood flow resistance index （RI） and pulsatility index （PI） between the two groups （P>0.05）; after treatment， RI and PI of both groups were decreased and the combined group was lower than the conventional group， VI and FI of both groups were increased and the combination group was higher than the conventional group （P<0.05）. Before surgery， there were no significant differences in serum levels of transforming growth factor-β1 （TGF-β1）， matrix metalloproteinase-9 （MMP-9） and vascular endothelial growth factor （VEGF） between the two groups （P>0.05）; after treatment， TGF-β1， VEGF and MMP-9 decreased in both groups， and the combined group was lower than the conventional group. Three months after surgery， the incidence of intrauterine re-adhesion in the combined group （7.14%） was lower than that in the conventional group （28.57%） （P<0.05）. Conclusion： Estradiol Valerate pretreatment combined with hysteroscopy surgery in the treatment of moderate and severe intrauterine adhesions can promote the recovery of uterine morphology， shorten the time of menstrual recovery to normal， improve uterine blood flow， regulate the level of endothelial factors and reduce incidence of intrauterine re-adhesion.

[Key words] Moderate to severe intrauterine adhesions Estradiol Valerate Pretreatment Endometrial blood flow

First-author's address： Huizhou First Maternal and Child Health Care Hospital， Guangdong Province， Huizhou 516007， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.13.009

宮腔粘連是由宮腔手術(shù)操作、放射或感染等多種因素引起以子宮基底膜受損為主要病因的一種常見婦科疾病，以月經(jīng)量減少、閉經(jīng)、周期性腹痛、流產(chǎn)及不孕等為主要臨床癥狀，對患者的身心造成影響[1]。目前宮腔鏡手術(shù)因其具備創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復快、對患者影響小等優(yōu)勢成為臨床治療中重度宮腔粘連的首選方式[2]。但是即便接受手術(shù)治療，術(shù)后再粘連的發(fā)生率仍然較高，患者需反復多次進行手術(shù)，不僅增加經(jīng)濟壓力還可造成二次損傷[3]。故降低術(shù)后再粘連發(fā)生率成為臨床亟待解決的問題。在一項研究中表明在子宮內(nèi)膜纖維及細胞外基質(zhì)增生過程中炎性因子的活化起著重要作用，轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）及基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）在該疾病的病理生理過程中發(fā)揮著具有重要[4]。因此調(diào)節(jié)上述物質(zhì)水平于降低宮腔再粘連提供新思路。戊酸雌二醇是人體天然雌激素17β-雌二醇的前體，具有促進細胞外基質(zhì)代謝的作用，將其用于該類患者中可能會更有效[5]。故惠州市第一婦幼保健院以2021年3月-2022年1月收治的中重度宮腔粘連患者為研究對象，探討戊酸雌二醇在該類患者中的作用，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選取本院2021年3月-2022年1月收治的56例中重度宮腔粘連患者。納入標準：（1）符合宮腔粘連的診斷標準[6]；（2）病情分級為中重度；（3）初次確診且首次接受手術(shù)治療。排除標準：（1）伴有其他盆腔疾??；（2）先天性子宮畸形；（3）對本研究所用藥物過敏；（4）近期有雌激素類藥物服用史；（5）依從性差。本研究已取得本院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及家屬均知情并簽署同意書。

1.2 方法 聯(lián)合組于月經(jīng)第2天開始口服戊酸雌二醇片（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司，批準文號：國藥準字J20130009，規(guī)格：1 mg），2 mg，每天2次，持續(xù)21 d。用藥10 d后加服黃體酮（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20041902，規(guī)格：50 mg）100 mg，每天2次，此為1個人工周期。治療2個人工周期后接受宮腔鏡手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)治療2個人工周期。常規(guī)組僅接受宮腔鏡手術(shù)治療，并于術(shù)后接受戊酸雌二醇治療，服用方式同聯(lián)合組。在月經(jīng)干凈后的3～7 d，兩組均由同一組手術(shù)醫(yī)生行宮腔鏡手術(shù)：于手術(shù)前一晚及術(shù)前２ h于陰道處放置米索前列醇（生產(chǎn)廠家：武漢九瓏人福藥業(yè)，批準文號：國藥準字H20073696，規(guī)格：0.2 mg/片）0.4 mg。置患者于膀胱截石臥位全身麻醉后在B超引導下進行手術(shù)，擴張子宮頸至10號置入雙極宮腔電切鏡，采用針狀電極切開兩側(cè)粘連，運用環(huán)形電極修復切緣瘢痕直至子宮恢復正常形態(tài)；兩組患者術(shù)后均持續(xù)隨訪3個月。

1.3 觀察指標和評價標準 觀察兩組患者子宮形態(tài)及月經(jīng)恢復正常時間、子宮內(nèi)膜血流、細胞因子水平及宮腔再粘連發(fā)生率。（1）子宮形態(tài)恢復情況：治療結(jié)束后運用腹部B超檢查兩組患者子宮內(nèi)膜厚度及子宮體積。統(tǒng)計兩組患者月經(jīng)量恢復正常的時間。（2）子宮內(nèi)膜血流：術(shù)前及治療結(jié)束后，使用陰道三維彩色超聲檢查子宮內(nèi)膜血流情況，即血管化指數(shù)（vascularity index，VI）、血流指數(shù)（flow index，F(xiàn)I）、血流阻力指數(shù)（resistance index，RI）和血管搏動指數(shù)（pulsatility index，PI）。（3）細胞因子水平：術(shù)前及治療結(jié)束后，抽取患者空腹靜脈血，血液經(jīng)離心處理后采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清TGF-β1、MMP-9水平及VEGF水平。（4）宮腔再粘連發(fā)生率：術(shù)后隨訪3個月，采用宮腔鏡檢查宮腔粘連情況。未粘連：未見粘連或粘連程度<5%；輕度粘連：宮腔粘連面積為5%～25%，且粘連部分纖細菲薄。中度粘連：官腔粘連面積25%～75%，宮腔上端及輸卵管開口處部分閉鎖；重度粘連：粘連面積>75%，宮腔上端及輸卵管開口處部分完全閉鎖[7]。宮腔再粘連=輕度粘連+中度粘連+重度粘連。

1.4 統(tǒng)計學處理 數(shù)據(jù)錄入SPSS 22.0軟件中分析，計數(shù)資料用率（%）表示，采用字2檢驗；計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料對比 常規(guī)組：年齡24～36歲，平均（29.21±3.57）歲；病程2～25個月，平均（15.57±4.97）個月；病情嚴重程度：中度16例，重度12例；孕次1～3次，平均（2.14±0.62）次。聯(lián)合組：年齡23～36歲，平均（28.78±3.12）歲；病程2～28個月，平均（16.24±5.34）個月；病情嚴重程度：中度19例，重度9例；孕次1～3次，平均（2.25±0.57）次。上述資料兩組患者對比差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組子宮形態(tài)及月經(jīng)恢復正常時間對比 術(shù)前，兩組子宮內(nèi)膜厚度及子宮體積對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療結(jié)束后，兩組子宮內(nèi)膜厚度及體積均較術(shù)前升高，且聯(lián)合組均高于常規(guī)組（P<0.05）。聯(lián)合組月經(jīng)恢復正常時間短于常規(guī)組（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組子宮內(nèi)膜血流對比 術(shù)前，兩組VI、FI、RI及PI對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療結(jié)束后，兩組RI及PI均較術(shù)前下降，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組，兩組VI、FI均較術(shù)前上升，且聯(lián)合組均高于常規(guī)組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組細胞因子水平對比 術(shù)前，兩組TGF-β1、MMP-9及VEGF對比，差異均無統(tǒng)計意義（P>0.05）；治療結(jié)束后，兩組TGF-β1、MMP-9及VEGF均較術(shù)前下降，且聯(lián)合組均低于常規(guī)組（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組宮腔再粘連發(fā)生率對比 術(shù)后3個月，聯(lián)合組宮腔再粘連發(fā)生率為7.14%，低于常規(guī)組的28.57%（字2=4.382，P=0.036），見表4。

3 討論

宮腔鏡手術(shù)是臨床治療中重度宮腔粘連的首選方式，但由于中重度宮腔粘連患者病情較為嚴重，因此術(shù)后再粘連的發(fā)生率可高達62.5%，難以徹底解除疾病對患者的影響，因此預防術(shù)后再粘連的發(fā)生成為臨床研究的熱點[8-9]。目前術(shù)后雌激素治療已成為常規(guī)治療方式，但是有研究結(jié)果表明對于中重度宮腔粘連患者而言由于其子宮內(nèi)膜基底層受損較為嚴重，其對雌激素的敏感度降低，故難以發(fā)揮雌激素治療的效果[10]。有學者提出在術(shù)前預防性使用雌激素可為術(shù)后雌激素治療奠定基礎(chǔ)[11]，但是目前臨床對于此頗具爭議，故以此為切入點進行研究。

本研究中治療結(jié)束后，聯(lián)合組子宮內(nèi)膜厚度及體積均高于常規(guī)組，聯(lián)合組月經(jīng)恢復正常時間短于常規(guī)組（P<0.05）。說明在術(shù)前運用戊酸雌二醇不僅可促進子宮形態(tài)恢復，還可縮短月經(jīng)恢復正常時間?？赡艿脑蚴俏焖岽贫际且环N與自然雌激素結(jié)構(gòu)相似的激素，通過外源性補充雌激素，調(diào)節(jié)機體雌激素紊亂的狀態(tài)，使下丘腦－垂體－卵巢軸分泌功能趨于正常，促進卵巢功能的活化，誘導子宮內(nèi)膜增生與修復，恢復受損的子宮內(nèi)膜基底層，防止粘連的形成[12]。但是既往多項研究結(jié)果表明中重度宮腔粘連患者子宮內(nèi)膜基底層受損較為嚴重，因此其對雌激素的反應較為缺乏，即便接受雌激素治療結(jié)束后卵巢功能恢復仍較為緩慢，難以達到有效預防粘連發(fā)生的目的[13]。但是術(shù)前預防性使用戊酸雌二醇可對子宮內(nèi)膜起喚醒作用，為術(shù)后雌激素治療奠定基礎(chǔ)，提高激素治療的效果，進而加快術(shù)后子宮的恢復，以此達到縮短月經(jīng)恢復的時間[14]。另外術(shù)后3個月，聯(lián)合組宮腔再粘連發(fā)生率（7.14%）低于常規(guī)組（28.57%）（P<0.05），說明術(shù)前運用戊酸雌二醇還可預防宮腔再粘連?？赡艿脑蚴切g(shù)前預防性運用戊酸雌二醇可促使機體雌激素受體在間質(zhì)細胞以及子宮內(nèi)膜腺體中的表達升高，對受損的子宮內(nèi)膜基底層進行預處理，在加快子宮形態(tài)恢復的同時還能預防再粘連的發(fā)生[15]，此結(jié)果同宋芷霜等[16]的研究結(jié)果一致。

中重度宮腔粘連嚴重破壞子宮內(nèi)膜基底層，降低子宮內(nèi)膜及腺體的再生能力降低，從而影響月經(jīng)周期，而術(shù)后子宮內(nèi)膜血流的恢復是評價手術(shù)效果的重要內(nèi)容[17]。本研究中結(jié)束治療后，聯(lián)合組RI及PI均低于常規(guī)組，VI、FI均高于常規(guī)組（P<0.05），說明戊酸雌二醇聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)可有效調(diào)節(jié)子宮血流?？赡艿脑蚴切g(shù)前預防性使用戊酸雌二醇可增加機體對雌激素的敏感度，充分發(fā)揮雌激素的作用，誘導子宮內(nèi)膜細胞分裂，提高子宮平滑肌細胞受體對PG的敏感度，加快體內(nèi)蛻膜的剝脫和排出，縮短術(shù)后的恢復時間，取得更好的手術(shù)效果[18-19]。

TGF-β1是一種具有調(diào)控細胞生長、增殖、分化和凋亡的多肽，其水平在子宮內(nèi)膜組織中升高，可促使子宮內(nèi)膜細胞分泌細胞外基質(zhì)，進而沉積在子宮內(nèi)膜組織中，使得宮腔體積縮小，發(fā)生粘連。MMP-9是一種具有調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)代謝的細胞因子。VEGF是一種廣泛分布于人體的促血管生成蛋白，具有調(diào)節(jié)生理性血管的作用，生理情況下VEGF的表達會隨月經(jīng)周期的變化而變化，當宮腔發(fā)生粘連后改變月經(jīng)周期，故此物質(zhì)水平也發(fā)生異常變化[20-21]。本研究中治療結(jié)束后，聯(lián)合組TGF-β1、MMP-9及VEGF低于常規(guī)組（P<0.05），說明戊酸雌二醇聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)可調(diào)節(jié)內(nèi)皮因子水平，可能的原因是宮腔粘連患者由于宮腔體積的減少子宮肌層的收縮也發(fā)生變化，進而使得體內(nèi)的甾體激素向內(nèi)膜層擴散，因此降低體內(nèi)雌激素水平。而術(shù)前預防性使用雌激素一方面可增加雌激素水平，另一方面還可對機體的雌激素起喚醒作用，促使粘連疏松，既為手術(shù)提供便利條件，也為術(shù)后雌激素治療奠定基礎(chǔ)，更有助于術(shù)后的恢復，從而對上述物質(zhì)水平進行調(diào)節(jié)[22-24]。

綜上所述，戊酸雌二醇預處理聯(lián)合宮腔鏡手術(shù)治療中重度宮腔粘連，可促進子宮形態(tài)恢復，縮短月經(jīng)恢復正常時間，改善子宮血流，調(diào)節(jié)內(nèi)皮因子水平，降低宮腔粘連再發(fā)生率。

參考文獻

[1]林華汝，江彩霞，趙志慧，等.球囊子宮支架聯(lián)合戊酸雌二醇口服治療中重度宮腔粘連的效果研究[J].中外醫(yī)學研究，2022，20（9）：34-37.

[2]李曉娟，楊紅偉，李春霞.高劑量戊酸雌二醇聯(lián)合充水球囊在中重度宮腔粘連患者輔助治療中的效果評價[J].中國醫(yī)學工程，2022，30（2）：126-128.

[3]王仙萍，賈丹鳳，楊靜，等.探討宮腔粘連分離術(shù)后預防再粘連的方法及聯(lián)合應用的臨床效果[J/OL].實用婦科內(nèi)分泌電子雜志，2019，6（10）：98，106.https：//www.doc88.com/p-7438791603101.html.

[4]向英，周忠明.補腎活血法聯(lián)合芬嗎通治療流產(chǎn)后宮腔粘連療效及對血清FN、LN、VEGF水平的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2020，38（12）：191-195.

[5]劉靜，劉振丹，趙姍姍.戊酸雌二醇聯(lián)合地屈孕酮對多次人工流產(chǎn)術(shù)后患者月經(jīng)復潮時間及宮腔粘連發(fā)生率的影響[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2020，36（5）：732-734.

[6]徐從劍，華克勤.實用婦產(chǎn)科學[M].4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：820.

[7]謝幸，孔北華，段濤.婦產(chǎn)科學[M].9版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2018：147-150.

[8]鄧智丹.宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)結(jié)合不同劑量雌激素治療中重度宮腔粘連的臨床效果比較[J].中國社區(qū)醫(yī)師，2020，36（32）：28-29.

[9]王雪花，李榮華.戊酸雌二醇對不孕癥患者宮腔粘連術(shù)后促子宮內(nèi)膜修復的效果及生育結(jié)局的影響效果分析[J/OL].實用婦科內(nèi)分泌電子雜志，2019，6（18）：36，40.https：//www.doc88.com/p-1406197343637.html.

[10]張紅青，廖燕鳳，練菲艷.宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)聯(lián)合不同劑量雌激素治療中重度宮腔粘連的臨床療效觀察[J].基層醫(yī)學論壇，2019，23（25）：3603-3604.

[11]王思遠.宮腔粘連分離術(shù)術(shù)前應用戊酸雌二醇對宮腔粘連患者的影響[J].中國婦幼保健，2021，36（22）：5172-5174.

[12]曹香蕓，任樂樂，李倩.稽留流產(chǎn)術(shù)后應用透明質(zhì)酸鈉與戊酸雌二醇對宮腔粘連及子宮恢復效果[J].中國計劃生育學雜志，2019，27（11）：1441-1444.

[13]劉添娣，崔艷平.大劑量戊酸雌二醇聯(lián)合自制Foley尿管宮腔壓迫球囊在子宮縱隔宮腔鏡術(shù)后預防粘連中的應用效果[J].臨床醫(yī)學研究與實踐，2019，4（28）：78-79，82.

[14]徐新亞，張科群.補腎逐瘀湯對宮腔粘連分離術(shù)后腎虛血瘀證患者的療效及對TGF-β1、PAI-1、MMP-9水平的影響[J].中藥材，2019，42（1）：222-225.

[15]王琳.宮腔粘連分離術(shù)中應用宮腔鏡下球囊支架置入、戊酸雌二醇及節(jié)育環(huán)對患者的療效及E2、LH、FSH水平的影響[J].徐州醫(yī)科大學學報，2019，39（2）：139-142.

[16]宋芷霜，郭華鋒，郭寶芝，等.中重度宮腔粘連術(shù)前應用雌激素預處理的臨床效果[J].中國婦幼保健，2020，35（12）：2171-2173.

[17]田甜.不同劑量戊酸雌二醇對TCRA術(shù)后放置球囊支架的中重度宮腔粘連患者的月經(jīng)情況及宮腔粘連復發(fā)率的影響[J].北方藥學，2020，17（5）：57-58.

[18]賀俊霞，馬瑞芬，甘豐妹.低分子肝素聯(lián)合戊酸雌二醇對宮腔粘連分離術(shù)患者子宮恢復、性激素的影響[J].重慶醫(yī)學，2022，51（5）：830-833.

[19]李慶華.大劑量戊酸雌二醇預處理后TCRA治療中重度宮腔粘連的臨床效果[J].實用臨床醫(yī)學，2022，23（3）：35-37，54.

[20]程秋瑾.宮腔粘連分離術(shù)后放置球囊支架結(jié)合戊酸雌二醇預防宮腔再粘連的效果[J].當代醫(yī)學，2022，28（15）：144-146.

[21]曠思思.人工流產(chǎn)術(shù)后治療中戊酸雌二醇片聯(lián)合地屈孕酮對宮腔粘連、月經(jīng)復潮的影響[J].吉林醫(yī)學，2022，43（8）：2052-2054.

[22]安沛興，單莉，楚光華，等.地屈孕酮聯(lián)合戊酸雌二醇片對人工流產(chǎn)術(shù)后患者月經(jīng)復潮時間及宮腔粘連發(fā)生率的影響[J].貴州醫(yī)藥，2021，45（2）：241-242.

[23]張頌華，王曉平，徐金花，等.不同劑量戊酸雌二醇與子宮球囊支架預防宮腔粘連分離術(shù)后再粘連的臨床應用效果[J].中外醫(yī)學研究，2021，19（25）：19-22.

[24]陳穎，張志安，雷秀娥，等.中重度宮腔粘連宮腔鏡電切術(shù)后聯(lián)合不同劑量戊酸雌二醇、地屈孕酮序貫治療的價值[J].生殖醫(yī)學雜志，2022，31（8）：1073-1079.

（收稿日期：2022-12-07） （本文編輯：田婧）