卒中后認(rèn)知功能障礙生物標(biāo)志物研究進(jìn)展

李可心 王眾 林瑜輝 吳晉

卒中后認(rèn)知功能障礙(post stroke cognitive impairment,PSCI)是指在卒中事件后出現(xiàn)并持續(xù)到6個(gè)月時(shí)仍存在的以認(rèn)知損害為特征的臨床綜合征[1]。該定義強(qiáng)調(diào)了繼發(fā)于卒中這一事件后和持續(xù)6個(gè)月這兩個(gè)特點(diǎn)。隨著時(shí)間的推移,PSCI會持續(xù)不斷惡化,因此,早期識別、診斷進(jìn)而及早干預(yù),使病人獲得更好的預(yù)后顯得尤為重要[2-3]。

目前對PSCI的篩查及診斷主要依靠神經(jīng)心理學(xué)量表,如MMSE、MoCA、老年認(rèn)知功能減退知情者問卷 (Information Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly,IQCODE)、臨床癡呆評定量表 (Clinical Dementia Rating scale,CDR)等。但是,運(yùn)用神經(jīng)心理學(xué)量表診斷PSCI依賴于評估醫(yī)師的主觀性,且易受病人年齡和教育水平的影響。因此,PSCI的客觀生物標(biāo)志物研究具有重要意義。近年有研究表明,PSCI病人循環(huán)血液、尿液和腦脊液中部分生物標(biāo)志物水平與非PSCI病人相比有顯著變化,本文就PSCI的生物標(biāo)志物研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 代謝指標(biāo)

1.1 膽固醇 膽固醇是維持哺乳動物細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的一類脂質(zhì)分子,主要包括TC、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、LDL、HDL,它是細(xì)胞膜的重要組成部分并調(diào)節(jié)其流動性和通透性,在膜運(yùn)輸、跨膜信號傳遞和細(xì)胞增殖中發(fā)揮作用[4-5]。新近一項(xiàng)研究表明,外周血中較高水平的LDL和較低水平的HDL與PSCI獨(dú)立相關(guān)[6]。膽固醇驅(qū)動的炎癥可能通過影響髓鞘再生進(jìn)一步影響神經(jīng)可塑性[7]。因此,膽固醇是PSCI的潛在生物標(biāo)志物,但是具體機(jī)制以及何種膽固醇亞成分在PSCI中起重要作用仍需要進(jìn)一步研究。

1.2 Hcy Hcy是人體內(nèi)一種含硫氨基酸,是蛋氨酸代謝循環(huán)過程的中間產(chǎn)物,并參與甲基化過程[8]。Hcy水平升高被證實(shí)是腦卒中獨(dú)立危險(xiǎn)因素,卒中可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙,Hcy可能與PSCI相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究表明,缺血性卒中急性期Hcy水平升高與卒中后認(rèn)知功能下降獨(dú)立相關(guān)(OR=2.057,95%CI:1.133～3.735)[9]。另一項(xiàng)研究證實(shí),急性缺血性卒中病人經(jīng)DL-3-正丁基苯酞治療1個(gè)月,癥狀明顯改善,血清Hcy水平顯著低于對照組(P<0.05)[10]。而且在PSCI病人中,血清高Hcy水平病人比低水平病人有更顯著的皮質(zhì)和海馬萎縮[9]。因此,Hcy水平可能是PSCI的一個(gè)潛在生物標(biāo)志物,了解其與PSCI預(yù)后的相關(guān)性具有重要臨床價(jià)值。

1.3 微小RNA(microRNA,miRNA) miRNA是一類非編碼單鏈小RNA,其通過與目標(biāo)mRNA結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)[11]。多項(xiàng)研究表明,血清miRNA水平與PSCI的預(yù)后相關(guān)。與卒中后無認(rèn)知功能障礙的病人相比,PSCI病人miR-let-7i的表達(dá)上調(diào)(P<0.001),且與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.643,P<0.001)[12]。另一項(xiàng)研究表明,PSCI病人血清中miR-132表達(dá)顯著上調(diào)(P<0.001),且與MoCA評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.849,P<0.001)[13]。這些結(jié)果表明,miRNA可以作為診斷PSCI的潛在生物標(biāo)志物。

2 炎癥及免疫相關(guān)指標(biāo)

2.1 IL IL是一種參與信息傳遞和免疫調(diào)節(jié)的多功能細(xì)胞因子,包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和IL-18等,其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與了PSCI的發(fā)生發(fā)展過程[14]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng),細(xì)胞因子水平通常較低,但是如果發(fā)生炎癥損傷,細(xì)胞因子含量會顯著升高[15]。新近的研究表明, PSCI模型小鼠的海馬及皮質(zhì)內(nèi)的IL-1β和IL-18水平顯著升高[16]。同樣,PSCI病人血清IL-6及腦脊液IL-1β、IL-10水平明顯高于卒中后認(rèn)知功能正常病人[17-18]。另一項(xiàng)前瞻性研究表明,缺血性卒中病人血清IL-8水平升高與基線認(rèn)知功能障礙有關(guān),而血清IL-12水平升高與隨后的認(rèn)知功能下降相關(guān)[19]。這些結(jié)果提示,IL可以作為診斷PSCI的潛在生物標(biāo)志物。

2.2 CRP CRP是一種由肝臟合成的血漿蛋白,其血漿濃度在組織損傷及感染后顯著升高[20]。研究表明,CRP水平升高與廣泛的腦功能障礙相關(guān),其中與一般智力能力、抽象推理能力最為相關(guān)(β=-0.20,P=0.04)[21]。缺血性卒中病人認(rèn)知轉(zhuǎn)歸不良與較高的CRP水平相關(guān)(β=0.441,P<0.001),病人入院時(shí)血清CRP臨界值為3.035 mg/dL,預(yù)測不良認(rèn)知結(jié)局的敏感度為75.6%,特異度為83.3%[22]。CRP水平與執(zhí)行功能和處理速度的綜合評分呈負(fù)相關(guān)[23],并且預(yù)示著較差的記憶表現(xiàn)[24]。以上結(jié)果提示CRP可能是PSCI的生物標(biāo)志物。

2.3 喹啉酸(quinolinic acid,QUIN)與犬尿氨酸(kynurenine acid,KYNA)比值 QUIN和KYNA是色氨酸途徑中的代謝產(chǎn)物。QUIN是一種具有神經(jīng)毒性的NMDA受體激動劑,主要由活化的小膠質(zhì)細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生[25]。KYNA是一種NMDA受體拮抗劑,主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生,具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用[26]。新近研究表明,相比于卒中后認(rèn)知功能正常人群,PSCI病人血清中QUIN/KYNA比值更高(P<0.001)[27]。因此,血清QUIN/KYNA有可能成為新的PSCI生物標(biāo)志物。

2.4 吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO) IDO是一種存在于多種免疫細(xì)胞中的酶,能夠催化色氨酸沿犬尿氨酸途徑降解以及抑制效應(yīng)T細(xì)胞免疫活性和激活調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[28]。當(dāng)機(jī)體內(nèi)炎癥發(fā)生時(shí),促炎細(xì)胞因子激活I(lǐng)DO,導(dǎo)致色氨酸消耗和KYNA產(chǎn)生,外周血KYNA/色氨酸(K/T)比值升高,其可作為衡量IDO活性的臨床指標(biāo)。在ROC曲線中,K/T比值為78.3μmol/mmol時(shí),其預(yù)測sMMSE評分≤24分的靈敏度為67%,特異度為86%,AUC為0.73[29]。因此,K/T比值可能是臨床上重要的生物標(biāo)志物。

3 氧化損傷指標(biāo)

3.1 8-羥基-2脫氧鳥苷(8-hydroxy-2 deoxyguanosine,8-OHdG) 8-OHdG是目前國際公認(rèn)的DNA氧化損傷生物標(biāo)志物[30]。研究表明,氧化應(yīng)激與認(rèn)知功能障礙相關(guān)[21],輕度認(rèn)知功能障礙的病人血清8-OHdG水平升高。新近研究表明,在卒中發(fā)生1個(gè)月后,血清高水平8-OHdG與PSCI獨(dú)立相關(guān)[31]。8-OHdG可能作為PSCI的潛在生物標(biāo)志物。

3.2 丙二醛(malondialdehyde,MDA) MDA是脂質(zhì)過氧化過程中致突變性最強(qiáng)的產(chǎn)物,是反映氧化應(yīng)激的指標(biāo)之一,參與缺血再灌注損傷及神經(jīng)退行性病變的過程[32]。研究表明,急性缺血性卒中病人MDA水平顯著高于健康個(gè)體,且與MMSE評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.40,P<0.01)[33]。另一項(xiàng)研究表明,MDA與PSCI獨(dú)立相關(guān)。根據(jù)ROC曲線分析,MDA預(yù)測PSCI的AUC為0.793(95%CI:0.731～0.856,P<0.001),MDA的最佳臨界值為2.59 nmol/L,敏感度為83.2%,特異度為62.0%[31]。并且在經(jīng)過治療后認(rèn)知功能明顯改善的PSCI病人與對照組相比,其血清MAD水平明顯降低(P<0.05)[34]。因此,MDA能夠作為PSCI的潛在生物標(biāo)志物。

3.3 超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD) SOD是一種內(nèi)源性抗氧化酶,其通過中和細(xì)胞中的超氧陰離子自由基,在減少氧化應(yīng)激方面發(fā)揮重要作用[35]。SOD缺乏與多種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)[36]。在早期PSCI病人中,血清SOD水平與MMSE、MoCA均呈正相關(guān)(r=0.19、0.20,P<0.01);經(jīng)過3個(gè)月隨訪后,PSCI病人認(rèn)知功能評分(MMSE、MoCA)與SOD水平同樣呈正相關(guān)。在多變量分析中,SOD被確定為促進(jìn)卒中后認(rèn)知功能恢復(fù)的保護(hù)因素(OR=1.04,95%CI:1.01～1.08,P<0.01)[37]。

4 結(jié)語

綜上所述,利用生物標(biāo)志物預(yù)測和協(xié)助診斷PSCI已經(jīng)成為可能,根據(jù)現(xiàn)有研究可將其分為代謝生物標(biāo)志物、炎癥生物標(biāo)志物、氧化損傷生物標(biāo)志物等,在血液、尿液和腦脊液中,這些生物標(biāo)志物水平的變化與卒中后認(rèn)知功能下降相關(guān)。然而,目前仍缺乏大規(guī)模的臨床研究來進(jìn)一步檢驗(yàn)現(xiàn)有的結(jié)果。此外,采用單一指標(biāo)進(jìn)行研究具有局限性,根據(jù)PSCI的機(jī)制聯(lián)合多個(gè)生物標(biāo)志物綜合評價(jià)可能更具有應(yīng)用價(jià)值。

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