糖尿病黃斑水腫的病理生理機(jī)制及治療方法研究進(jìn)展

何霓 李俊

[摘要]?糖尿病黃斑水腫（diabetic?macular?edema，DME）屬糖尿病視網(wǎng)膜病變，是糖尿病最常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，是工作年齡人群致盲的首位眼病。DME的病理生理機(jī)制復(fù)雜，涉及血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子及其他炎癥因子等?？寡軆?nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子治療是目前DME的一線治療方法，但仍有部分患者無法實(shí)現(xiàn)臨床視力改善，其治療仍極具挑戰(zhàn)性。本研究對(duì)DME的病理生理機(jī)制及治療方法進(jìn)行綜述，以期為DME的臨床診療提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?糖尿病黃斑水腫；病理生理機(jī)制；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；治療方法

[中圖分類號(hào)]?R774.5??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.029

糖尿病黃斑水腫（diabetic?macular?edema，DME）主要累及與視功能密切相關(guān)的黃斑區(qū)，是糖尿?。╠iabetes?mellitus，DM）患者視力損害甚至喪失的首要因素之一。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟資料顯示，預(yù)計(jì)到2030年全球DM患病率將上升至10.2%，到2045年將上升至10.9%，其中成人DME患病率約為7.6%[1-2]?！段覈?guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》[3]建議，玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子（vascular?endothelial?growth?factor，VEGF）藥物、黃斑區(qū)激光光凝術(shù)、局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、外科手術(shù)等手段可應(yīng)用于DME診療。抗VEGF藥物治療是目前DME的一線治療方法，但仍有60%的患者對(duì)抗VEGF治療反應(yīng)不足[4]，研究DME的病理生理機(jī)制可為開發(fā)新的替代療法尋找潛在線索。本研究對(duì)DME的病理生理機(jī)制及治療方法進(jìn)行綜述，以期為DME的臨床診療提供理論依據(jù)。

1??DME的病理生理機(jī)制

1.1??血–視網(wǎng)膜屏障

血–視網(wǎng)膜屏障（blood-retina?barrier，BRB）由血–視網(wǎng)膜內(nèi)屏障（inner?blood-retina?barrier，iBRB）和血–視網(wǎng)膜外屏障（outer?blood-retina?barrier，oBRB）組成。正常生理狀態(tài)下，BRB可調(diào)節(jié)液體分子的進(jìn)出，使視網(wǎng)膜維持在脫水和透明狀態(tài)[5]。BRB的分解破壞出現(xiàn)于糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic?retinopathy，DR）初期，可引起局部血管通透性增高，導(dǎo)致視網(wǎng)膜水腫[6]。iBRB在視網(wǎng)膜毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間具有閉鎖小帶，其由跨膜蛋白、支架蛋白及信號(hào)蛋白組成，黏附連接將周細(xì)胞的細(xì)胞支架連接到內(nèi)皮細(xì)胞，允許不同細(xì)胞之間的分子信號(hào)進(jìn)行傳導(dǎo)[5]。周細(xì)胞產(chǎn)生的脂質(zhì)、媒質(zhì)調(diào)控iBRB，在BRB維持中起重要作用。

oBRB由視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜界面之間的色素上皮細(xì)胞間的連接復(fù)合體組成。視網(wǎng)膜色素上皮（retina?pigment?epithelium，RPE）的基底外側(cè)膜朝向布魯赫膜，將感覺神經(jīng)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管之間的有孔內(nèi)皮細(xì)胞分開。緊密連接、黏附連接和間隙連接共同形成RPE連接復(fù)合體，調(diào)控液體和溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，維持視網(wǎng)膜的完整性。

1.2??DR中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞由米勒細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞組成，小膠質(zhì)細(xì)胞是視網(wǎng)膜和其他神經(jīng)元的主要固有免疫細(xì)胞，對(duì)感染和組織損傷誘發(fā)炎癥反應(yīng)[7]。小膠質(zhì)細(xì)胞具有持續(xù)監(jiān)測(cè)生理微環(huán)境狀態(tài)的功能，其激活標(biāo)志著急性損傷期間的炎癥反應(yīng)過程。當(dāng)視網(wǎng)膜內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞將活化遷移至病變區(qū)域，吞噬壞死細(xì)胞，改變RPE功能，釋放炎癥因子，減少視網(wǎng)膜血管抗炎因子的產(chǎn)生，促進(jìn)BRB的破壞[8]。小膠質(zhì)細(xì)胞還能早期發(fā)現(xiàn)高血糖跡象，且有極大概率在活化后參與DR的各個(gè)階段。

視網(wǎng)膜米勒細(xì)胞是特殊的大膠質(zhì)細(xì)胞，通過控制離子、水、碳酸氫鹽的細(xì)胞間運(yùn)輸來調(diào)節(jié)BRB的緊密度。米勒細(xì)胞可充當(dāng)視網(wǎng)膜的結(jié)構(gòu)骨架，調(diào)控血管平衡，提供神經(jīng)細(xì)胞活動(dòng)的代謝支持。米勒細(xì)胞在調(diào)控水和離子運(yùn)輸時(shí)，可降低視網(wǎng)膜內(nèi)的鉀離子數(shù)量[9]，并導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)液體聚積。在炎癥和缺氧情況下，視網(wǎng)膜米勒細(xì)胞還會(huì)衍生腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、前列腺素、VEGF等，所有因子都能增強(qiáng)血管的通透性，其決定性因素是VEGF的表達(dá)上調(diào)。米勒細(xì)胞可激活CD40，引起DR炎癥反應(yīng)；同時(shí)米勒細(xì)胞還可釋放三磷酸腺苷，間接促進(jìn)并引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥[10]。

1.3??DME中的免疫細(xì)胞和炎癥因子

高血糖可上調(diào)細(xì)胞間黏附分子1（intercelluar?adhesion?molecule?1，ICAM-1），轉(zhuǎn)導(dǎo)白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮上，引起血管損傷及毛細(xì)血管無灌注。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte?ehemoattractant?protein-1，MCP-1）是單核細(xì)胞的重要趨化蛋白，其在DR患者玻璃體內(nèi)含量增加。Noma等[11]研究顯示，DME患者玻璃體內(nèi)的VEGF、可溶性ICAM-1及MCP-1等炎癥標(biāo)志物水平較高，房水閃輝與玻璃體內(nèi)炎癥細(xì)胞因子的濃度相關(guān)，表明炎癥可增加血管的通透性，導(dǎo)致血–房水屏障被損壞。

白細(xì)胞可產(chǎn)生細(xì)胞因子和超氧化物，通過物理作用阻斷毛細(xì)血管，導(dǎo)致微血管損傷。白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞表面ICAM-1、血管細(xì)胞黏附分子共同作用，介導(dǎo)血管細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮壁上。增加的白細(xì)胞黏附導(dǎo)致毛細(xì)血管阻塞，從而導(dǎo)致缺氧。缺氧是VEGF產(chǎn)生的重要刺激因素，會(huì)增加血管的通透性并破壞BRB[12]。

1.4??DME中的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞

史雪輝等[13]研究顯示，RPE形成oBRB，調(diào)控脈絡(luò)膜毛細(xì)血管與視網(wǎng)膜光感受器間的溶質(zhì)運(yùn)輸和物質(zhì)交換。RPE細(xì)胞主要表達(dá)組織相容性復(fù)合體、黏附分子、細(xì)胞因子，在免疫過程中占據(jù)關(guān)鍵地位。DME與RPE功能密切相關(guān)，當(dāng)RPE功能出現(xiàn)障礙時(shí)，水無法由視網(wǎng)膜下間隙運(yùn)至脈絡(luò)膜。正常情況下，RPE能夠調(diào)控視網(wǎng)膜的高氧化應(yīng)激，而在DR中則以減少抗氧化物濃度來?yè)p壞該性能。研究顯示，高糖對(duì)RPE細(xì)胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝產(chǎn)生影響，通過增加醛糖還原酶活性促進(jìn)RPE細(xì)胞中的氧化應(yīng)激，促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生及細(xì)胞凋亡[14]。另有研究顯示，高糖可激活人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞株的細(xì)胞自噬，上調(diào)VEGF的表達(dá)[15]。

2??DME的治療方法

2.1??抗VEGF藥物治療

目前抗VEGF藥物治療是DME的一線治療方案，抗VEGF藥物可抑制VEGF驅(qū)動(dòng)的血管形成并增加血管的通透性[16]。多項(xiàng)研究表明，眼內(nèi)注射抗VEGF藥物較傳統(tǒng)激光光凝術(shù)能更好地改善患者視功能，且越早治療效果越好。VEGF包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盤生長(zhǎng)因子等多種亞型，其中VEGF-A與DR發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。治療DME的抗VEGF藥物主要包括阿柏西普、雷珠單抗和貝伐珠單抗，近期擁有中國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的康柏西普也被批準(zhǔn)可用于DME治療。相關(guān)研究結(jié)果表明，給予具有臨床意義的DME患者玻璃體腔注射雷珠單抗較激光單獨(dú)治療能獲得更大的最佳矯正視力（best-corrected?visual?acuity，BCVA）[17-18]。研究表明，玻璃體腔注射阿柏西普的治療方案較標(biāo)準(zhǔn)激光治療方案具有更好的視力結(jié)果[19]。Wells等[20]研究表明，對(duì)于中度或初始視力更差的患者而言，阿柏西普在改善視力方面的效果優(yōu)于雷珠單抗和貝伐珠單抗。研究表明，與假手術(shù)組和激光組相比，玻璃體腔注射康柏西普能顯著改善患者的BCVA和黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度（central?retinal?thickness，CRT），接受康柏西普單藥治療的激光組和假手術(shù)組患者的BCVA也顯著改善[21]。

抗VEGF藥物的頻繁注射可能會(huì)增加眼內(nèi)炎的發(fā)生。抗VEGF藥物療效雖較為確切，但也有部分患者視力不獲益[22]。研究發(fā)現(xiàn)，36%的增生型DR患者玻璃體內(nèi)檢測(cè)不到VEGF，DME患者中這一比例可能更高。這些患者的關(guān)鍵性病因可能是促炎細(xì)胞因子和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化，使用抗炎藥物或神經(jīng)保護(hù)藥物都將會(huì)是療效更佳的治療策略[22-23]。

2.2??激光治療

在抗VEGF藥物治療出現(xiàn)之前，激光光凝術(shù)始終是治療DME的金標(biāo)準(zhǔn)。在為期3年的早期DR治療研究中，黃斑局灶或格柵樣激光光凝術(shù)治療可有效緩解黃斑水腫，可降低50%的中等視力喪失風(fēng)險(xiǎn)[24]。全視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)也用于增生性DR治療，能顯著減少嚴(yán)重視力喪失事件的發(fā)生。據(jù)推測(cè)，激光主要通過破壞缺血視網(wǎng)膜提高附近視網(wǎng)膜氧合，降低促血管生長(zhǎng)因子的生成量，降低RPE和米勒細(xì)胞釋放細(xì)胞因子[25]?？筕EGF藥物是DR治療的關(guān)鍵手段，但激光作為輔助治療或搶救治療也至關(guān)重要。研究表明，DME患者聯(lián)合使用局灶激光能顯著降低抗VEGF藥物的注射次數(shù)[26]。傳統(tǒng)激光術(shù)會(huì)引起并發(fā)癥，主要包括色覺、夜視和對(duì)比敏感度受損，以及視網(wǎng)膜下纖維化、激光疤痕擴(kuò)大、激發(fā)脈絡(luò)膜新生血管和視野敏感度惡化等。

激光新療法能顯著減少患者并發(fā)癥。模式掃描激光適用于DME和增殖期DR治療，可精準(zhǔn)控制激光，大幅減少光凝時(shí)間，降低視網(wǎng)膜損傷概率。閾值下微脈沖二極管激光器能夠釋放低能量微脈沖，將能量限制在RPE細(xì)胞中，避免橫向熱擴(kuò)散，最大限度減少損傷。最新研究發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)航激光系統(tǒng)能顯著改善視網(wǎng)膜激光點(diǎn)的準(zhǔn)確性，獲得較佳的視覺療效[27]。

2.3??類固醇治療

玻璃體腔注射糖皮質(zhì)激素可用于DME治療，尤其是用于難治性DME和對(duì)抗VEGF藥物注射無反應(yīng)患者的治療[28]。皮質(zhì)類固醇是一種顯效的抗炎劑，靶向VEGF、腫瘤壞死因子-α、趨化因子、白細(xì)胞淤滯、緊密連接蛋白的磷酸化等。皮質(zhì)類固醇主要包括曲安奈德（triamcinolone?acetonide，TA）、地塞米松玻璃體內(nèi)植入物應(yīng)作為難治性DME的二線治療方案。

研究表明，玻璃體腔注射TA能夠提高DME患者的視力并減少CRT。受眼內(nèi)壓升高和白內(nèi)障等并發(fā)癥的影響，24周后TA藥效開始降低；兩年隨訪期中有50%的患者檢測(cè)出高眼壓，TA組59%的病例接受了白內(nèi)障手術(shù)[29]，但人工晶狀體眼DME患者注射TA與雷珠單抗的療效幾乎無差異。

地塞米松玻璃體內(nèi)植入物是可生物降解的遞送系統(tǒng)，能夠連續(xù)不斷地在玻璃體腔釋放皮質(zhì)類固醇，療效可維持半年。地塞米松緩釋系統(tǒng)可延長(zhǎng)藥物暴露時(shí)間，顯著降低注射頻率。Ozurdex（0.7mg）于2014年9月被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food?and?Drug?Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)可用于DME成人患者的治療。Boyer等[30]研究顯示，隨訪3年Ozurdex的平均注射次數(shù)為4次，Ozurdex使用劑量為0.7mg和0.35mg組患者的BCVA明顯增加，高眼壓的發(fā)生率也有所增加，41.5%和37.6%的患者需使用降眼壓藥物，白內(nèi)障發(fā)生率分別為67.9%和64.1%。一項(xiàng)為期18個(gè)月的研究結(jié)果顯示，0.7mg的Ozurdex能夠顯著改善難治性DME患者的BCVA，降低CRT[31]。

Retisert是FDA批準(zhǔn)的氟輕松（fluocinolone?acetonide，F(xiàn)A）（0.59mg）玻璃體內(nèi)植入物，主要適應(yīng)證是慢性非感染性后葡萄膜炎。研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Retisert可改善持續(xù)或復(fù)發(fā)DME患者的BCVA，但眼壓升高和白內(nèi)障發(fā)生率分別為61.4%和91.0%[32]。鑒于Retisert的眼部不良反應(yīng)較高，F(xiàn)A（0.2mg）植入物Iluvien也被用于DME治療。目前有2種型號(hào)的Iluvien通過測(cè)試，分別以0.23μg/d和0.45μg/d低劑量釋放FA。Iluvien被FDA批準(zhǔn)用于治療已接受過1個(gè)療程皮質(zhì)類固醇治療但未出現(xiàn)顯著眼壓升高的頑固性DME患者，其單次注藥的持續(xù)釋放時(shí)間可達(dá)36個(gè)月[33]。

2.4??手術(shù)治療

手術(shù)治療在DME的治療中處于二線位置[25]。玻璃體可引起DME患者米勒細(xì)胞的前后、斜向和切向牽拉，引起細(xì)胞肥大增殖和血管滲漏[34]。DME手術(shù)應(yīng)綜合考慮玻璃體和視網(wǎng)膜狀況，存在牽拉時(shí)可行玻璃體切割術(shù)（pars?plana?vitrectomy，PPV）。多項(xiàng)研究報(bào)道PPV治療DME的療效，主要機(jī)制為解除黃斑牽拉，清除玻璃體內(nèi)VEGF等因子，增加玻璃體腔氧濃度，改善供氧[35-37]。雖然PPV在治療DME方面是有效的，且解剖恢復(fù)優(yōu)于功能恢復(fù)，但仍有部分患者的術(shù)后水腫無法消退或復(fù)發(fā)，視力無明顯改善。因缺乏多中心、大樣本的前瞻性研究證據(jù)，外科手術(shù)的優(yōu)勢(shì)尚未達(dá)成共識(shí)[38]。

2.5??針對(duì)神經(jīng)變性的治療

DM患者的視網(wǎng)膜和玻璃體中的谷氨酸水平升高，過量的谷氨酸可能導(dǎo)致興奮性毒性和視網(wǎng)膜神經(jīng)元受損。高濃度的細(xì)胞外谷氨酸會(huì)激活N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyI-D-aspartate，NMDA）受體，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞去極化、細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平升高、產(chǎn)生自由基和細(xì)胞凋亡。臨床前研究表明，在DM嚙齒動(dòng)物的玻璃體腔注射NMDA受體拮抗劑、谷氨酸受體拮抗劑及阿片受體激動(dòng)-拮抗劑，在視網(wǎng)膜中顯示出神經(jīng)保護(hù)特性。另有研究表明，VEGF、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、色素上皮衍生因子、胰島素和促紅細(xì)胞生成素等已知的神經(jīng)保護(hù)因子可保護(hù)DR動(dòng)物模型的神經(jīng)元[39]。Cibinetide是促紅細(xì)胞生成素衍生肽，可降低視網(wǎng)膜變薄和炎癥反應(yīng)。因其具有可保護(hù)視神經(jīng)的特性而被用于治療DME[40]。

3??其他治療方法

①THR-687是一種新型泛精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginine-glycine-aspatic?acid，RGD）整聯(lián)蛋白拮抗劑，RGD受體的激活能夠促進(jìn)血管滲漏、血管形成、炎癥反映和纖維化[41]，THR-687有可能改變DR進(jìn)程，而與抗VEGF反應(yīng)無關(guān)。②可溶性血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular?endothelial?growth?factor?receptor，VEGFR）-3是一種新型生物制劑，可中和VEGF-C和VEGF-D信號(hào)通路，當(dāng)與抗VEGF-A藥物聯(lián)合使用時(shí)，有可能成為抗VEGF-A耐藥患者的新療法[42]。③蘋果酸舒尼替尼緩釋劑可抑制多種細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶，是VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3的有效抑制劑，通過玻璃體腔注射給藥，該制劑聚集到貯庫(kù)中，分解成乳酸和乙醇酸，可顯著減少玻璃體腔注射和就診的頻率[43]。

4??小結(jié)與展望

近年來，玻璃體腔注射抗VEGF藥物已逐漸發(fā)展成為DME的一線療法。但抗高頻率的注射抗VEGF藥物給患者帶來較大的經(jīng)濟(jì)壓力，且患者依從性差，抗VEGF藥物的應(yīng)用受到限制。在DR治療中，激光光凝術(shù)作為輔助療法發(fā)揮著不可替代的作用。對(duì)于難治性DME及對(duì)抗VEGF藥物反應(yīng)不足的患者，皮質(zhì)類固醇是另一種選擇。越來越多的實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)表明，炎癥因子和視網(wǎng)膜神經(jīng)變性可能作為獨(dú)立的病理因素與DR相關(guān)。在上述途徑中開發(fā)靶向分子藥物，將可能發(fā)現(xiàn)DR治療的新方案。對(duì)黃斑區(qū)的病變應(yīng)當(dāng)早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，研究新的預(yù)防和治療策略以減少疾病對(duì)公眾健康的影響，將是臨床醫(yī)生未來努力的方向。

[參考文獻(xiàn)][1] SAEEDI?P，?PETERSOHN?I，?SALPEA?P，?et?al.?Global?and?regional?diabetes?prevalence?estimates?for?2019?and?projections?for?2030?and?2045：?results?from?the?International?Diabetes?Federation?Diabetes?Atlas，?9th?edition[J].?Diabetes?Res?Clin?Pract，?2019，?157：?107843.

[4] TORRES-COSTA?S，?ALVES?VALENTE?M?C，?FALC?O-?REIS?F，?et?al.?Cytokines?and?growth?factors?as?predictors?of?response?to?medical?treatment?in?diabetic?macular?edema[J].?J?Pharmacol?Exp?Ther，?2020，?373（3）：?445–452.

[13] 史雪輝，?張叢，?魏文斌.?關(guān)注糖尿病黃斑水腫的光學(xué)相干斷層掃描分型及相關(guān)影像特征[J].?中華眼科醫(yī)學(xué)雜志（電子版），?2021，?11（1）：?1–7.

[21] ZHOU?Q，?GUO?C，?YOU?A，?et?al.?One-year?outcomes?of?novel?VEGF?decoy?receptor?therapy?with?intravitreal?conbercept?in?diabetic?retinopathy-induced?macular?edema[J].?Mol?Vis，?2019，?25：?636–644.

[29] Diabetic?Retinopathy?Clinical?Research?Network，?ELMAN?M?J，?AIELLO?L?P，?et?al.?Randomized?trial?evaluating?ranibizumab?plus?prompt?or?deferred?laser?or?triamcinolone?plus?prompt?laser?for?diabetic?macular?edema[J].?Ophthalmology，?2010，?117（6）：?1064–1077.

[36] IWANE?Y，?IMAI?H，?YAMADA?H，?et?al.?Removal?of?subfoveal?massive?hard?exudates?through?an?intentional?macular?hole?in?patients?with?diabetic?maculopathy：?a?report?of?three?cases[J].?Case?Rep?Ophthalmol，?2022，?13（2）：?649–656.