構(gòu)建婦科惡性腫瘤術(shù)后小腿肌間靜脈叢血栓預(yù)測(cè)模型

黃冬冬 吳菁 鄭林

[摘要]?目的?分析婦科惡性腫瘤患者術(shù)后發(fā)生小腿肌間靜脈叢血栓（muscular?calf?vein?thrombosis，MCVT）的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行驗(yàn)證。方法?回顧性分析2021年1月至12月于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行手術(shù)治療的262例婦科惡性腫瘤患者的相關(guān)資料，根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生MCVT分為血栓組（n=46）和非血栓組（n=216）。統(tǒng)計(jì)分析婦科惡性腫瘤患者術(shù)后發(fā)生MCVT的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型并驗(yàn)證其預(yù)測(cè)效能。結(jié)果?Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)后高熱（>38.5℃）、年齡、術(shù)中出血量，D-二聚體為婦科惡性腫瘤患者術(shù)后發(fā)生MCVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），根據(jù)多因素分析結(jié)果構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果顯示，模型擬合度良好（χ2=5.028，P=0.755），受試者操作特征曲線下面積（area?under?the?cure，AUC）為0.864，95%置信區(qū)間：0.808～0.920，校準(zhǔn)圖顯示實(shí)際曲線和理想曲線接近。結(jié)論?婦科惡性腫瘤術(shù)后小腿肌間靜脈叢血栓列線圖預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)效能，可為臨床上識(shí)別婦科惡性腫瘤術(shù)后MCVT高?；颊?，盡早給予預(yù)防和治療提供參考。

[關(guān)鍵詞]?婦科惡性腫瘤；肌間靜脈叢血栓；危險(xiǎn)因素；預(yù)測(cè)模型

[中圖分類號(hào)]?R619??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.17.024

To?construct?the?prediction?model?of?muscular?calf?vein?thrombosis?after?gynecological?malignant?tumor?operation

HUANG?Dongdong，?WU?Jing，?ZHENG?Lin

Department?of?Gynecology，?the?First?Affiliated?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University，?Wenzhou?325000，?Zhejiang，?China

[Abstract]?Objective?To?analyze?the?risk?factors?for?postoperative?muscular?calf?vein?thrombosis?（MCVT）?in?patients?with?gynecological?malignant?tumor，?and?build?a?Nomogram?prediction?model?and?verify?it.?Methods?The?relevant?data?of?262?patients?with?gynecologic?malignant?tumor?who?underwent?surgical?treatment?in?the?First?Affiliated?Hospital?of?Wenzhou?Medical?University?from?January?to?December?2021?were?retrospectively?analyzed.?According?to?whether?MCVT?occurred?after?surgery，?the?patients?were?divided?into?thrombus?group?（n=46）?and?non-thrombus?group?（n=216）.?The?risk?factors?of?postoperative?MCVT?in?patients?with?gynecologic?malignant?tumor?were?statistically?analyzed.?Construct?the?Nomogram?prediction?model?and?verify?its?prediction?efficiency.?Results?Multi-factor?Logistic?regression?analysis?showed?that?postoperative?fever?（>38.5℃），?age，?intraoperative?blood?loss，?and?D-dimer?were?independent?risk?factors?for?postoperative?MCVT?in?patients?with?gynecological?malignant?tumor?（P<0.05）.?The?Hosmer-Lemeshow?test?of?the?prediction?model?based?on?the?results?of?Logistic?analysis?showed?a?good?model?fit?（χ2=5.028，?P=0.755），?the?area?under?the?cure?（AUC）?of?receiver?operator?characteristic?（ROC）?curve?was?0.864，?95%?confidence?interval：?0.808～0.920，?the?calibration?chart?shows?that?the?actual?curve?was?close?to?the?ideal?curve.?Conclusion?Nomogram?prediction?model?of?postoperative?MCVT?in?patients?with?gynecological?malignant?tumor?has?better?prediction?performance?and?can?be?clinically?identify?gynecologic?malignant?tumor?patients?at?high?risk?of?postoperative?MCVT，?provide?reference?for?the?prevention?and?treatment?as?soon?as?possible.

[Key?words]?Gynecological?malignant?tumor;?Muscular?calf?vein?thrombosis;?Risk?factors;?Prediction?model

婦科惡性腫瘤患者術(shù)后深靜脈血栓（deep?venous?thrombosis，DVT）的發(fā)生率高且危害大，DVT繼發(fā)的肺栓塞（pulmonary?embolism，PE）甚至可導(dǎo)致術(shù)后患者死亡[1]。DVT可分為中央型和周圍型，其中屬于周圍型DVT的小腿肌間靜脈叢血栓（muscular?calf?vein?thrombosis，MCVT）因其癥狀不突出、發(fā)病隱蔽而常被忽視[2]。MCVT是指原發(fā)性且局限在小腿腓腸肌、比目魚(yú)肌靜脈叢的靜脈血栓[3]，有研究指出MCVT可引起嚴(yán)重的下肢DVT繼發(fā)形成PE或血栓直接脫落形成PE，從而危及患者生命[4-5]。因此，降低MCVT的發(fā)生率對(duì)預(yù)防婦科惡性腫瘤患者術(shù)后肺栓塞的發(fā)生具有重要意義。但目前臨床上關(guān)于婦科惡性腫瘤患者術(shù)后并發(fā)MCVT的研究并不多，因此，本研究對(duì)該類患者資料進(jìn)行回顧性分析，并以此構(gòu)建婦科惡性腫瘤術(shù)后MCVT的預(yù)測(cè)模型，以期盡早識(shí)別婦科惡性腫瘤術(shù)后發(fā)生MCVT的高?；颊撸扇》謱宇A(yù)防措施進(jìn)行預(yù)防從而減少M(fèi)CVT的發(fā)生。

1??資料與方法

1.1??一般資料

回顧性分析2021年1月至12月于溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行手術(shù)治療的262例婦科惡性腫瘤患者的相關(guān)資料，根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生MCVT分為血栓組（n=46）和非血栓組（n=216）。診斷標(biāo)準(zhǔn)：依照《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》[6]相關(guān)內(nèi)容，經(jīng)彩色超聲多普勒、計(jì)算機(jī)斷層掃描、血管造影或磁共振成像確診為小腿肌間靜脈叢血栓。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為婦科惡性腫瘤，病理診斷包括子宮頸癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、外陰癌、子宮體癌、輸卵管癌；②行外科手術(shù)治療，包括開(kāi)腹/腹腔鏡子宮切除術(shù)、開(kāi)腹/腹腔鏡廣泛性子宮切除術(shù)、開(kāi)腹/腹腔鏡盆腔病損切除術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前已發(fā)生或既往被診斷為下肢血栓，或術(shù)后B超提示除MCVT以外部位的DVT患者；②下肢骨折；③入院前患有其他疾?。ㄈ缧募」Ｋ?、腦梗死等），正在使用抗凝藥物（如低分子肝素、阿司匹林腸溶片等）治療者；④病例資料不全者。本研究已通過(guò)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：KY2022-R123）。

1.2??方法

通過(guò)醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)收集兩組患者的相關(guān)資料，一般資料包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body?mass?index，BMI）、有無(wú)糖尿病、高血壓、下肢靜脈血管曲張。臨床資料包括疾病診斷、FIGO分期、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、住院天數(shù)，以及有無(wú)高熱（>38.5℃）、輸血、中心置管。實(shí)驗(yàn)室資料包括術(shù)前及術(shù)后3d的D-二聚體水平、白細(xì)胞（white?biood?cell，WBC）計(jì)數(shù)，絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（absolute?neutrophil?count，ANC）。MCVT相關(guān)數(shù)據(jù)的采集時(shí)間是患者擬接受婦科惡性腫瘤相關(guān)手術(shù)并辦理住院的日期開(kāi)始，截止時(shí)間為患者出院日期。

1.3??統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS?23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示，組間比較采用Mann-Whitney?U檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸分析婦科惡性腫瘤患者術(shù)后MCVT危險(xiǎn)因素。采用Ri4.04軟件構(gòu)建Nomogram列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行預(yù)測(cè)，分別通過(guò)Hosmer-Lememshow（HL）檢驗(yàn)、受試者操作特征曲線下面積（area?under?the?cure，AUC）、校準(zhǔn)圖對(duì)模型預(yù)測(cè)效果進(jìn)行檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2??結(jié)果

2.1??基線資料比較

兩組患者有無(wú)高血壓、有無(wú)下肢靜脈曲張、有無(wú)中心置管、BMI、手術(shù)時(shí)間、術(shù)前WBC計(jì)數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者疾病診斷、年齡、糖尿病、FIGO分期、高熱（>38.5℃）、是否輸血、術(shù)中出血量、住院時(shí)間、術(shù)前及術(shù)后的D-二聚體水平、ANC、術(shù)后3d時(shí)WBC計(jì)數(shù)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表1。

2.2??婦科惡性腫瘤患者術(shù)后發(fā)生MCVT風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，高熱（>38.5℃）、年齡、術(shù)中出血量、D-二聚體水平，是婦科惡性腫瘤患者術(shù)后發(fā)生MCVT風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3??術(shù)后MCVT風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的建立及檢驗(yàn)效能評(píng)價(jià)

將高熱（>38.5℃）、年齡、術(shù)中出血量、D-二聚體水平作為自變量，構(gòu)建列線圖模型，見(jiàn)圖1。模型表達(dá)方程為L(zhǎng)ogit（P）=1.164×高熱+0.091×年齡+術(shù)中出血量×0.001+0.5×D-二聚體術(shù)后-8.46，以可視化、個(gè)體化量化方式，評(píng)估婦科惡性腫瘤術(shù)后發(fā)生MCVT的風(fēng)險(xiǎn)。預(yù)測(cè)模型的HL檢驗(yàn)結(jié)果顯示，模型擬合度良好，預(yù)測(cè)能力好（χ2=5.028，P=0.755）。繪制該模型的受試者操作特征曲線，AUC為0.864，95%置信區(qū)間：0.808～0.920，敏感度為69.6%，特異性為89.3%，見(jiàn)圖2。繪制的校準(zhǔn)圖顯示，實(shí)際曲線和理想曲線非常接近，表明該列線圖模型對(duì)婦科惡性腫瘤患者術(shù)后MCVT發(fā)生率的預(yù)測(cè)與實(shí)際發(fā)生率有良好一致性，提示此預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)效果好，見(jiàn)圖3。

3??討論

隨著血管多普勒超聲的廣泛應(yīng)用和檢測(cè)儀器性能的不斷提升，MCVT的檢出率也越來(lái)越高[7]，有研究表明腫瘤患者和老年患者更有可能罹患MCVT[8]，而MCVT與PE關(guān)系密切，婦科惡性腫瘤患者作為MCVT的高發(fā)人群，應(yīng)進(jìn)行早期防治，以免疾病進(jìn)展，不僅影響患者健康，而且增加了家庭醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。構(gòu)建婦科惡性腫瘤術(shù)后小腿肌間靜脈叢血栓列線圖預(yù)測(cè)模型可快速識(shí)別婦科惡性腫瘤術(shù)后MCVT高危患者，對(duì)預(yù)防MCVT的發(fā)生具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后D-二聚體高的婦科惡性腫瘤患者更易發(fā)生MCVT。D-二聚體是最小的交聯(lián)纖維蛋白經(jīng)纖溶酶水解后產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物[9]。能反映機(jī)體凝血－纖溶系統(tǒng)功能，因其敏感度高，檢測(cè)方便易得，在臨床上已廣泛應(yīng)用于血栓的篩查中。Steinbrecher等[10]研究表明D-二聚體水平檢測(cè)結(jié)合臨床表現(xiàn)可有效地提示血栓，陳穎等[11]研究驗(yàn)證了D-二聚體在血栓檢測(cè)中的價(jià)值。本次研究結(jié)果與之一致，但D-二聚體特異性低，受到年齡、檢測(cè)方法、血管因素和血液流動(dòng)力學(xué)等多方面影響[12]，Takeshima等[13]研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體水平隨著年齡的增長(zhǎng)而升高。李琪等[14]的一項(xiàng)關(guān)于D-二聚體的研究表明，外傷及急診手術(shù)患者的D-二聚體水平也高于正常水平，因此，D-二聚體和MCVT的關(guān)系仍需更多的研究。

本研究多因素Logistic回歸分析顯示高熱是婦科惡性腫瘤術(shù)后發(fā)生MCVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高熱是外科手術(shù)的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，機(jī)體高熱時(shí)，由于消耗增加、攝入減少和大量發(fā)汗等因素可導(dǎo)致機(jī)體普遍處于一種脫水狀態(tài)，加重患者的血液黏稠度，從而引發(fā)MCVT。高熱還可引起WBC、中性粒細(xì)胞等炎癥指標(biāo)的變化，本研究在單因素分析中發(fā)現(xiàn)WBC計(jì)數(shù)與ANC有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在多因素分析中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與炎癥對(duì)靜脈血栓具有雙向作用，不僅參與血栓的形成，而且還參與了靜脈血栓栓塞的溶解有關(guān)[15-16]，其機(jī)制復(fù)雜，需更多的實(shí)驗(yàn)及臨床研究。

本研究結(jié)果顯示，年齡大的婦科惡性腫瘤患者術(shù)后MCVT發(fā)生率高。許文君等[17]對(duì)40例子宮內(nèi)膜癌患者的研究發(fā)現(xiàn)年齡大于60歲為DVT的危險(xiǎn)因素，Kyrle等[18]的一項(xiàng)觀察性研究發(fā)現(xiàn)，血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨年齡的增長(zhǎng)而增加。本次研究結(jié)果與之一致，隨著年齡的增加，MCVT的發(fā)生率隨之上升，這可能與老年患者臥床休息時(shí)間長(zhǎng)，活動(dòng)量減少，肌肉泵血功能下降且多伴有基礎(chǔ)疾病使得血流減慢、血液瘀滯有關(guān)。同時(shí)機(jī)體功能逐漸下降，靜脈瓣逐漸萎縮、血管內(nèi)膜粗糙、凝血功能異常，使得血管內(nèi)的平衡系統(tǒng)失衡，增加了血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。年齡作為血栓形成的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素已得到很好的證實(shí)，遺憾的是關(guān)于婦科惡性腫瘤患者并發(fā)MCVT的具體高發(fā)年齡，國(guó)內(nèi)外缺少確切的統(tǒng)計(jì)資料，不同的研究有不同的高發(fā)年齡，無(wú)統(tǒng)一的設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)，得出的年齡高峰區(qū)間也存在差異。

多因素Logistic回歸分析顯示術(shù)中出血量同樣是婦科惡性腫瘤術(shù)后發(fā)生MCVT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。婦科惡性腫瘤患者手術(shù)范圍廣，盆腔解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，常會(huì)引發(fā)術(shù)中出血，隨著出血量的增多，隨后止血手段的使用均可引發(fā)血流瘀滯及血液高凝，而隨著血液的流失身體引發(fā)一系列復(fù)雜的凝血功能變化。出血早期可激活抗凝血系統(tǒng)，若血液進(jìn)一步流失而得不到控制甚至可引起高凝狀態(tài)的彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated?intravaseular?coagulation，DIC）[19]。而出血導(dǎo)致的抗凝物質(zhì)大量消耗，可引起機(jī)體進(jìn)入纖溶亢進(jìn)期，最終引發(fā)術(shù)后MCVT的發(fā)生。楊婷等[20]研究也顯示術(shù)中出血量的多少與術(shù)后血栓的形成相關(guān)。

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是有效預(yù)防血栓形成的重要組成部分，采用高質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具識(shí)別高?；颊?，并據(jù)此采取分層預(yù)防措施可有效降低血栓的發(fā)生[21]。目前，在臨床上普遍使用的靜脈血栓栓塞癥評(píng)估量表有Caprini評(píng)分和Padua評(píng)分、Wells評(píng)分等，但樣本量的限制及評(píng)分模型本身的局限性和疾病的差異[22]，加之血栓形成機(jī)制的復(fù)雜性，單一量表并不適用于所有疾病。如2013年版的Caprini評(píng)分量表，對(duì)行手術(shù)治療的婦科惡性腫瘤患者而言，評(píng)分普遍在高危（3～4分）及以上，并不利于醫(yī)務(wù)人員辨別血栓的高?；颊咭圆扇∠鄳?yīng)的預(yù)防措施。且其涵蓋約40個(gè)條目，評(píng)估需要花費(fèi)較多時(shí)間和精力。因此研究者們通過(guò)對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的分析、聯(lián)合或改良現(xiàn)有量表來(lái)開(kāi)發(fā)適合單個(gè)疾病或者特定情況下的預(yù)測(cè)模型。但目前臨床上針對(duì)MCVT的預(yù)測(cè)模型并不多，而預(yù)防MCVT對(duì)減少婦科惡性腫瘤術(shù)后肺栓塞有著重要意義。與其他Logistic回歸分析模型相比，列線圖預(yù)測(cè)模型無(wú)需進(jìn)行煩瑣的公式計(jì)算即可評(píng)估某一事件的高危人群，以便于醫(yī)務(wù)人員操作。本研究構(gòu)建的婦科惡性腫瘤患者術(shù)后MCVT列線圖預(yù)測(cè)模型擬合度良好，預(yù)測(cè)能力高并且操作簡(jiǎn)單，適用于婦科惡性腫瘤患者術(shù)后MCVT的正確評(píng)估。

綜上所述，高熱（>38.5℃）、年齡、術(shù)中出血量、D-二聚體可作為臨床上識(shí)別婦科惡性腫瘤術(shù)后MCVT的高危患者提供重要線索。本研究也存在不足之處，如考慮婦科惡性腫瘤術(shù)后MCVT好發(fā)時(shí)間及患者住院時(shí)間的不同，納入統(tǒng)計(jì)分析的D-二聚體值為術(shù)后3d檢測(cè)所得，并非患者術(shù)后D-二聚體的最高值，有一定的局限性，今后還需更多研究與探索。

[參考文獻(xiàn)][1] 郎景和，?王辰，?瞿紅，?等.?婦科手術(shù)后深靜脈血栓形成及肺栓塞預(yù)防專家共識(shí)[J].?中華婦產(chǎn)科雜志，?2017，?52（10）：?649–653.