甘油三酯血糖體質(zhì)指數(shù)在反復(fù)妊娠丟失預(yù)測(cè)中的作用

薛吟霜,何英明,黃 悅,劉振冉,張 品,向卉芬

反復(fù)妊娠丟失(recurrent pregnancy loss,RPL)是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次及以上孕 24 周內(nèi)的妊娠丟失,不包括異位妊娠、葡萄胎[1]。RPL的病因復(fù)雜,且有很強(qiáng)的異質(zhì)性,可概括為遺傳因素、生殖免疫因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、環(huán)境因素及不明原因性RPL。多項(xiàng)研究[2-5]表明肥胖、血糖及血脂代謝異常、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)與RPL密切相關(guān)。穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment of insulin resistance,HOMA-IR)是目前臨床上較為廣泛使用、且評(píng)估效能較好的用于評(píng)價(jià)胰島素抵抗水平的模型。近年來有學(xué)者提出空腹甘油三酯血糖指數(shù)(triglyceride glucose index,TyG index)能夠替代HOMA-IR評(píng)估胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[6],因此,該研究希望通過分析RPL患者空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、血脂、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)的代謝情況以及TyG指數(shù)、TyG的衍生模型TyG-BMI指數(shù)(triglyceride glucose-body mass index index,TyG-BMI index)與HOMA-IR的相關(guān)性,比較TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)、HOMA-IR對(duì)RPL的預(yù)測(cè)效能,探討TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)能否替代HOMA-IR預(yù)測(cè)RPL的發(fā)生,并提出預(yù)測(cè)截點(diǎn)。

1 材料與方法

1.1 病例資料與分組選擇2018年4月—2022年4月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心就診的573例RPL患者為RPL組,納入標(biāo)準(zhǔn):① 年齡:21～43歲;② 與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次及以上孕24周內(nèi)的超聲或組織病理學(xué)支持的具有臨床意義的妊娠丟失,不包括異位妊娠及葡萄胎;排除標(biāo)準(zhǔn):① 生殖器官畸形,如縱隔子宮、雙角子宮、弓形子宮、單角子宮、雙子宮等;② 夫妻雙方任何一方染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常。對(duì)照組為同時(shí)期因男方不育因素在該中心行輔助生殖技術(shù)助孕的652例女性,納入標(biāo)準(zhǔn)為:① 年齡:20～45歲;② 男方患有嚴(yán)重少弱畸精子癥、各種因素導(dǎo)致的梗阻性或非梗阻性無精子癥及嚴(yán)重性功能障礙致無法同房者;排除標(biāo)準(zhǔn):① 生殖器官畸形,如縱隔子宮、雙角子宮、弓形子宮、單角子宮、雙子宮等;② 女方染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法囑患者隔夜禁食空腹8 h以上,次日清晨測(cè)量身高、體質(zhì)量,同時(shí)采集外周靜脈血10 ml,用于測(cè)定代謝相關(guān)生化指標(biāo),包括FPG、FINS、甘油三酯。FPG及甘油三酯使用羅氏Cobas 701型全自動(dòng)生化儀及配套試劑以氧化酶法測(cè)定;FINS使用羅氏Cobas 601型電化學(xué)發(fā)光免疫儀器以化學(xué)發(fā)光免疫法測(cè)定。

1.3 代謝指標(biāo)相關(guān)計(jì)算公式① 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2);② HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mU/L)/22.5;③ TyG指數(shù)=Ln[TG (mg/dl)×FPG(mg/dl)/2];④ TyG-BMI指數(shù)=TyG指數(shù)×BMI。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料與代謝指標(biāo)的比較比較RPL組和對(duì)照組間的年齡,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);比較相關(guān)代謝指標(biāo),RPL組的BMI、空腹血糖、甘油三酯、TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)及HOMA-IR均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);RPL組空腹胰島素較對(duì)照組增高,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料與代謝指標(biāo)的比較

2.2 TyG-BMI指數(shù)、TyG指數(shù)與HOMA-IR的相關(guān)性Spearman相關(guān)分析結(jié)果提示,TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)均與HOMA-IR存在正相關(guān)關(guān)系,相關(guān)系數(shù)分別為0.442、0.505,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

2.3 ROC曲線分析并比較TyG-BMI指數(shù)、TyG指數(shù)、HOMA-IR對(duì)反復(fù)妊娠丟失的預(yù)測(cè)價(jià)值ROC曲線分析結(jié)果顯示,TyG-BMI指數(shù)預(yù)測(cè)RPL發(fā)生的曲線下面積大于TyG指數(shù)及HOMA-IR預(yù)測(cè)RPL發(fā)生的曲線下面積。見表2和圖1。利用約登指數(shù)計(jì)算出TyG-BMI指數(shù)、TyG指數(shù)、HOMA-IR預(yù)測(cè)RPL發(fā)生的最佳截點(diǎn)及其對(duì)應(yīng)敏感度、特異度、陽性及陰性預(yù)測(cè)值見表2。兩兩比較結(jié)果為TyG-BMI指數(shù)與HOMA-IR曲線下面積差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),TyG-BMI指數(shù)與TyG指數(shù)、TyG指數(shù)與HOMA-IR曲線下面積差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

圖1 TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)、HOMA-IR預(yù)測(cè)RPL發(fā)生的ROC曲線

表2 TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)、HOMA-IR對(duì)RPL發(fā)生的預(yù)測(cè)效能比較

表3 TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)、HOMA-IR曲線下面積相互比較

3 討論

RPL在育齡期夫婦中的發(fā)生率為1%～5%,嚴(yán)重危害女性的身心健康。隨著人們物質(zhì)生活水平的提高,不健康的生活飲食習(xí)慣導(dǎo)致肥胖、糖脂代謝異常、胰島素抵抗的人群也逐年增多,這些代謝異常與RPL之間的關(guān)系被越來越多研究者關(guān)注,同時(shí)也存在很多不同的觀點(diǎn)。Eapen et al[2]對(duì)892 項(xiàng)研究中3 383例RPL患者和4 083例正常對(duì)照的數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析后顯示,RPL患者的BMI顯著高于正常女性。Robker et al[3]的研究顯示,與BMI正常的女性相比,超重和肥胖女性卵泡液中甘油三酯、游離雄激素和 C反應(yīng)蛋白水平,導(dǎo)致炎癥狀態(tài)和氧化應(yīng)激進(jìn)一步加重,同時(shí)性激素結(jié)合蛋白(sex hormone-binding globulin,SHBG)水平也相應(yīng)下降,從而影響卵母細(xì)胞的發(fā)育,并造成胚胎發(fā)育障礙,這可能與女性不孕癥及流產(chǎn)相關(guān)。Wei et al[4]在基于640萬例女性孕前檢查的回顧性隊(duì)列研究中表明,孕前空腹血糖水平與自然流產(chǎn)的發(fā)生呈正線性相關(guān)。Craig et al[5]對(duì)比74例RPL女性與正常育齡期女性非妊娠期的空腹血糖和胰島素,結(jié)果顯示RPL女性胰島素抵抗的發(fā)生率顯著增高。王蘊(yùn)慧 等[7]在對(duì)比有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史和無不良妊娠史的早期妊娠孕婦的糖耐量及胰島素釋放相關(guān)指標(biāo)后顯示兩者空腹血糖和空腹胰島素并無顯著差異,而復(fù)發(fā)性流產(chǎn)組糖負(fù)荷后血糖及胰島素峰值后延,說明其外周組織胰島素抵抗程度大于肝臟,因此,僅用空腹血糖和空腹胰島素并不能很好地評(píng)估復(fù)發(fā)性流產(chǎn)者的胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)。該研究表明RPL組的BMI、空腹血糖、空腹甘油三酯、HOMA-IR均高于與正常對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明RPL的發(fā)生與較高的BMI、糖脂代謝異常及胰島素抵抗密切相關(guān),這與前述研究的一些觀點(diǎn)類似。而在該研究中,RPL組空腹胰島素雖較正常對(duì)照組高,但兩者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說明僅測(cè)定空腹胰島素可能并不能充分評(píng)估RPL患者的胰島素代謝狀態(tài),在有條件的情況下最好對(duì)RPL患者進(jìn)行胰島素釋放試驗(yàn),以更好地評(píng)估是否有胰島素抵抗。

IR是指胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用葡萄糖的效率降低,機(jī)體為維持血糖的穩(wěn)定代償性分泌過多胰島素,導(dǎo)致高胰島素血癥。IR在RPL發(fā)生的作用尚不完全明顯,現(xiàn)有研究顯示IR引起的高胰島素血癥能夠通過干擾機(jī)體能量代謝、誘導(dǎo)雄激素分泌增加、血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)升高、同型半胱氨酸清除減少、氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生等多方面途徑,引起卵母細(xì)胞發(fā)育障礙、子宮內(nèi)膜容受性下降、胎盤血栓形成,母胎界面免疫異常,最終導(dǎo)致流產(chǎn)[8-9]。Tian et al[10]在一項(xiàng)107例接受輔助生殖治療的患者的隊(duì)列研究中提出,胰島素抵抗可能是獨(dú)立于肥胖和PCOS的導(dǎo)致自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素,因而胰島素代謝的評(píng)估指標(biāo)可作為RPL發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

評(píng)估胰島素代謝狀態(tài)的金標(biāo)準(zhǔn)是“正常血糖高胰島素鉗夾試驗(yàn)”,但因其操作流程繁雜,技術(shù)要求高,且價(jià)格昂貴,使得這種評(píng)估手段很難在日常診療中廣泛開展,因此一些專家學(xué)者提出了許多簡(jiǎn)易模型用來評(píng)估IR,其中HOMA-IR是國內(nèi)外最為廣泛使用的模型之一。Guerrero-Romero et al[11]提出使用公式Ln[TG (mg/dl)×FPG(mg/dl)/2]計(jì)算出的甘油三酯-空腹血糖指數(shù)(TyG)指數(shù)可作為IR的評(píng)價(jià)指標(biāo)。有研究[12-13]表明TyG指數(shù)及其相關(guān)衍生模型評(píng)估胰島素代謝水平的效能較HOMA-IR相當(dāng)甚至更準(zhǔn)確,現(xiàn)多被用于預(yù)測(cè)代謝綜合征、非酒精性脂肪肝、心腦血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)生、預(yù)后及相關(guān)疾病的危險(xiǎn)分層。在女性生殖方面,TyG指數(shù)多被用于妊娠期糖尿病、多囊卵巢綜合征等的相關(guān)研究,而其與RPL關(guān)系的研究仍為空白。該研究首次探討了TyG指數(shù)及其衍生模型TyG-BMI指數(shù)在RPL患者中的應(yīng)用,Spearman相關(guān)分析結(jié)果提示TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)與HOMA-IR呈顯著正相關(guān),說明TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)可以作為HOMA-IR之外評(píng)估RPL患者胰島素代謝狀態(tài)的另一指標(biāo)。此外,為探究IR相關(guān)評(píng)價(jià)指標(biāo)在RPL患者中的預(yù)測(cè)效能,該研究采用ROC曲線對(duì)TyG-BMI指數(shù)、TyG指數(shù)、HOMA-IR進(jìn)行了分析,結(jié)果顯示3種評(píng)價(jià)指標(biāo)的曲線下面積差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,曲線下面積比較結(jié)果為:TyG-BMI指數(shù)>TyG指數(shù)>HOMA-IR,兩兩比較后顯示TyG-BMI指數(shù)與HOMA-IR間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明3種IR評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)RPL的發(fā)生均有預(yù)測(cè)價(jià)值,其中TyG-BMI指數(shù)的預(yù)測(cè)效果顯著優(yōu)于HOMA-IR。ROC曲線顯示當(dāng)TyG-BMI指數(shù)為172.3時(shí)對(duì)RPL發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值最高,預(yù)測(cè)敏感度較高(75.7%),但特異度較低(37.06%),說明這一指標(biāo)診斷RPL易造成誤診,但對(duì)于更好地預(yù)防RPL發(fā)生發(fā)展有積極意義。

綜上所述,該研究表明RPL患者較正常女性更易出現(xiàn)超重、血糖血脂及胰島素代謝異常的情況。TyG指數(shù)、TyG-BMI指數(shù)可以作為HOMA-IR之外評(píng)估RPL患者胰島素代謝狀態(tài)的指標(biāo),且TyG-BMI指數(shù)預(yù)測(cè)RPL發(fā)生的效能較HOMA-IR更高。因此,建議對(duì)RPL患者常規(guī)進(jìn)行BMI、血糖、血脂及胰島素水平等代謝指標(biāo)的測(cè)定,當(dāng)檢測(cè)手段不足時(shí),可采用TyG-BMI指數(shù)評(píng)估胰島素抵抗?fàn)顟B(tài),及時(shí)診斷并治療糖耐量、血脂異常及胰島素抵抗等代謝問題,有利于防止再次妊娠丟失的發(fā)生。