EphB4、HIF-1α在非小細胞肺癌組織中的表達及意義

郭曉寧 劉麗

(1.楊凌示范區(qū)醫(yī)院病理科,陜西 楊凌 712100;2.陜西省第二人民醫(yī)院病理科,陜西 西安 710005)

肺癌是臨床上最常見的腫瘤之一,每年肺癌新發(fā)病例一直處于高位,其中85.0%以上為非小細胞肺癌。特別是由于缺乏有效的早期檢測診斷方法,很多患者在出現(xiàn)癥狀或體檢時已被診斷為肺癌晚期,為此致殘率與死亡率一直比較高[1-2]。低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是一種在氧平衡調(diào)節(jié)中具重要地位的轉(zhuǎn)錄因子,與多種腫瘤與缺氧性疾病有關(guān)[3]。HIF-1α也可通過旁分泌的方式參與血管重塑與介導(dǎo)新生血管的形成,HIF-1α可作用于肺小動脈內(nèi)膜,發(fā)揮抑癌作用,引起內(nèi)膜增厚,調(diào)節(jié)肺癌的發(fā)生與發(fā)展[4]。促紅細胞生成素肝細胞(erthropoietin-producing hepatocyte,Eph)受體為一種絡(luò)氨酸蛋白激酶受體,主要由胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)、胞外區(qū)等組成,能夠提高癌細胞對于淋巴結(jié)內(nèi)皮組織或者臨近正常組織的侵襲能力,增強癌細胞的粘附能力,促進惡性腫瘤的演進[5]。本文具體探討了EphB4、HIF-1α在非小細胞肺癌組織中的表達及意義,現(xiàn)報道如下。

2014版 《腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南》推薦，H2RA/PPI選擇性用于有胃部疾病的患者。有104例（93.69%）應(yīng)用了H2RA/PPI，但在病程醫(yī)案、護理記錄上并未查閱到這些患者患有胃腸道疾病，因此都被評價為無指征應(yīng)用H2RA/PPI。建議進一步完善病歷中化療患者基礎(chǔ)疾病的記錄，避免無指征用藥，確保對患者用藥準(zhǔn)確合理。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年8月至2022年2月在我院診治的非小細胞肺癌78例,納入標(biāo)準(zhǔn):符合非小細胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)(病理診斷);年齡30～80歲;檢測期間無發(fā)生死亡情況;所有入選者在獲取標(biāo)本前未接受治療;本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn);肺癌組織組與癌旁組織組在生命體征穩(wěn)定與意識清楚的前提下簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):伴有其他部位腫瘤者;合并新冠患者或有新冠接觸史的患者;合并傳染性疾病者;全身感染性疾病者。在78例患者中,病灶最大徑≥4 cm 32例,病灶最大徑<4 cm 46例;病理組織分化:高分化33例,中分化25例,低分化20例;男40例,女38例;T分期:Ⅰ期28例,Ⅱ期32例,Ⅲ期18例;年齡30～79歲,平均年齡(58.35±4.33)歲,其中≧60歲42例;遠處轉(zhuǎn)移26例。

1.2免疫組化檢測EphB4、HIF-1α表達 取所有肺癌患者的肺癌組織組織標(biāo)本(肺癌組織組)及其對應(yīng)的癌旁正常組織(與癌灶距離≧5cm,癌旁組織組),即刻置于液氮中保存。將上述所有標(biāo)本嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)制成原位雜交標(biāo)本,采用0.1% Tritoon-100/0.1M 磷酸鹽緩沖液溶液孵育30 min,然后室溫固定10min,每張切片分別加入20 μl雜交液EphB4雜交液與HIF-1α雜交液(抗體稀釋度1:200),42℃孵育過夜,DAPI染色后在鏡下觀察。經(jīng)Image Pro Plus6.0軟件分析,計數(shù)各視野總細胞數(shù)和陽性細胞數(shù),計算各標(biāo)準(zhǔn)中EphB4、HIF-1α表達陽性率。

1.3調(diào)查內(nèi)容 調(diào)查肺癌組織組與癌旁組織組的一般資料與病理特征,包括性別、年齡、病灶最大徑、病理組織分化、遠處轉(zhuǎn)移、T分期等。

2 結(jié) 果

2.3相關(guān)性分析 在78例患者中,Spearsman分析顯示EphB4、HIF-1α表達陽性率與病理組織分化、T分期、遠處轉(zhuǎn)移、病灶最大徑都存在相關(guān)性(P<0.05)。見表3。

表1 兩組EphB4、HIF-1α表達陽性率對比n(%)

2.2不同病理特征患者的EphB4、HIF-1α表達陽性率對比 在78例患者中,不同病理組織分化、T分期、遠處轉(zhuǎn)移、病灶最大徑患者的EphB4、HIF-1α表達陽性率對比有明顯差異(P<0.05)。見表2。

表2 不同病理特征患者的EphB4、HIF-1α表達陽性率對比

2.1兩組EphB4、HIF-1α表達陽性率對比 肺癌組與癌旁組的EphB4、HIF-1α表達陽性率對比有明顯差異(P<0.05)。見表1。

非小細胞肺癌是最常見的癌癥之一,在我國的發(fā)病人數(shù)逐年升高。特別是很多患者的初診期都是晚期肺癌,多失去手術(shù)指征,對放化療也不敏感,導(dǎo)致死亡率一直居高不下[6-7]。本文結(jié)果顯示,肺癌組與癌旁組的EphB4、HIF-1α表達陽性率對比有明顯差異(P<0.05),表明非小細胞肺癌組織多伴隨有HIF-1α的低表達與EphB4的高表達。從機制上分析,HIF-1α有利于機體保持耐受缺氧狀態(tài),有利于機體保持氧穩(wěn)態(tài),從而有利于維持生命體征穩(wěn)定。低氧可誘導(dǎo)HIF-1 DNA和HIF-1α蛋白水平結(jié)合活性增加,在腎、肝、肺、腦等組織細胞中廣泛表達。常氧下,HIF-1α沒有DNA結(jié)合活性,HIF-1α在缺氧刺激時表達水平增加,可使得下游的血管內(nèi)皮生長因子、一氧化氮合成酶、內(nèi)皮素-1等增加,可參與缺氧缺血性損傷的修復(fù)作用,從而發(fā)揮遺愛作用[8]。在EphB4中,胞外區(qū)的氨基末端可與相應(yīng)的配體進行結(jié)合與識別,能夠提高癌細胞的變形能力,能夠通過抑制癌細胞上游轉(zhuǎn)錄啟動子的沉默,提高癌細胞的DNA 擴增能力,促進癌細胞的復(fù)制與轉(zhuǎn)移,也會增加癌細胞對于臨近正常臟器組織的浸潤和粘附能力,提高癌細胞的DNA 擴增能力,從而導(dǎo)致病情惡化[9]。

表3 非小細胞肺癌組織EphB4、HIF-1α表達陽性率與病理特征的相關(guān)性(n=78)

3 討 論

發(fā)展較為成熟粉絲社群會成為其他粉絲的學(xué)習(xí)對象，促進個體實現(xiàn)個人價值，最終使整個粉絲群體的素質(zhì)和形象都有所提升。

現(xiàn)代研究表明腫瘤的發(fā)生與發(fā)展、轉(zhuǎn)移具有一系列連續(xù)和相互關(guān)聯(lián)的過程,涉及到多種因子的調(diào)節(jié)與調(diào)控作用[10]。肺癌的增殖、分化與轉(zhuǎn)移是一個多步驟的生物級聯(lián)的過程,肺癌早期主要轉(zhuǎn)移主要包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝臟轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移、血液轉(zhuǎn)移[11]。早期準(zhǔn)確診斷并及時進行有效治療對改善肺癌患者的預(yù)后具有重要意義。本文結(jié)果顯示,不同病理組織分化、T分期、遠處轉(zhuǎn)移、病灶最大徑的非小細胞肺癌患者的EphB4、HIF-1α表達陽性率對比有明顯差異(P<0.05);Spearsman分析顯示,EphB4、HIF-1α表達陽性率與病理組織分化、T分期、遠處轉(zhuǎn)移、病灶最大徑都存在相關(guān)性(P<0.05)。從機制上分析,HIF-1α在人體組織新生血管形成過程中發(fā)揮重要作用,可參與細胞應(yīng)對低氧多種生理生化過程。HIF-1α表達水平下降可調(diào)控特異性基因的表達過程,刺激腫瘤細胞分裂增殖,加速惡性腫瘤組織血管生成與炎癥發(fā)生過程[12]。EphB4表達水平上升可促進細胞的增殖,調(diào)節(jié)腫瘤血管的形成,能提高肺癌上皮細胞對于淋巴結(jié)組織的粘附能力,促進肺癌患者病變進展。并且EphB4可激活相關(guān)細胞信號通路,從而影響肺癌細胞的生物學(xué)行為,促進細胞增殖與侵襲[13]。

所以由廣藿香和豬膽粉配伍而成的中成藥藿膽片劑，具有毒副作用小，療效顯著等優(yōu)點。因此，本課題以藿膽片輔助治療，評價其對慢性鼻竇炎的圍手術(shù)期的治療的效果，可以認(rèn)為該制劑能在較短的時間內(nèi)結(jié)合西藥及手術(shù)能達到較高的總有效率。

綜上,非小細胞肺癌組織多伴隨有EphB4的高表達與HIF-1α的低表達,與患者的病理組織分化、T分期、遠處轉(zhuǎn)移、病灶最大徑等病理特征存在相關(guān)性。