補(bǔ)硒療法和剪切波彈性成像在橋本甲狀腺炎診療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

陳正秀 冉張申

[摘要]?橋本甲狀腺炎（Hashimoto?thyroiditis，HT）是一種自身免疫性甲狀腺疾病，起病隱匿，持續(xù)時間長，可表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能正?；蚣谞钕俟δ軠p退。利用剪切波彈性成像（shear?wave?elastography，SWE）對甲狀腺硬度進(jìn)行檢測，研究顯示甲狀腺硬度隨病情的進(jìn)展而增加；經(jīng)補(bǔ)硒治療后患者血清甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體水平降低，甲狀腺功能恢復(fù)。本文對補(bǔ)硒療法和SWE在HT診療應(yīng)用中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以更好地為HT的臨床治療提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞]?橋本甲狀腺炎；甲狀腺球蛋白抗體；甲狀腺過氧化物酶抗體；補(bǔ)硒療法；剪切波彈性成像

[中圖分類號]?R581.4；R445.1??????[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.023

橋本甲狀腺炎（Hashimoto?thyroiditis，HT）最初由日本醫(yī)生Hakuro?Hashimoto提出，臨床上常稱作“橋本病”。HT的發(fā)生發(fā)展與免疫、環(huán)境和遺傳等因素密切相關(guān)[1]。HT患者因機(jī)體免疫系統(tǒng)異常，經(jīng)細(xì)胞免疫和體液免疫等方式產(chǎn)生針對甲狀腺自身抗原的抗體，通過細(xì)胞毒作用破壞甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞，使甲狀腺濾泡中的甲狀腺激素被釋放入血，引起一過性甲狀腺激素升高，致患者處于甲狀腺功能亢進(jìn)期；隨著抗體對甲狀腺的進(jìn)一步破壞，甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞合成及分泌的甲狀腺激素進(jìn)一步減少，通過下丘腦–垂體–甲狀腺軸的負(fù)反饋?zhàn)饔?，使血液中的促甲狀腺激素（thyroid-stimulating?hormone，TSH）升高，但血液中的甲狀腺激素未代謝完全，尚可維持正常水平，致患者處于亞臨床甲狀腺功能減退期。隨著病程的進(jìn)展，最終被破壞的甲狀腺細(xì)胞被纖維結(jié)締組織取代，甲狀腺失去合成甲狀腺激素的功能，血液中的甲狀腺激素被代謝，甲狀腺激素不足，TSH升高，致患者處于臨床甲狀腺功能減退期，只能依靠外源性甲狀腺激素。近年來，HT發(fā)病率逐漸升高，女性患者更多見，好發(fā)年齡段30～50歲，起病隱匿，持續(xù)時間長，臨床表現(xiàn)較為多樣；患者的早期血液學(xué)檢查和常規(guī)超聲檢查常無明顯異常，早期臨床表現(xiàn)與正常人群不易區(qū)分，通常發(fā)現(xiàn)時患者已處于甲狀腺功能減退期，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2-4]。目前，HT治療的主要目標(biāo)是減輕臨床癥狀，尚無明確的、可完全治愈的治療方案。本文對補(bǔ)硒療法和剪切波彈性成像（shear?wave?elastography，SWE）在HT診療應(yīng)用中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以更好地為HT的臨床治療提供理論依據(jù)。

1??HT的診斷及臨床表現(xiàn)

1.1??HT的診斷

HT的診斷主要依靠超聲和血液學(xué)表現(xiàn)。《中國甲狀腺疾病診治指南——甲狀腺炎》[5]中HT的診斷標(biāo)準(zhǔn)為彌漫性甲狀腺腫大、質(zhì)地較韌、血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid?peroxidase?antibody，TPO-Ab）和（或）抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-?thyroglobulin?antibodies，TgAb）呈陽性。甲狀腺細(xì)針穿刺活檢是最為準(zhǔn)確的HT診斷方法，但因其屬有創(chuàng)性檢查，不易被患者接受，也不利于后期隨訪。超聲因其具有實(shí)時、可重復(fù)、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)，成為HT診斷的常規(guī)檢查方式。超聲主要通過觀察甲狀腺的大小、回聲和血流對甲狀腺疾病進(jìn)行診斷，但其無法對早期甲狀腺功能正常時的HT進(jìn)行準(zhǔn)確診斷，可聯(lián)合TPO-Ab和TgAb進(jìn)行初步診斷。

1.2??HT的臨床表現(xiàn)

HT起病隱匿，持續(xù)時間長，癥狀不典型，多為無痛性甲狀腺腫大。HT早期無異常表現(xiàn)，臨床診斷較為困難；當(dāng)病程進(jìn)展后，患者因甲狀腺功能減退而產(chǎn)生畏寒、乏力、體溫降低、心率減慢、食欲減退等表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)嗜睡、木僵甚至昏迷，累及心臟可出現(xiàn)心包積液和心力衰竭。

2??補(bǔ)硒療法在HT中的應(yīng)用

研究顯示，HT患者發(fā)展為原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤的風(fēng)險是普通人群的40～80倍，患者進(jìn)展到甲狀腺功能減退期后將會嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，阻止其進(jìn)展到甲狀腺功能減退期至關(guān)重要[6]。在HT早期減少甲狀腺抗體，降低對甲狀腺細(xì)胞的破壞，恢復(fù)甲狀腺細(xì)胞功能，將是行之有效的HT治療方法。

硒是機(jī)體不可缺少的微量元素之一，硒缺乏可導(dǎo)致慢性炎癥和免疫系統(tǒng)紊亂，硒可輔助自由基清除，抑制B淋巴細(xì)胞活性，并調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞功能，降低炎癥反應(yīng)和自身免疫損傷[7-8]。甲狀腺對硒缺乏較敏感，其也是人體中硒含量最高的組織器官，硒對保障甲狀腺素的合成具有重要意義，可調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫水平[9]。G?rtner等[10]研究顯示，亞硒酸鈉可使HT患者的TPO-Ab降低63.6%。Pirola等[11]研究顯示，補(bǔ)硒療法可使輕度亞臨床甲狀腺功能減退HT患者的甲狀腺功能恢復(fù)1/3，且治療組有效率顯著高于對照組。周建平等[12]及Kryczyk-kozio?等[13]研究均顯示，補(bǔ)硒可延緩甲狀腺功能減退進(jìn)程，說明補(bǔ)硒有利于HT的恢復(fù)。

補(bǔ)硒劑量可影響HT的治療效果，低劑量硒的治療效果不明顯，而硒補(bǔ)充過量則會影響患者的身體健康。研究表明，硒的建議最低攝入量40μg/d，超過900μg/d會產(chǎn)生不良反應(yīng)[14]。通過飲食或補(bǔ)充劑，成人（≥19歲）可耐受的硒上限攝入量400μg/d[15]。硒酵母是一種富含硒的酵母，含硒量50μg/片，服用方便且可定量補(bǔ)硒，是患者補(bǔ)硒的首選藥物。韓夏等[16]回顧性分析甲狀腺功能正常的HT患者經(jīng)硒酵母治療6個月后的甲狀腺抗體和功能變化情況，結(jié)果顯示經(jīng)硒酵母治療后患者的甲狀腺抗體水平降低，且TPO-Ab的降低效果優(yōu)于TgAb。李紅等[17]、張榮木等[18]將HT患者分為單用左甲狀腺素鈉的對照組及聯(lián)合應(yīng)用硒酵母的試驗(yàn)組，結(jié)果顯示治療3個月后試驗(yàn)組的有效率、游離三碘甲狀腺原氨酸（free?triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free?thyroxine，F(xiàn)T4）均高于對照組，而TSH、TPO-Ab、TgAb均低于對照組，聯(lián)合用藥并未增加患者的不良反應(yīng)。黎俊森等[19]研究顯示，硒酵母聯(lián)合維生素D可減少甲狀腺細(xì)胞凋亡，減輕自身免疫反應(yīng)損傷，保護(hù)甲狀腺功能。多項(xiàng)隨機(jī)對照研究顯示，經(jīng)左甲狀腺素鈉聯(lián)合硒酵母片治療后HT患者的TPO-Ab、TgAb及TSH水平均低于單用左甲狀腺素鈉組，表明硒酵母可協(xié)同左甲狀腺素鈉改善患者的甲狀腺功能，且用藥安全性較高[20-22]。

國內(nèi)外研究顯示，硒可顯著降低HT患者的TPO-Ab和TgAb水平，降低甲狀腺細(xì)胞的氧化，減少甲狀腺細(xì)胞的破壞，逐步恢復(fù)甲狀腺功能，改善患者癥狀，提示補(bǔ)硒可作為HT的常規(guī)治療方法。Meta分析結(jié)果顯示，硒補(bǔ)充可有效降低FT3、FT4、TPO-Ab水平，但對TSH和TgAb水平影響不大，推測可能是納入的研究對象所患自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune?thyroid?disease，AITD）處于不同分期導(dǎo)致，也可能是納入的患者使用的左甲狀腺素對TSH水平有影響[23]。一項(xiàng)薈萃分析研究顯示，硒補(bǔ)充雖可降低AITD抗體水平，但補(bǔ)硒前后甲狀腺超聲回聲無明顯改變，不良反應(yīng)較多，不鼓勵常規(guī)補(bǔ)硒，可能與研究者主觀性太強(qiáng)、盲法不合適、無長期隨訪等多種原因有關(guān)[24]。不同研究使用的補(bǔ)硒藥物和劑量不同、患者補(bǔ)硒前血清中的硒濃度無法反映甲狀腺內(nèi)的硒含量、外源性補(bǔ)硒是否起作用等問題有待進(jìn)一步明確，對補(bǔ)硒療法提出更高要求，需通過嚴(yán)格的大樣本、隨機(jī)對照和長期隨訪研究進(jìn)一步明確硒的療效。

3??剪切波彈性成像在HT中的應(yīng)用

HT的治療效果可應(yīng)用甲狀腺超聲檢查，通過觀察甲狀腺的大小、回聲、血流分布情況進(jìn)行評估，具有一定的主觀性。對HT治療效果的評估需要客觀、定量指標(biāo)的參與。SWE可反映組織彈性，區(qū)分不同組織硬度差異。SWE的原理是利用體內(nèi)高強(qiáng)度超聲波產(chǎn)生輻射力，促使組織出現(xiàn)剪切波，而焦點(diǎn)移動速度較剪切波大，剪切波的沖擊波形成于組織內(nèi)，組織因壓力而出現(xiàn)形變，采用超高速成像技術(shù)對剪切波進(jìn)行追蹤、捕獲，將組織彈性圖實(shí)時呈現(xiàn)出來，根據(jù)不同組織表現(xiàn)出的不同硬度和剪切波速度（shear?wave?velocity，SWV）對疾病進(jìn)行診斷。SWE最初應(yīng)用于肝臟的研究，之后逐步拓展應(yīng)用于脾臟、血管、神經(jīng)、心臟、淺表器官等，其在甲狀腺、乳腺及前列腺等淺表器官病變診療中取得較明顯的效果[25-26]。

多項(xiàng)研究顯示，HT患者甲狀腺功能正常組SWV值<甲狀腺功能亢進(jìn)組<甲狀腺功能減退組，表明HT患者因疾病進(jìn)展，其甲狀腺組織的纖維化程度逐漸加重，楊氏模量值逐漸增高[27-30]。研究顯示，SWE作為非侵入性檢查技術(shù)，可用于評估HT患者甲狀腺的纖維化程度，其SWE值的增加對HT有較高的診斷價值[31-33]。陳銳等[34]對健康人群和HT患者的SWE進(jìn)行比較研究，發(fā)現(xiàn)HT患者甲狀腺組織硬度>健康人群，HT患者甲狀腺感興趣區(qū)SWV標(biāo)準(zhǔn)差>健康人群，表明HT甲狀腺組織硬度更不均勻。Kara等[35]通過繪制甲狀腺兩側(cè)葉輪廓來測量甲狀腺彈性值，結(jié)果顯示HT患者的平均SWE值高于健康人群，并提出預(yù)測HT患者甲狀腺SWE值的最高精度截?cái)嘀禐?5.46kPa和2.15m/s；且SWE與TgAb水平呈中等程度正相關(guān)，與甲狀腺回聲呈負(fù)相關(guān)，而與TSH、FT3、FT4和TPO-Ab無顯著相關(guān)性。宋佳等[27]研究顯示，亞臨床甲狀腺功能減退期及甲狀腺功能減退期HT患者的甲狀腺楊氏模量值與TSH呈較強(qiáng)的正相關(guān)性。Liu等[36]研究表明，甲狀腺彈性值僅與TPO-Ab呈低度相關(guān)性，在女性中并不明顯。李貞穎等[37]通過SWE定量分析HT患者經(jīng)強(qiáng)的松治療后甲狀腺楊氏模量值的變化情況，結(jié)果顯示治療后患者的楊氏模量值有不同程度的降低，患者的血清TSH水平恢復(fù)正?！，F(xiàn)有多項(xiàng)研究證實(shí)，甲狀腺彈性值與HT進(jìn)展有較為明顯的相關(guān)性，SWE可用于HT患者甲狀腺硬度的檢測，但仍缺少HT患者治療前后甲狀腺硬度的比較研究，仍需進(jìn)一步探索，為HT治療提供依據(jù)。

綜上，臨床上通常將超聲作為HT常規(guī)檢查方法，但結(jié)果較為主觀；SWE值可能成為一項(xiàng)客觀指標(biāo)。未來SWE和補(bǔ)硒療法有望成為HT診療體系的新成員，但仍需大樣本、對照試驗(yàn)進(jìn)行深入探討。

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