理中湯合半夏厚樸湯加減治療胃食管反流病(寒證型)療效分析

賈子亮 梁東飛 霍玉賢 劉紅國(guó) 張珮

胃食管反流病(GERD)的發(fā)病率逐年上升[1],在臨床上泛指因胃內(nèi)容物反流入食管導(dǎo)致反流刺激產(chǎn)生相關(guān)癥狀。其發(fā)病病理生理機(jī)制較復(fù)雜,主要考慮與防御機(jī)制減弱有關(guān),其中間斷性下食道括約肌松弛最常見(jiàn)[2]。西藥常以緩解臨床癥狀為治療目的,包括口服質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合H2受體阻滯劑,長(zhǎng)期效果欠佳。中醫(yī)認(rèn)為本病病位在食管和胃,與肝、脾等臟腑功能失調(diào)相關(guān),痰飲搏結(jié)、胃失和降、胃氣上逆為GERD(寒證型)基本病機(jī)[3]。理中湯具有溫中健脾和胃療效;半夏厚樸湯具有行氣散結(jié)、降逆化痰之效。因此,本研究旨在通過(guò)前瞻性研究,探討理中湯合半夏厚樸湯加減治療在GERD(寒證型)的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2020年10月張家口市中醫(yī)院消化科門(mén)診及科室就診的GERD(寒證型)患者。設(shè)定入院標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～70歲;(2)依據(jù)《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[3]和《2020年中國(guó)胃食管反流病專家共識(shí)意見(jiàn)》[4]明確診斷的GERD(寒證型);(3)治療前4周內(nèi)無(wú)服用抑酸劑、促胃動(dòng)力藥。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并嚴(yán)重心肺功能障礙、肝腎功能不全及合并腫瘤者;(2)哺乳或妊娠期女性;(3)有酒精藥物濫用或精神病史;(4)有對(duì)本使用相關(guān)藥物過(guò)敏者;(5)未按規(guī)定服藥;(6)同時(shí)參加其它實(shí)驗(yàn)研究者。本研究均獲得患者及家屬同意,簽署知情同意書(shū),并通過(guò)張家口中醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào):2019002)。

1.2 方法 本研究將符合條件的患者隨機(jī)分為西藥對(duì)照組和中藥治療組,其中,西藥對(duì)照組臨床予以常規(guī)西藥治療:泮托拉唑腸溶片(山東羅欣藥業(yè))40 mg口服,1次/d;莫沙必利分散片(成都康弘藥業(yè))5 mg,口服,3次/d。中藥治療組臨床采用理中湯合半夏厚樸湯加減治療,基本方:黨參15 g、生白術(shù)20 g、干姜10 g、法半夏15 g、茯苓10 g、厚樸10 g、升麻6 g、烏賊骨20 g、焦麥芽15 g、炙甘草10 g。加減:內(nèi)鏡下有糜爛者可加白芨粉、三七粉各2 g,周身皮膚發(fā)緊者加蘇葉15 g(后下)等。2組療程均為15 d,隨訪1個(gè)月,并在治療過(guò)程中予以飲食干預(yù),作息干預(yù),煙酒控制等。

1.3 觀察指標(biāo) (1)2組患者一般資料包括:年齡、性別、GRED病程、反流性疾病問(wèn)卷(reflux disease questionnaire,RDQ)評(píng)分。(2)療效觀察:痊愈,臨床癥狀完全消失;顯效,臨床癥狀顯著緩解;有效,臨床癥狀部分緩解;無(wú)效:臨床癥狀未緩解。(3)不良反應(yīng),主要包括便秘、口干、腹瀉等。(4)癥狀積分評(píng)定:根據(jù)《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(jiàn)(2017年)》[3]中的標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分,將臨床癥狀分為無(wú)、輕、中、重度4級(jí),主癥分別計(jì)作0、2、4、6,次癥分別計(jì)作0、1、2、3,由兩位主治醫(yī)師在治療前后各評(píng)價(jià)1次。(5)胃鏡下療效評(píng)定:根據(jù)《反流性食管炎診斷及治療指南(2003年)》[5]進(jìn)行判定。其中,痊愈:胃鏡下分級(jí)為0級(jí);好轉(zhuǎn):胃鏡下炎癥未消失,但分級(jí)好轉(zhuǎn)1級(jí);無(wú)效:胃鏡下炎癥未消失,且分級(jí)無(wú)變化或繼續(xù)惡化。(6)停藥1個(gè)月后復(fù)發(fā)率。復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)為停藥30 d后回訪1次,填寫(xiě)癥狀積分表,(回訪積分-治療后積分)/(治療前積分-治療后積分)×100%≥30%。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 納入100例患者,隨機(jī)分為西藥對(duì)照組和中藥治療組,每組50例。2組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 2組基線參數(shù)比較 n=50

2.2 臨床療效比較 治療后,中藥治療組痊愈14例、顯效14例、有效14例,總效率82.0%;西藥對(duì)照組痊愈8例、顯效10例、有效12例,總有效率60.0%。中藥治療組總有效率顯著高于西藥對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.35,P=0.019)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者療效觀察比較 n=50,例

2.3 2組治療間不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間,2組個(gè)別患者均出現(xiàn)一定程度便秘、口干、腹瀉等不良反應(yīng)。其中,中藥治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為14%(7/50),西藥對(duì)照組為18%(9/50),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.30,P=0.59)。經(jīng)對(duì)癥處理后,2組患者不良反應(yīng)癥狀均得到緩解或消失。

2.4 2組治療前后癥狀積分比較 通過(guò)周期治療后,2組患者反酸、燒心、胸骨后疼痛、噯氣反流、胃痛腹脹積分均較治療前顯著下降,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。中醫(yī)治療組患者治療后各癥狀積分均較西藥對(duì)照組下降更為顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后癥狀積分比較 n=50,分,

2.5 2組胃鏡下食管黏膜炎癥改善效果比較 中藥治療組患者在胃鏡下的食管黏膜炎癥改善方面的總有效率可達(dá)72.0%(36/50),顯著高于西藥對(duì)照組的50.0%(25/50),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.44,P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 食管黏膜炎癥改善比較 n=50,例

2.6 2組復(fù)發(fā)率比較 1個(gè)月后隨訪中藥治療組復(fù)發(fā)6例,西藥對(duì)照組復(fù)發(fā)26例。中藥組復(fù)發(fā)率明顯低于西藥組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(12.0% vs 52.0%,χ2=18.38,P<0.01)。

3 討論

GERD在全球范圍內(nèi)多屬于常見(jiàn)病,Herregods等[6]在一篇綜述中報(bào)道北美GERD的發(fā)病率約為16%,歐洲更高,達(dá)25%。中國(guó)在一項(xiàng)多中心流行病學(xué)調(diào)查中顯示,有GERD癥狀的患者約為3.1%且存在逐年上升趨勢(shì)[7]。病情表現(xiàn)多樣,常見(jiàn)為反酸、燒心,嚴(yán)重時(shí)可引起胸骨后灼痛及吞咽困難,若不受控制會(huì)進(jìn)展到食管黏膜潰爛、纖維化,極有可能形成食管癌,危害患者身體及生活質(zhì)量,給社會(huì)及家庭造成承重負(fù)擔(dān)[8]。其致病機(jī)制不明確,現(xiàn)大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為主要與食管括約肌松弛有關(guān),其松弛會(huì)導(dǎo)致壓力下降不能有效防止胃酸往上反流入食管[9]。另外,胃食管動(dòng)力不足也是GERD發(fā)生的重要原因,包括胃排空延緩、清除能力下降、食管蠕動(dòng)障礙,這些均是GERD發(fā)生的高危因素[10]。目前臨床治療GERD主要采用抑酸劑,促進(jìn)胃動(dòng)力藥物及胃粘膜保護(hù)劑,雖可在一定程度上緩解癥狀,但對(duì)NERD、內(nèi)臟高敏感、胃腸動(dòng)力紊亂及預(yù)防復(fù)發(fā)等方面具有局限性[11,12]。

GERD在中醫(yī)上無(wú)確定病名,通常屬于“吐酸病”、“嘈雜病”等范疇。病機(jī)各家認(rèn)識(shí)各有不同,可歸于虛實(shí)兩端,屬實(shí)者如痰、濕、熱、郁、氣、瘀,屬虛者則責(zé)之于脾胃,因虛而致實(shí)。本病正虛為本,以脾胃虛損為主,邪實(shí)為標(biāo),以氣郁、食滯、痰凝為主[13]。胃為六腑之一,“六腑以通為用,以降為順”,故通降是該病重要治療手段。近年來(lái),各種中藥在GERD中的應(yīng)用均有研究,比如有些藥材可以降氣和胃,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抑制胃氣上逆;有些藥材可以疏肝利膽,進(jìn)而緩解膽汁反流癥狀;還有些藥材可以健脾和胃,從而改善脾胃及促進(jìn)胃排空等[3]。

根據(jù)《諸病源候論卷二十·痰飲病諸候·冷痰候》中記載“胃氣虛弱者,不能宣行水谷,使痰水結(jié)聚,停于胸膈間,時(shí)令人吞酸氣逆……”,課題組從脾胃虛寒為本,痰飲、食滯為標(biāo)來(lái)認(rèn)識(shí)本病,脾胃運(yùn)化功能的維持依賴于脾胃陽(yáng)氣的溫煦作用,脾胃運(yùn)化失常則產(chǎn)生痰飲、食滯等病理產(chǎn)物,進(jìn)一步阻礙脾胃升降,故產(chǎn)生反酸、燒心、胃脹等癥狀。張景岳云:“天之大寶,一輪紅日;人之大寶,一息真陽(yáng)”。故中藥組方選以理中湯配合半夏厚樸湯為底方,臨證時(shí)相應(yīng)加減。理中湯又叫人參湯,由人參、干姜,炙甘草、白術(shù)配伍而成,最早在《傷寒論.辨霍亂病脈證并治》中被記載,是治太陰脾經(jīng)虛寒經(jīng)典藥方,有溫脾胃、祛寒邪之功效。不僅可治療消化系統(tǒng)疾病,其類方也被廣泛用于內(nèi)、外、婦、兒等各科疾病中[14]。有研究表明,理中湯可降低胃潰瘍患者胃液中鹽酸濃度以及減少胃蛋白酶的激活,從而減輕對(duì)黏膜的侵蝕起到保護(hù)作用[15]。另外,羊燕群等[16]研究,理中湯可促進(jìn)小腸PePT1(肽轉(zhuǎn)運(yùn)載體蛋白1)的轉(zhuǎn)運(yùn)功能,可加強(qiáng)氨基酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收,矯正小腸氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)不足導(dǎo)致的營(yíng)養(yǎng)不良。半夏厚樸湯源自《金匱要略方論》,主要包括半夏、厚樸、紫蘇葉、茯苓、生姜藥材,苦以降逆、辛以散結(jié),苦辛合用使氣順痰消。楊健等[17]用半夏厚樸湯加味治療GERD,得到臨床總有效率可達(dá)90%。張祥霞[18]在臨床研究中將半夏厚樸湯與常規(guī)西藥治療GERD對(duì)比,發(fā)現(xiàn)臨床療效顯著且復(fù)發(fā)率降低。課題組選兩方為底方,加烏賊骨、焦麥芽,共奏溫中補(bǔ)脾、化痰消食、抑酸護(hù)胃之功。

中醫(yī)能夠根據(jù)患者自身的特點(diǎn)辨證用藥,全方位地發(fā)揮系統(tǒng)性效果。其中,理中湯具有溫中健脾和胃療效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明:理中湯具有較好的修復(fù)大鼠胃潰瘍的作用,可以降低潰瘍指數(shù),下調(diào)胃酸酸度和胃蛋白活性,以及胃黏膜TNF-α含量,PGE2含量和SOD活性均明顯升高,胃黏膜p-Raf、p-MEK、p-ERK蛋白表達(dá)均明顯下調(diào)。可見(jiàn)理中湯具有良好的治療大鼠脾胃虛寒型胃潰瘍的效應(yīng),其作用機(jī)制可能與干預(yù)Raf/MEK/ERK信號(hào)通路,調(diào)控胃黏膜炎性介質(zhì)釋放和抗氧化作用有關(guān)[19]。

理中湯還可以改善大鼠的腹瀉程度,比如糞便含水量、糞便評(píng)分及120 min糞便重量,且改善大鼠結(jié)腸炎癥等病理改變,調(diào)控腸道菌群[20]。另外,半夏厚樸湯具有行氣散結(jié)、降逆化痰之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明:半夏厚樸湯可以有效治療GERD,通過(guò)改善食管食管下括約肌靜息壓力,進(jìn)而改善臨床癥狀[21];半夏厚樸湯還可能通過(guò)增加胃黏膜血流量、調(diào)節(jié)胃酸和胃蛋白酶分泌及抗脂質(zhì)過(guò)氧化損傷而起保護(hù)和修復(fù)胃黏膜作用[22];運(yùn)用先進(jìn)科技手段的系統(tǒng)藥理學(xué)分析結(jié)果顯示:半夏厚樸湯主要通過(guò)調(diào)控炎癥、調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力、保護(hù)胃黏膜、提高免疫力、調(diào)節(jié)膽堿能神經(jīng)等來(lái)治療反流性食管炎[23,24]。

本研究采用理中湯并半夏厚樸湯聯(lián)合在GERD(寒證型)中的使用,中藥治療組顯示臨床療效較西藥對(duì)照組優(yōu)異,且治療前后以及胃鏡下食管黏膜炎癥改善更顯著,表明兩藥合用可促進(jìn)胃腸蠕動(dòng),抑制胃酸分泌,有效促進(jìn)胃黏膜修復(fù),這與某些中藥治療效果一致。最終改善GERD(寒證型)病情轉(zhuǎn)歸并減少?gòu)?fù)發(fā)。

綜上所述,理中湯并半夏厚樸湯加減治療在GERD(寒證型)中的應(yīng)用,可明顯改善患者的臨床癥狀及胃鏡下表現(xiàn)并降低復(fù)發(fā)率,值得進(jìn)一步研究,并在臨床中推廣使用。