Graves眼病患者血清中性粒細(xì)胞計數(shù)、CRP、ESR、NLR及甲狀腺自身抗體的表達(dá)和意義

梁健 張振 曾怡

Graves眼病(Graves ophthalmopathy)是甲狀腺功能亢進患者最常見的甲狀腺外癥狀,可造成患者眼外觀改變、視力下降、復(fù)視甚至失明等,是主要致盲原因之一,嚴(yán)重影響患者的身心健康和生活質(zhì)量[1,2]。Graves眼病病因并不十分明確,且缺乏特效的治療方法[2-4];它是一種自身免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病,活動期以炎性反應(yīng)為主,炎性細(xì)胞浸潤,多種炎性質(zhì)因子升高[5,6]。C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)是炎性標(biāo)志物,用于評估炎癥的嚴(yán)重性和療效預(yù)后[7]。目前有研究顯示炎性指標(biāo)可反映Graves眼病的炎癥負(fù)荷狀態(tài)[8],本文回顧性研究上述炎癥指標(biāo)與Graves眼病活動性的關(guān)系,以及促甲狀腺素受體抗體(TRAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)滴度水平與Graves眼病活動性的關(guān)系,評估這些指標(biāo)是否可作為判斷GRAVES眼病活動性的客觀指標(biāo),為Graves眼病的診療和隨訪提供更客觀的證據(jù)。此外,眼球突出是Graves眼病患者是典型表現(xiàn),也是外觀改變最明顯的癥狀[8,9],一定程度反映眼病進展的嚴(yán)重程度。本研究還探討甲狀腺自身抗體、炎癥指標(biāo)與Graves眼病患者突眼度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月至2020年3月南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科接受治療的Graves眼病患者103例,按臨床活動度評分(clinical activity score,CAS)標(biāo)準(zhǔn)分為非活動組(CAS<3,n=53)和活動組(CAS≥3,n=50)。參考Bartalena等[11]推薦的Graves眼病CAS評分進行分組:(1)眼痛、眼脹感;(2)向上下或兩側(cè)凝視時眼痛;(3)眼瞼充血;(4)結(jié)膜彌漫性充血;(5)結(jié)膜水腫;(6)眼瞼水腫;(7)肉阜出現(xiàn)腫脹;(8)突眼度在3個月內(nèi)增加≥ 2 mm;(9)視力在3個月內(nèi)下降;(10)眼球活動度在3個月內(nèi)下降。每種表現(xiàn)為1分,≥ 3分定為活動性?；顒咏M:男26例,女24例;年齡23～68歲,平均年齡(41.89±9.27)歲;病程6個月～24個月,平均病程(15.74±3.29)個月。非活動組;男28例,女25例;年齡24～69歲;平均年齡(42.89±9.27)歲;病程6個月～25個月,平均病程(15.96±3.53)個月。2組年齡、性別比及病程差異無統(tǒng)計學(xué)(P>0.05),具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn):符合Bartley診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]:①有眼瞼退縮者,只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一便可診斷為Graves眼病:a.甲狀腺功能異常,患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4水平升高,TSH水平下降;b.眼球突出,其眼球突出度≥18 mm,雙眼球突度相差>2 mm;c.眼外肌受累,眼球活動受限,CT或MRI發(fā)現(xiàn)眼外肌增大;d.視神經(jīng)功能障礙,包括視力下降,瞳孔反射、色覺、視野異常,無法用其他病變解釋。②缺乏眼瞼退縮者:必須有甲狀腺自身抗體異常,合并有眼球突出或視功能障礙或眼外肌受累之一,并排除其他眼病引起的類似的體征。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①患有眶后占位性病變等其他眼部疾病;②既往有眼眶減壓術(shù)等眼部手術(shù)史;③患有糖尿病或高血壓眼底并發(fā)癥:④患有其他自身免疫性疾病;⑤患有慢性感染病病史;⑥患有IgG4相關(guān)性眼病;⑦嚴(yán)重心理障礙或精神異常;⑧患有嚴(yán)重近視、遠(yuǎn)視;⑨患有嚴(yán)重肝病。

1.3 方法 (1)收集患者的一般資料,包括年齡、性別、既往病史、吸煙史、用藥史等;(2)患者均空腹≥8 h,次日清晨抽取外周靜脈學(xué),檢測血常規(guī),C-CDP、ESR、TRAb、TGAb、TPOAb及甲狀腺功能;并計算中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio,NLR)。根據(jù) CAS 活動性評分標(biāo)準(zhǔn)對Graves眼病患者進行評分。(3)美國甲狀腺學(xué)會頒布的分級標(biāo)準(zhǔn)(NOSPECS)嚴(yán)重度分級。0(N),無癥狀和體征,計為0分;Ⅰ(O),僅有體征,無癥狀,計為1分;Ⅱ(S),軟組織受累,計為2分;Ⅲ(O),眼球突出,計為3分;Ⅳ(E),眼外肌受累,計為4分;Ⅴ(C),角膜受累,計為5分;Ⅵ(S),視力喪失,計為6分。

2 結(jié)果

2.1 2組患者炎性指標(biāo)比較 活動組的中性粒細(xì)胞計數(shù)、NLR、CRP、ESR均高于非活動組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);2組的淋巴細(xì)胞計數(shù)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 見表1。

表1 2組患者炎性指標(biāo)比較

2.2 2組患者甲狀腺自身抗體比較 活動組的TRAb、TGAb、TPOAb滴度水平高于非活動組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者甲狀腺自身抗體比較

2.3 2組患者突眼度和NOSPECS分級比較 活動組的突眼度、NOSPECS分級均高于非活動組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者突眼度和NOSPECS分級比較

2.4 Graves眼病患者突眼度與其自身抗體、炎性指標(biāo)水平的相關(guān)性分析 Graves眼病患者突眼度與中性粒細(xì)胞計數(shù)、NLR、CRP、ESR炎性指標(biāo)均呈正相關(guān)(r=0.593、0.573、0.632、0.676)(P<0.05)。Graves眼病患者突眼度與TRAb、TGAb、TPOAb自身抗體均呈正相關(guān)(r=0.753、0.628、0.619)(P<0.05)。Graves眼病患者突眼度NOSPECS分級呈正相關(guān)(r=0.529,P<0.05)。見表4。

表4 Graves眼病患者突眼度與其自身抗體、炎性指標(biāo)水平的Pearson相關(guān)性分析

3 討論

Graves眼病的癥狀主要表現(xiàn)為突眼、眼痛、復(fù)視、流淚、畏光,結(jié)膜和眼瞼充血水腫、眼肌增厚和活動限制,視神經(jīng)功能障礙等。Graves眼病的發(fā)病機制較為復(fù)雜,目前主流觀點認(rèn)為起始于自身免疫反應(yīng)[12]。TRAB是Graves病的關(guān)鍵抗體,其是甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的一類多克隆抗體;因眼眶脂肪細(xì)胞和成纖維細(xì)胞高表達(dá)TSH受體,TR-Ab與其結(jié)合,使得眼眶組織成為自身免疫攻擊的對象,T細(xì)胞啟動促炎細(xì)胞因子的分泌和成纖維細(xì)胞分泌糖胺聚糖(GAG),導(dǎo)致纖維化及眼外肌體積增加等[5]。體內(nèi)TRAb的濃度也與甲狀腺眼病的臨床表現(xiàn)直接相關(guān),Graves眼病患者血清中TRAb的活性明顯高于非Graves眼病組,且該抗體轉(zhuǎn)陰,患者愈合較好,如仍為陽性則復(fù)發(fā)可能性大[2]。也有研究報道Graves眼病與TRAb之間無相關(guān)關(guān)系[5]。本研究顯示CAS活動組的TRAb滴度水平高于非活動組;且患者突眼度也與TRAb水平呈正相關(guān),提示TRAb與Graves眼病活動度密切相關(guān),可一定程度上反映患者的疾病進展。TGAb和TPOAb可引起免疫反應(yīng)破壞甲狀腺組織,可反映機體免疫功能紊亂。本研究也顯示CAS活動組的患者血清中TGAb和TPOAb的滴度高于非活動組;且患者突眼度也與TGAb、TPOAb水平呈正相關(guān),提示活動組的自身免疫反應(yīng)程度高于非活動組。TRAb、TPOAb、TgAb水平可能反映Graves眼病的自身免疫負(fù)荷狀態(tài),三者可能存在協(xié)同作用加速Graves眼病的發(fā)生發(fā)展。

炎性反應(yīng)在GO的病程中發(fā)揮了不可或缺的作用,研究表明炎性細(xì)胞與細(xì)胞因子參與的炎性級聯(lián)反應(yīng)促使Graves眼病進展為活動期[13]?；顒悠贕raves眼病患者的眼眶組織和眼外肌中均有大量的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤,外周血及球后多種炎癥因子升高如IL-6、IL-2、TNF-α等[13]。本研究顯示活動組患者血清的中性粒細(xì)胞計數(shù)、CRP、ESR、NLR均顯著高于非活動組。中性粒細(xì)胞計數(shù)、CRP、ESR為常規(guī)的炎癥指標(biāo),NLR近年來也常被作為新的炎癥標(biāo)志物來評估炎癥的嚴(yán)重程度[7],上述指標(biāo)在活動組中明顯升高,證實活動期Graves眼病患者炎癥水平顯著高于非活動期。其次,正確判斷Graves眼病的階段和程度對治療至關(guān)重要,活動期通常采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療緩解炎癥;而非活動期則效果不佳。CAS評分標(biāo)準(zhǔn)判斷活動期存在一定的主觀性,本文觀察的中性粒細(xì)胞計數(shù)、CRP、ESR、NLR可能作為Graves眼病炎癥活動性判斷的客觀指標(biāo),增加判斷的準(zhǔn)確性。此外,患者突眼度也與中性粒細(xì)胞計數(shù)、CRP、ESR、NLR呈正相關(guān),提示患者突眼度與炎性反應(yīng)密切相關(guān),炎性細(xì)胞和因子可能在Graves眼病患者突眼中發(fā)揮重要作用。

綜上所述,Graves眼病活動性患者TRAb、TPOAb、TgAb升高,且炎性指標(biāo)也升高,上述指標(biāo)與Graves眼病病情活動性相關(guān),為臨床Grawes眼病的診治與疾病預(yù)后的判斷提供了客觀指標(biāo)。