?眼底成像測衰??歌、巴克研究所聯(lián)合開發(fā)“視?膜衰?時鐘”

人的年齡有多種，諸如實際年齡、生理年齡、心理年齡等等。時間年齡往往不同于生理年齡，大量研究發(fā)現(xiàn)其實很多人的實際年齡與生理年齡存在較大差異，甚至達到10 歲之多，人體衰老在時間維度上既可能提前也可能推遲。

“衰老時鐘”提供了一種能夠測量人類生理年齡的方法，相較于實際年齡，它可以更為精準地衡量衰老、預測健康和壽命，同時也能夠讓研究人員在驗證抗衰老療法效果時有據(jù)可循。然而，傳統(tǒng)衰老時鐘的檢測方式大都為侵入式手段（采集血液樣本），同時在測量精準度方面也有所欠缺。

近期，美國巴克衰老研究所、谷歌研究院、扎克伯格舊金山總醫(yī)院等的科學家們通過研究發(fā)現(xiàn)，借助“視網(wǎng)膜掃描”的方式獲取人類衰老進程的相關信息，并開發(fā)出了一種無創(chuàng)傷、低成本的用于檢測人類衰老的新型衰老時鐘。目前，這項研究已經(jīng)以“縱向眼底成像及其全基因組關聯(lián)分析為人類視網(wǎng)膜衰老時鐘提供了證據(jù)”為題發(fā)表。

“眼睛不僅是‘心靈之窗’，還是‘衰老之窗’。我們開發(fā)的這種‘視網(wǎng)膜衰老時鐘’不同于基于血液標記物的生物學年齡測量，它可以更為精準地預測生理年齡，此外我們的研究還證實了它在研究衰老、年齡相關疾病，以及在較短時間內定量測量衰老方面的具有潛在作用。”該論文通訊作者、巴克衰老研究所卡法希教授表示。

卡法希擁有曼徹斯特大學博士學位，曾在加州大學圣地亞哥分校從事博士后研究工作。2004年，他加入巴克衰老研究所并擔任助理教授。他實驗室主要利用蠕蟲、果蠅、小鼠等作為模型，探索營養(yǎng)物質如何影響特定組織和疾病過程中與年齡相關的變化，并基于此開發(fā)多種人類疾病模型，進一步研究營養(yǎng)物質如何影響各種生理和分子過程（ 包括生物鐘、脂肪代謝等），從而影響機體健康和生存。

截至目前，他已在多本雜志上發(fā)表80余篇論文，擁有3項專利。除此之外，他還在巴克衰老研究所發(fā)起了第一個“老年學”碩士學位課程。

借助全基因組關聯(lián)研究開發(fā)新型視?膜衰?時鐘

隨著時間的推移，人體的生理功能逐漸下降，并且還受到包括遺傳、環(huán)境以及生活方式等眾多因素的影響，使人體逐步走向衰老。

探索生理年齡是衰老研究的關鍵，通過研究生物衰老潛在機制并開發(fā)出衰老時鐘讓人類對衰老有了更為精準的定義。如今，隨著Horvath、Hannum、GrimAge、PhenoAge等衰老時鐘的出現(xiàn)，研究人員能夠更好地識別與年齡相關疾病風險較高的個體并制定相應的干預措施。

此次研究中，卡法希和團隊將這種利用視網(wǎng)膜掃描（眼底成像）來跟蹤人類衰老的新方法稱之為“eyeAge ” （視網(wǎng)膜衰老時鐘）。

“我們開發(fā)的視網(wǎng)膜衰老時鐘‘eyeAge’在減緩衰老過程的干預措施療效方面可能非常有價值。”卡法希指出，“研究結果表明，在不到一年的時間里，通過基于接受治療的人眼睛的明顯變化來確定衰老軌跡，準確率達到7 1 %，從而針對延緩衰老提供可操作的評估?！彼f道。

除此之外，“我們開發(fā)的視網(wǎng)膜衰老時鐘‘eyeAge’比其他衰老時鐘更準確地預測了實際年齡，在EyePACS和英國生物銀行樣本庫中的平均絕對誤差分別為2 . 8 6年和3 . 3 0年?！笨ǚㄏＶ赋?。

他們還基于英國生物銀行樣本庫將eyeAge與傳統(tǒng)的PhenoAge（一種基于表觀遺傳的衰老時鐘）進行對比，兩者均與生理年齡存在較強相關，并且eyeAge還提供了除表觀遺傳時鐘之外其他的有效信息。

對此，卡法希表示，“視網(wǎng)膜衰老時鐘通過眼底成像的方式可能會更加可靠，因為與血液中的生物標志物相比，眼睛的變化不太容易受到日常波動的影響，然而血液中的生物標志物則更具‘動態(tài)性’，比如可能會受到進食或感染等簡單因素的影響?！?/p>

目前，越來越多的研究證據(jù)表明，視網(wǎng)膜中的微血管系統(tǒng)可能是身體循環(huán)系統(tǒng)和大腦健康狀況的可靠指標。其實，這也解釋了為什么眼科醫(yī)生通?？梢詸z測到患有艾滋病、慢性高血壓和眼部腫瘤患者的早期癥狀，因為血管系統(tǒng)的任何細微變化總是首先出現(xiàn)在最小的血管中，而視網(wǎng)膜中的毛細血管是身體最小的血管之一。

與此同時，眼睛的變化伴隨著衰老和年齡相關疾病， 包括糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、老年性黃斑變性（AMD）、帕金森?。≒D），以及阿爾茨海默病（AD）等。

以糖尿病視網(wǎng)膜病變?yōu)槔?，病理性視網(wǎng)膜血管新生是其發(fā)病機制之一?！芭R床研究已證實，眼底血管是監(jiān)測腦微小血管病理改變的‘窗口’。從病理解剖上，腦微血管與眼底小動脈胚胎起源相同、結構高度相似、共享血管發(fā)育調節(jié)過程。更重要的是，眼底血管新生可直觀成像，在精準計算血管新生程度方面更為可靠、有獨特的優(yōu)勢?！比A中科技大學附屬協(xié)和醫(yī)院胡波教授表示。

基于果蠅研究發(fā)現(xiàn)眼睛推動機體衰?的進程

卡法希和團隊在開展這項研究中曾面臨一個挑戰(zhàn)，即使采用非常精密的儀器設備也難以檢測到這些眼底微小血管的細微變化，此時就需要借助深度學習技術，而這方面是谷歌研究院的強項。

據(jù)了解，谷歌研究院曾聯(lián)合多個研究機構開發(fā)了一個名為“EyePACS”的模型，能夠基于視網(wǎng)膜圖像來預測糖尿病視網(wǎng)膜病變、識別多種疾病，包括青光眼、老年性黃斑變性等眼部疾病，以及慢性腎臟疾病、心血管疾病等非眼部疾病。

在這項研究中，谷歌研究院的科學家使用“EyePACS”模型的樣本庫（涵蓋1萬余名患者）對“eyeAge”進行了培訓和優(yōu)化，而后將“eyeAge”應用于英國生物銀行樣本庫的6.4萬余名患者。

“我們的研究強調了縱向數(shù)據(jù)在精準分析衰老軌跡方面的重要價值。”該論文的共同通訊作者阿哈迪指出?！巴ㄟ^EyePACS模型的縱向數(shù)據(jù)集（ 個人隨時間的多次掃描），我們的結果顯示，對于個人的兩次連續(xù)訪問的預測率，比隨機、時間匹配的個人的預測率會更加精準?！?/p>

阿哈迪曾在谷歌研究院擔任研究員，目前她是Alkahest公司的高級計算生物學家。據(jù)了解，Alkahest成立于2014年，是一家專注于針對神經(jīng)退行性疾病和年齡相關疾病的臨床階段生物制藥公司，其開發(fā)的轉化療法源自對衰老以及疾病中血漿蛋白質組的研究發(fā)現(xiàn)，通過解碼血漿蛋白質組以創(chuàng)造突破性的療法，進而阻止或逆轉衰老對危重疾病的影響。

阿哈迪還指出，“其實‘eyeAge’不同于那些基于血液標志物的衰老時鐘，目前我們正在從不同的角度看待衰老并將更多信息呈現(xiàn)出來，相較于目前傳統(tǒng)的衰老時鐘，它具有無創(chuàng)、成本更低、精準度更高等優(yōu)勢，未來希望‘eyeAge’能與其他衰老時鐘聯(lián)合使用，使跟蹤衰老變得更加穩(wěn)定、精準、全面?！?/p>

值得注意的是，他們在這項研究中通過GWAS構建了該衰老時鐘的遺傳基礎，GWAS是在巴克衰老研究所使用英國生物銀行提供的生物樣本開展的一項全基因組關聯(lián)分析研究。

借助GWAS分析，他們從大量樣本中鑒定出近3 0個與視力下降、聽力損失、糖尿病、心血管疾病，以及阿爾茨海默病等有關基因。其中，名為“ALKAL2”的基因先前已被他們證明可以延長果蠅的壽命（通過果蠅同源基因A L K ） ，當他們特異性進行消除后，發(fā)現(xiàn)可以延長果蠅壽命且改善衰老導致的視力衰退。

卡法希說道：“探索這些年齡相關疾病的基因如何影響在眼底血管的細微變化非常有意義。這些樣本數(shù)據(jù)為年齡相關疾病的潛在治療提供了目標，包括肥胖癥、糖尿病、腸道疾病和阿爾茨海默病等，如今我們能夠借助‘eyeAge’以非常低的成本、無創(chuàng)的方式來跟蹤針對年齡相關疾病的治療效果?！?/p>

事實上，卡法希團隊此次的研究建立在先前研究基礎之上。2022年6月，卡法希實驗室在雜志上發(fā)表了題為“Dietary restrictionand the transcription factor clock delay eye agingt o e x t e n d l i f e s p a n i n D r o s o p h i l aMelanogaster”的研究論文，揭示了果蠅的飲食、晝夜節(jié)律、眼睛健康和壽命之間的聯(lián)系，還意外地發(fā)現(xiàn)眼睛其實正在推動衰老進程，這項研究證實眼睛是對飲食敏感的壽命調節(jié)器，表明視覺是一種導致機體衰老的拮抗多效性過程。

拮抗多效性（Antagonistic Pleiotrophy）

拮抗多效性是由進化生物學家喬治·威廉姆斯于1953年提出的一種假說，該假說認為衰老之所以沒有在漫長的進化過程中消失是因為與衰老相關的基因在生命早期促進了生存和繁殖，因此在衰老的促進作用在進化中被忽視。

早在2016年1月，卡法希實驗室在Cell Metabolism上發(fā)表論文，揭示了限制飲食除了會延長果蠅壽命之外，還會使其晝夜節(jié)律也發(fā)生顯著變化。

在卡法希看來，“眼部疾病與健康狀況不佳存在關聯(lián)，我們的研究表明眼睛功能障礙會導致許多其他組織出現(xiàn)問題。長期以來我們實驗室通過研究發(fā)現(xiàn)了禁食和熱量限制可以改善身體的多項功能，我們還揭示了限制飲食可以改善視力，從而有助于延長壽命?！?/p>