加味交泰丸治療腹瀉型腸易激綜合征臨床研究*

楊芳,徐逸,許琰杰,沈文,嚴晶,葉柏

1.南京中醫(yī)藥大學南通附屬醫(yī)院,江蘇 南通 226000; 2.南京中醫(yī)藥大學,江蘇 南京 210000

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome,IBS)是臨床常見的消化系統(tǒng)功能性疾病之一[1]。根據(jù)排便習慣可分為四個亞型:便秘型腸易激綜合征、腹瀉型腸易激綜合征(diarrhea-predominant irritable bowel syndrome,IBS-D)、混合型腸易激綜合征、非典型腸易激綜合征。IBS的發(fā)病與胃腸道運動障礙、過敏、免疫激活以及腸道菌群(微生物群)和腸黏膜屏障的組成和功能改變有關(guān)。微生物群是IBS病理生理學的主要因素,微生物群的菌群失調(diào)、腦-腸軸的功能障礙影響了腸道運動和分泌功能,微生物群與自主神經(jīng)系統(tǒng)之間的綜合作用是IBS癥狀持續(xù)存在的核心因素[2]。微生物組成為IBS癥狀產(chǎn)生的生物途徑的生物標志物,調(diào)節(jié)腸道菌群將成為IBS未來治療方法的一個重要方面。筆者采用加味交泰丸治療心腎失交兼肝郁脾虛型IBS-D,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月至2020年10月南通市中醫(yī)院門診部招募的60例IBS-D合并情緒障礙(抑郁或焦慮)患者為研究對象,經(jīng)中醫(yī)辨證均為心腎失交兼肝郁脾虛證,按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組,每組各30例。對照組男16例,女14例;年齡18～65(42.77±12.44)歲;病程6個月～4(2.60±0.68)年。觀察組男13例,女17例;年齡18～65(38.70±12.74)歲;病程7個月～4(2.48±0.84)年。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計學分析,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究方案經(jīng)南通市中醫(yī)院倫理委員會批準{通中院[2018]字006}。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準IBS-D的診斷標準參照羅馬Ⅳ(Rome-Ⅳ)診斷標準[3],具體診斷標準:(1)病程至少6個月,最近3個月內(nèi)反復(fù)發(fā)作腹痛,平均每周至少發(fā)作1 d,合并以下兩條或多條:①腹痛與排便相關(guān);②腹痛伴排便頻率改變;③腹痛伴大便性狀改變:糊狀便或水樣便占大便量≥25%,硬便或塊狀便占大便量<25%(至少25%的排便為布里斯托大便Bristol6、7型,且布里斯托大便Bristol1、2型的排便<25%)。(2)缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學和生化異常,漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression scale,HAMD)[4]或漢密爾頓焦慮量表(hamilton anxiety scale,HAMA)[5]評分>7分為存在抑郁或焦慮的情志障礙。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準參照《中醫(yī)內(nèi)科學》[6]《腸易激綜合征中醫(yī)診療專家共識意見》[7]中的 IBS-D 的辨證分型,證型為心腎失交兼肝郁脾虛證,具體診斷標準細則如下。主癥:腹痛即瀉,瀉后痛緩,癥狀隨情緒改變而波動,失眠;次癥:腸鳴矢氣、胸脅脹滿或竄痛、食少、腹脹不適、心悸;舌脈:舌紅,苔薄白或薄膩,脈弦或弦細。若患者表現(xiàn)為3項主癥,且有2項次癥出現(xiàn),根據(jù)舌苔脈象,即可進行診斷。

1.3 病例納入標準年齡18～65歲;符合IBS-D的西醫(yī)診斷標準,其中醫(yī)辨證屬于心腎失交兼肝郁脾虛證;具有完全民事行使權(quán)力,簽署知情同意書且符合倫理原則;未合并重大心腦血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、神經(jīng)精神系統(tǒng)等方面疾病或腫瘤患者;女性入組前排除妊娠、哺乳期,或有備孕需求。

1.4 病例排除標準已知對試驗所用藥物過敏或有不良反應(yīng)的患者;有精神疾病史,不能完全配合完成該臨床試驗患者;有高血壓、糖尿病、甲狀腺功能亢進或甲狀腺功能減退、消化道器質(zhì)性病變患者;近3個月內(nèi)服用的藥物對腸道功能可能存在影響的患者。

1.5 病例剔除標準實施過程中出現(xiàn)任何情況需終止診療流程者;臨床研究方案實施中發(fā)生了重要偏差。

1.6 治療方法

1.6.1 對照組給予地衣芽孢桿菌活菌膠囊(東北制藥集團沈陽第一制藥有限公司,批號:國藥準字S10950019),每次2粒,每日3次,口服。

1.6.2 觀察組給予加味交泰丸,具有藥物組成:黃連3 g,肉桂3 g,炒柴胡6 g,白術(shù)10 g,炒白芍 20 g,陳皮10 g,防風10 g,茯苓15 g,炒山藥20 g,肉豆蔻5 g,炮姜5 g,木香6 g,五味子10 g,炙甘草 5 g。中藥劑型選用顆粒劑,由南通市中醫(yī)院中藥房提供,每日1劑,開水沖服,早晚各150 mL。

兩組患者均以4周為1個療程,治療時間為1個療程。

1.7 觀察指標

1.7.1 臨床癥狀積分記錄兩組患者治療前后臨床癥狀評分評改善情況,主癥按照癥狀的無、輕度、中度、重度分別計0分、2分、4分、6分;次癥則按照癥狀的無、輕度、中度、重度分別計0分、1分、2分、3分。

1.7.2 癥狀嚴重程度采用IBS癥狀嚴重程度量表(IBS-symptom severity scale,IBS-SSS)評估兩組患者治療前后癥狀嚴重程度,包括:腹痛程度、腹痛頻率、腹脹程度、排便滿意度及對生活的影響等5個方面,每項滿分均為100分,總分500分。

1.7.3 情緒障礙評分采用HAMD17項版、HAMA評分量表評定兩組患者治療前后情緒障礙評分,其中 HAMA 包括 14 項,每項采用0～4分的5級評分法,總評分<7分為正常,評分越高,焦慮程度越重;HAMD 分別有6項0～2分的3級評分法和11項0～4分的5級評分法,共17項,總評分<7分為正常,評分越高,抑郁程度越重。

1.7.4 腸道菌群數(shù)量觀察兩組患者治療前后腸道菌群中的相對菌落數(shù)量,取凍存糞便樣本0.5 g,加入生理鹽水混勻并稀釋后接種于培養(yǎng)基上,計算每克糞便濕質(zhì)量中菌落形成單位對數(shù)值。

2 結(jié)果

2.1 兩組IBS-D患者治療前后臨床癥狀積分比較觀察組治療后各項主癥積分低于本組治療前,對照組僅腹痛、大便次數(shù)積分低于本組治療前,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但兩組患者治療后各項主癥積分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。觀察組治療后失眠、情志抑郁或煩躁、心悸等次癥積分低于本組治療前,對照組治療后腸鳴、腹脹等次癥積分低于本組治療前,治療后觀察組情志抑郁或煩躁、心悸等次癥積分低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表1 兩組IBS-D患者治療前后主癥積分比較 分)

表2 兩組IBS-D患者治療前后次癥積分比較 分)

2.2 兩組IBS-D患者治療前后IBS-SSS積分比較兩組治療后IBS-SSS積分低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

表3 兩組IBS-D患者治療前后IBS-SSS積分比較 分)

2.3 兩組IBS-D患者治療前后HAMD、HAMA評分比較兩組治療后HAMD、HAMA評分低于本組治療前,且治療后觀察組低于對照組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表4。

表4 兩組IBS-D患者治療前后HAMD、HAMA評分比較 分)

2.4 兩組IBS-D患者治療前后腸道菌落數(shù)量比較兩組患者治療后酵母菌、腸球菌、大腸桿菌數(shù)量低于本組治療前,乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量高于本組治療前,觀察組治療后對酵母菌、腸球菌數(shù)量低于對照組,對照組大腸桿菌少于觀察組,乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量高于觀察組,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表5。

表5 兩組IBS-D患者治療前后腸道菌落數(shù)量比較

3 討論

IBS是以慢性和復(fù)發(fā)性腹痛伴大便習慣改變的消化障礙性疾病,主要臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、排便習慣和大便性狀改變[8-9]。根據(jù)臨床癥狀可將IBS分為4個亞型,IBS-D最常見,隨著病情的進展,各個亞型之間是可以相互轉(zhuǎn)變的。

目前,IBS發(fā)病機制尚不清楚,但胃腸動力、內(nèi)臟超敏反應(yīng)、心理社會因素、免疫激活以及腸道微生物群的改變等因素均參與了IBS的發(fā)生[10-12]。近年來,越來越多研究表示,IBS與腸道微生物群關(guān)系密切[13-15]。微生物群失調(diào)可誘發(fā)消化道炎癥,腸壁炎癥的增加導致慢性、亞臨床、低度炎癥,可改變神經(jīng)、肌肉和上皮組織的細胞功能[16]。在IBS微生物群中,乳酸桿菌和雙歧桿菌屬的比例下降[17],本研究亦發(fā)現(xiàn),IBS-D患者乳酸桿菌、雙歧桿菌相對菌落數(shù)量下降。乳酸桿菌和雙歧桿菌可與其他細菌種類或宿主相互作用,通過樹突狀細胞與CD209相互作用產(chǎn)生耐受性反應(yīng)來調(diào)節(jié)宿主免疫系統(tǒng)和微生物群。乳酸桿菌家族(嗜酸乳桿菌、短乳桿菌、瑞士乳桿菌和凱菲里乳桿菌)S-層蛋白對腸道病原菌具有拮抗作用,這些蛋白處理DC- SIGN表達細胞后,革蘭氏陰性菌和分枝桿菌模型中可減少高達79%的細菌感染,既降低細菌的存活率,也可防止病原菌的感染。Liang D等[18]通過傳統(tǒng)Meta分析和網(wǎng)絡(luò)Meta分析相結(jié)合的方法發(fā)現(xiàn),益生菌是改善IBS患者整體癥狀的安全選擇,適宜劑量的乳酸桿菌和雙歧桿菌聯(lián)合用藥方案與單一菌種或過量用藥方案相比,具有較好的療效,可能是IBS-D的首選治療方法。本項研究發(fā)現(xiàn),兩組患者治療后酵母菌、腸球菌、大腸桿菌較治療前均受到抑制,乳酸桿菌、雙歧桿菌數(shù)量增多。對照組以促進有益菌群增殖為主,而觀察組同時具有顯著的抑菌效果。

中醫(yī)古籍中無腸易激綜合征的病名,多數(shù)學者根據(jù)患者的癥狀將其歸屬于中醫(yī)學“泄瀉”“腹痛”“腹脹”“郁證”等范疇。本病基本病機為肝郁脾虛,許多臨床醫(yī)師采用疏肝健脾方法治療IBS-D[19-21]。隨著近年對IBS的深入研究,越來越多的學者發(fā)現(xiàn)IBS患者多伴有抑郁、焦慮等精神異常[22-23],這可能對微生物群產(chǎn)生長期影響。應(yīng)激誘導的生理變化導致微生物群失調(diào),而失調(diào)的微生物群是應(yīng)激誘導的焦慮樣行為在動物中表現(xiàn)出來所必需的。動物研究亦證實,精神共病也可能與IBS失調(diào)有關(guān)[24],研究發(fā)現(xiàn),將IBS-D微生物群移植到小鼠體內(nèi),可改變小鼠的焦慮狀態(tài)[25]。因此,精神共病可能是解釋IBS潛在和特異性微生物變化的重要變量。

神志由心所主,即“心藏神”,精神異常首先表現(xiàn)為心神失寧?！端貑枴れ`蘭秘典論》云:“心者,君主之官也,神明出焉……故主明則下安……主不明則十二官危?！闭f明心具有主持調(diào)節(jié)人體精神意識思維活動的功能;《類經(jīng)》云:“心動則五臟六腑皆搖,可見心為五臟六腑之大主……思動于心則脾應(yīng),怒動于心則肝應(yīng)。”由此可知,心與肝、脾二臟功能密切相關(guān)。心神被擾,思慮過度則脾失運化,怒則肝失疏泄,心-肝-脾軸的失調(diào)從而導致了IBS-D的發(fā)生。心藏神功能與腎密切相關(guān),心在五行屬火,位居于上而屬陽;腎在五行屬水,位居下而屬陰。從陰陽、水火的升降理論來說,位于下者,以上升為順;位于上者,以下降為和,心火必須下降于腎,腎水必須上濟于心,而稱“心腎相交”。反之,心腎之間的生理功能失去協(xié)調(diào),而出現(xiàn)一系列病理表現(xiàn),即“心腎失交”,使心藏神的功能異常,出現(xiàn)失眠、心悸、焦慮、抑郁等情志障礙。故IBS-D的病機還牽涉到腎,心腎失交、肝郁脾虛是本病發(fā)病關(guān)鍵。本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療抑郁、焦慮情緒均較治療前緩解,且觀察組治療后抑郁、焦慮緩解程度較對照組明顯。

加味交泰丸是由《韓氏醫(yī)通》中“交泰丸”和明朝《景岳全書》中“痛瀉要方”化裁而來。方中黃連、肉桂為君藥,使心腎相交,水火既濟;柴胡疏肝解郁,白術(shù)補脾燥濕,共為臣藥;白芍酸寒,柔肝緩急止痛;陳皮辛苦而溫,理氣燥濕;防風燥濕以助止瀉,且有脾經(jīng)引經(jīng)之效;茯苓健脾寧心,山藥健脾益腎;加用炮姜、肉豆蔻、木香溫運中陽,溫中止瀉;五味子、炙甘草酸甘化陰,寧心安神,同時兼有澀腸止瀉之功效。縱觀全方,交通心腎、疏肝運脾,達到心、腎、肝、脾同治之功效。

綜上,加味交泰丸治療IBS-D,可改善患者的臨床癥狀,緩解抑郁、焦慮狀態(tài),且對酵母菌、腸球菌有抑菌作用。