?眼底成像測(cè)衰??歌、巴克研究所聯(lián)合開發(fā)“視?膜衰?時(shí)鐘”

人的年齡有多種，諸如實(shí)際年齡、生理年齡、心理年齡等等。時(shí)間年齡往往不同于生理年齡，大量研究發(fā)現(xiàn)其實(shí)很多人的實(shí)際年齡與生理年齡存在較大差異，甚至達(dá)到10 歲之多，人體衰老在時(shí)間維度上既可能提前也可能推遲。

“衰老時(shí)鐘”提供了一種能夠測(cè)量人類生理年齡的方法，相較于實(shí)際年齡，它可以更為精準(zhǔn)地衡量衰老、預(yù)測(cè)健康和壽命，同時(shí)也能夠讓研究人員在驗(yàn)證抗衰老療法效果時(shí)有據(jù)可循。然而，傳統(tǒng)衰老時(shí)鐘的檢測(cè)方式大都為侵入式手段（采集血液樣本），同時(shí)在測(cè)量精準(zhǔn)度方面也有所欠缺。

近期，美國(guó)巴克衰老研究所、谷歌研究院、扎克伯格舊金山總醫(yī)院等的科學(xué)家們通過研究發(fā)現(xiàn)，借助“視網(wǎng)膜掃描”的方式獲取人類衰老進(jìn)程的相關(guān)信息，并開發(fā)出了一種無(wú)創(chuàng)傷、低成本的用于檢測(cè)人類衰老的新型衰老時(shí)鐘。目前，這項(xiàng)研究已經(jīng)以“縱向眼底成像及其全基因組關(guān)聯(lián)分析為人類視網(wǎng)膜衰老時(shí)鐘提供了證據(jù)”為題發(fā)表。

“眼睛不僅是‘心靈之窗，還是‘衰老之窗。我們開發(fā)的這種‘視網(wǎng)膜衰老時(shí)鐘不同于基于血液標(biāo)記物的生物學(xué)年齡測(cè)量，它可以更為精準(zhǔn)地預(yù)測(cè)生理年齡，此外我們的研究還證實(shí)了它在研究衰老、年齡相關(guān)疾病，以及在較短時(shí)間內(nèi)定量測(cè)量衰老方面的具有潛在作用?！痹撜撐耐ㄓ嵶髡?、巴克衰老研究所卡法希教授表示。

卡法希擁有曼徹斯特大學(xué)博士學(xué)位，曾在加州大學(xué)圣地亞哥分校從事博士后研究工作。2004年，他加入巴克衰老研究所并擔(dān)任助理教授。他實(shí)驗(yàn)室主要利用蠕蟲、果蠅、小鼠等作為模型，探索營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如何影響特定組織和疾病過程中與年齡相關(guān)的變化，并基于此開發(fā)多種人類疾病模型，進(jìn)一步研究營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如何影響各種生理和分子過程（ 包括生物鐘、脂肪代謝等），從而影響機(jī)體健康和生存。

截至目前，他已在多本雜志上發(fā)表80余篇論文，擁有3項(xiàng)專利。除此之外，他還在巴克衰老研究所發(fā)起了第一個(gè)“老年學(xué)”碩士學(xué)位課程。

借助全基因組關(guān)聯(lián)研究開發(fā)新型視?膜衰?時(shí)鐘

隨著時(shí)間的推移，人體的生理功能逐漸下降，并且還受到包括遺傳、環(huán)境以及生活方式等眾多因素的影響，使人體逐步走向衰老。

探索生理年齡是衰老研究的關(guān)鍵，通過研究生物衰老潛在機(jī)制并開發(fā)出衰老時(shí)鐘讓人類對(duì)衰老有了更為精準(zhǔn)的定義。如今，隨著Horvath、Hannum、GrimAge、PhenoAge等衰老時(shí)鐘的出現(xiàn)，研究人員能夠更好地識(shí)別與年齡相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)較高的個(gè)體并制定相應(yīng)的干預(yù)措施。

此次研究中，卡法希和團(tuán)隊(duì)將這種利用視網(wǎng)膜掃描（眼底成像）來跟蹤人類衰老的新方法稱之為“eyeAge ” （視網(wǎng)膜衰老時(shí)鐘）。

“我們開發(fā)的視網(wǎng)膜衰老時(shí)鐘‘eyeAge在減緩衰老過程的干預(yù)措施療效方面可能非常有價(jià)值?！笨ǚㄏＶ赋?，“研究結(jié)果表明，在不到一年的時(shí)間里，通過基于接受治療的人眼睛的明顯變化來確定衰老軌跡，準(zhǔn)確率達(dá)到7 1 %，從而針對(duì)延緩衰老提供可操作的評(píng)估。”他說道。

除此之外，“我們開發(fā)的視網(wǎng)膜衰老時(shí)鐘‘eyeAge比其他衰老時(shí)鐘更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)了實(shí)際年齡，在EyePACS和英國(guó)生物銀行樣本庫(kù)中的平均絕對(duì)誤差分別為2 . 8 6年和3 . 3 0年?！笨ǚㄏＶ赋觥?/p>

他們還基于英國(guó)生物銀行樣本庫(kù)將eyeAge與傳統(tǒng)的PhenoAge（一種基于表觀遺傳的衰老時(shí)鐘）進(jìn)行對(duì)比，兩者均與生理年齡存在較強(qiáng)相關(guān)，并且eyeAge還提供了除表觀遺傳時(shí)鐘之外其他的有效信息。

對(duì)此，卡法希表示，“視網(wǎng)膜衰老時(shí)鐘通過眼底成像的方式可能會(huì)更加可靠，因?yàn)榕c血液中的生物標(biāo)志物相比，眼睛的變化不太容易受到日常波動(dòng)的影響，然而血液中的生物標(biāo)志物則更具‘動(dòng)態(tài)性，比如可能會(huì)受到進(jìn)食或感染等簡(jiǎn)單因素的影響?！?/p>

目前，越來越多的研究證據(jù)表明，視網(wǎng)膜中的微血管系統(tǒng)可能是身體循環(huán)系統(tǒng)和大腦健康狀況的可靠指標(biāo)。其實(shí)，這也解釋了為什么眼科醫(yī)生通?？梢詸z測(cè)到患有艾滋病、慢性高血壓和眼部腫瘤患者的早期癥狀，因?yàn)檠芟到y(tǒng)的任何細(xì)微變化總是首先出現(xiàn)在最小的血管中，而視網(wǎng)膜中的毛細(xì)血管是身體最小的血管之一。

與此同時(shí)，眼睛的變化伴隨著衰老和年齡相關(guān)疾病， 包括糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、老年性黃斑變性（AMD）、帕金森病（PD），以及阿爾茨海默?。ˋD）等。

以糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)槔?，病理性視網(wǎng)膜血管新生是其發(fā)病機(jī)制之一?！芭R床研究已證實(shí)，眼底血管是監(jiān)測(cè)腦微小血管病理改變的‘窗口。從病理解剖上，腦微血管與眼底小動(dòng)脈胚胎起源相同、結(jié)構(gòu)高度相似、共享血管發(fā)育調(diào)節(jié)過程。更重要的是，眼底血管新生可直觀成像，在精準(zhǔn)計(jì)算血管新生程度方面更為可靠、有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。”華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院胡波教授表示。

基于果蠅研究發(fā)現(xiàn)眼睛推動(dòng)機(jī)體衰?的進(jìn)程

卡法希和團(tuán)隊(duì)在開展這項(xiàng)研究中曾面臨一個(gè)挑戰(zhàn)，即使采用非常精密的儀器設(shè)備也難以檢測(cè)到這些眼底微小血管的細(xì)微變化，此時(shí)就需要借助深度學(xué)習(xí)技術(shù)，而這方面是谷歌研究院的強(qiáng)項(xiàng)。

據(jù)了解，谷歌研究院曾聯(lián)合多個(gè)研究機(jī)構(gòu)開發(fā)了一個(gè)名為“EyePACS”的模型，能夠基于視網(wǎng)膜圖像來預(yù)測(cè)糖尿病視網(wǎng)膜病變、識(shí)別多種疾病，包括青光眼、老年性黃斑變性等眼部疾病，以及慢性腎臟疾病、心血管疾病等非眼部疾病。

在這項(xiàng)研究中，谷歌研究院的科學(xué)家使用“EyePACS”模型的樣本庫(kù)（涵蓋1萬(wàn)余名患者）對(duì)“eyeAge”進(jìn)行了培訓(xùn)和優(yōu)化，而后將“eyeAge”應(yīng)用于英國(guó)生物銀行樣本庫(kù)的6.4萬(wàn)余名患者。

“我們的研究強(qiáng)調(diào)了縱向數(shù)據(jù)在精準(zhǔn)分析衰老軌跡方面的重要價(jià)值。”該論文的共同通訊作者阿哈迪指出?！巴ㄟ^EyePACS模型的縱向數(shù)據(jù)集（ 個(gè)人隨時(shí)間的多次掃描），我們的結(jié)果顯示，對(duì)于個(gè)人的兩次連續(xù)訪問的預(yù)測(cè)率，比隨機(jī)、時(shí)間匹配的個(gè)人的預(yù)測(cè)率會(huì)更加精準(zhǔn)。”

阿哈迪曾在谷歌研究院擔(dān)任研究員，目前她是Alkahest公司的高級(jí)計(jì)算生物學(xué)家。據(jù)了解，Alkahest成立于2014年，是一家專注于針對(duì)神經(jīng)退行性疾病和年齡相關(guān)疾病的臨床階段生物制藥公司，其開發(fā)的轉(zhuǎn)化療法源自對(duì)衰老以及疾病中血漿蛋白質(zhì)組的研究發(fā)現(xiàn)，通過解碼血漿蛋白質(zhì)組以創(chuàng)造突破性的療法，進(jìn)而阻止或逆轉(zhuǎn)衰老對(duì)危重疾病的影響。

阿哈迪還指出，“其實(shí)‘eyeAge不同于那些基于血液標(biāo)志物的衰老時(shí)鐘，目前我們正在從不同的角度看待衰老并將更多信息呈現(xiàn)出來，相較于目前傳統(tǒng)的衰老時(shí)鐘，它具有無(wú)創(chuàng)、成本更低、精準(zhǔn)度更高等優(yōu)勢(shì)，未來希望‘eyeAge能與其他衰老時(shí)鐘聯(lián)合使用，使跟蹤衰老變得更加穩(wěn)定、精準(zhǔn)、全面?！?/p>

值得注意的是，他們?cè)谶@項(xiàng)研究中通過GWAS構(gòu)建了該衰老時(shí)鐘的遺傳基礎(chǔ)，GWAS是在巴克衰老研究所使用英國(guó)生物銀行提供的生物樣本開展的一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析研究。

借助GWAS分析，他們從大量樣本中鑒定出近3 0個(gè)與視力下降、聽力損失、糖尿病、心血管疾病，以及阿爾茨海默病等有關(guān)基因。其中，名為“ALKAL2”的基因先前已被他們證明可以延長(zhǎng)果蠅的壽命（通過果蠅同源基因A L K ） ，當(dāng)他們特異性進(jìn)行消除后，發(fā)現(xiàn)可以延長(zhǎng)果蠅壽命且改善衰老導(dǎo)致的視力衰退。

卡法希說道：“探索這些年齡相關(guān)疾病的基因如何影響在眼底血管的細(xì)微變化非常有意義。這些樣本數(shù)據(jù)為年齡相關(guān)疾病的潛在治療提供了目標(biāo)，包括肥胖癥、糖尿病、腸道疾病和阿爾茨海默病等，如今我們能夠借助‘eyeAge以非常低的成本、無(wú)創(chuàng)的方式來跟蹤針對(duì)年齡相關(guān)疾病的治療效果?！?/p>

事實(shí)上，卡法希團(tuán)隊(duì)此次的研究建立在先前研究基礎(chǔ)之上。2022年6月，卡法希實(shí)驗(yàn)室在雜志上發(fā)表了題為“Dietary restrictionand the transcription factor clock delay eye agingt o e x t e n d l i f e s p a n i n D r o s o p h i l aMelanogaster”的研究論文，揭示了果蠅的飲食、晝夜節(jié)律、眼睛健康和壽命之間的聯(lián)系，還意外地發(fā)現(xiàn)眼睛其實(shí)正在推動(dòng)衰老進(jìn)程，這項(xiàng)研究證實(shí)眼睛是對(duì)飲食敏感的壽命調(diào)節(jié)器，表明視覺是一種導(dǎo)致機(jī)體衰老的拮抗多效性過程。

拮抗多效性（Antagonistic Pleiotrophy）

拮抗多效性是由進(jìn)化生物學(xué)家喬治·威廉姆斯于1953年提出的一種假說，該假說認(rèn)為衰老之所以沒有在漫長(zhǎng)的進(jìn)化過程中消失是因?yàn)榕c衰老相關(guān)的基因在生命早期促進(jìn)了生存和繁殖，因此在衰老的促進(jìn)作用在進(jìn)化中被忽視。

早在2016年1月，卡法希實(shí)驗(yàn)室在Cell Metabolism上發(fā)表論文，揭示了限制飲食除了會(huì)延長(zhǎng)果蠅壽命之外，還會(huì)使其晝夜節(jié)律也發(fā)生顯著變化。

在卡法?？磥恚把鄄考膊∨c健康狀況不佳存在關(guān)聯(lián)，我們的研究表明眼睛功能障礙會(huì)導(dǎo)致許多其他組織出現(xiàn)問題。長(zhǎng)期以來我們實(shí)驗(yàn)室通過研究發(fā)現(xiàn)了禁食和熱量限制可以改善身體的多項(xiàng)功能，我們還揭示了限制飲食可以改善視力，從而有助于延長(zhǎng)壽命。”