老年抑郁癥與自殺的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

汪妍言 黎雪梅

自殺是指一個人試圖結(jié)束自己生命的想法和行為。隨著老齡人口的急劇增加,老年人群自殺問題也日益嚴(yán)重,60～84歲老年人自殺死亡率為20.71/10萬,≥85歲老年人自殺死亡率達(dá)51.20/10萬。老年人自殺與抑郁癥的相關(guān)性極大,除此之外,隨著分子生物學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,遺傳因素也成為老年人自殺的一個可研究因素。因此,本文就老年人自殺與抑郁癥相關(guān)的遺傳學(xué)研究進(jìn)展做一綜述。

1 老年抑郁癥的遺傳學(xué)

老年抑郁癥指≥60歲人群發(fā)生的抑郁性精神障礙。老年抑郁癥患病率不斷增加,且病情遷延難愈,此類病人自殺風(fēng)險較中青年病人更高[1]。在德國,90歲以上的男性因抑郁癥的自殺率為90.1/10萬,女性為20.9/10萬[2]。在美國,每年有7000名≥60歲的老年抑郁癥病人自殺[3]。抑郁癥具有較高的遺傳效應(yīng),近年來,基因多態(tài)性的研究逐漸成為研究熱點(diǎn)。

1.1μ阿片受體(OPRM1)基因OPRM1基因位于6號染色體長臂,全部序列由3個內(nèi)含子、4個外顯子構(gòu)成,其中第一外顯子的118 bp處變異多見[4]。近年來有研究指出,OPRM1可能與壓力感受、情緒調(diào)節(jié)、精神狀況有關(guān),OPRM1基因編碼不僅在控制疼痛和成癮中發(fā)揮作用,還與情緒調(diào)節(jié)、行為變化、精神癥狀密切相關(guān)[5]。此外,OPRM1基因可能對老年人的疼痛閾值和痛覺感受產(chǎn)生影響,且在抑郁癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。有研究指出,老年抑郁癥病人OPRM1基因118 A/G位點(diǎn)基因型、等位基因頻率與對照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,118 A/G 位點(diǎn)攜帶等位基因A較攜帶等位基因G人群罹患老年抑郁癥的風(fēng)險增加,可能與OPRM1對壓力的調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)[6]。還有研究表明,OPRM1基因第一外顯子區(qū)rs179997I C/T位點(diǎn)等位基因的多態(tài)性與中國北方漢族抑郁癥的發(fā)病呈正相關(guān),該突變可能會增加抑郁癥的發(fā)病風(fēng)險[7]。

1.2 細(xì)胞色素 P4502D6(CYP2D6) 基因CYP2D6基因位于22號染色體上,可編碼497個氨基酸殘基組成的藥物代謝酶。目前關(guān)于CYP2D6基因多態(tài)性的研究主要集中于對藥物代謝的影響方面,與老年抑郁癥的遺傳易感相關(guān)報道國內(nèi)很少。相關(guān)研究表明,CYP2D6 C188T基因多態(tài)性與難治性抑郁癥無顯著相關(guān)性[8]。近期研究發(fā)現(xiàn),多種環(huán)境因素和遺傳變異的協(xié)同作用可能使腦部結(jié)構(gòu)及功能產(chǎn)生緩慢變化,增加抑郁癥易感性。CYP2D6 基因rs16947位點(diǎn)攜帶等位基因A人群老年抑郁癥易感性增加。

2 老年人自殺的遺傳學(xué)研究

遺傳學(xué)研究表明,自殺行為涉及多個候選基因,如5-羥色胺(5-HT)系統(tǒng)、多巴胺系統(tǒng)、神經(jīng)營養(yǎng)因子和下丘腦-垂體-腎上腺軸基因等,基因間的交互作用也會影響自殺行為。

2.1 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(5-HTT)基因 5-HTT基因是常見的情緒調(diào)節(jié)的重要候選基因,編碼5-HTT蛋白。5-HTT位于5-HT神經(jīng)元中,調(diào)節(jié)5-HT的神經(jīng)傳遞。研究表明,抑郁癥自殺死亡者前額葉皮層(prefrontal cortex,PFC)、下丘腦和腦干中5-HTT濃度下降,自殺未遂抑郁癥病人中腦5-HTT結(jié)合顯著降低[9],自殺未遂者蒼白球體積與5-HTT結(jié)合潛能呈負(fù)相關(guān)[10]。另有研究揭示,自殺未遂抑郁癥病人右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的腦局部葡萄糖代謝率較低[11],在使用芬氟拉明(5-羥色胺能激動劑)后,這一差異大約增加了1倍。此外,5-HTT基因有一個常見的多態(tài)性為5-HTT基因啟動子多態(tài)性(serotonin-transporter-linked polymorphicregion,5-HTTLPR),其s等位基因常被認(rèn)為會增加自殺風(fēng)險。研究揭示,有更強(qiáng)環(huán)境依賴性的s等位基因攜帶者在生活壓力事件后更可能患抑郁癥,出現(xiàn)自殺意念或自殺嘗試,左側(cè)杏仁核-前扣帶回的功能耦合在其中起調(diào)節(jié)作用[12]。s等位基因轉(zhuǎn)錄活性降低可能與杏仁核反應(yīng)升高相關(guān),可導(dǎo)致焦慮相關(guān)的自殺企圖、自殺行為及重度抑郁癥[13]。情緒的波動(特指心情不好)是導(dǎo)致自殺的主要因素。正常情況下的情緒下調(diào)可能依賴于PFC和背側(cè)扣帶回皮層的激活及杏仁核的抑制而實(shí)現(xiàn),而s等位基因會增加杏仁核的活動,同時減少杏仁核與膝下前扣帶回間的連接,使杏仁核功能紊亂,在行為上表現(xiàn)出焦慮增加,對生活壓力事件的適應(yīng)力減弱,這可能是導(dǎo)致情緒障礙[14],甚至是自殺的重要因素。

2.2CACNA1C基因CACNA1C基因在認(rèn)知記憶,樹突和神經(jīng)元發(fā)育、存活過程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn),CACNA1C基因rs1006737、rs2007044的風(fēng)險變異會導(dǎo)致重度抑郁障礙、雙相情感障礙和精神分裂癥病人的大腦結(jié)構(gòu)和功能異常。此外,遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn),CACNA1C基因不僅與多種精神障礙相關(guān),而且可能會導(dǎo)致自殺[15]。MRI研究表明,當(dāng)自殺未遂者被呈現(xiàn)刀割的自殺刺激圖片時,左側(cè)丘腦的信號強(qiáng)度與CACNA1C基因中多個CpG位點(diǎn)的甲基化程度呈正相關(guān),提示病人會在刺激情景中無法抑制情緒反應(yīng)或無法作出適應(yīng)性反應(yīng)而產(chǎn)生自殺行為,可能是CACNA1C基因調(diào)節(jié)的丘腦失調(diào)導(dǎo)致的[16]。CACNA1C基因 rs1006737在各種精神障礙中被關(guān)注,并與額葉、顥葉、丘腦、杏仁核等多個腦區(qū)的功能和結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。在自殺行為中,丘腦可能起到更重要的作用。額葉-丘腦環(huán)路是認(rèn)知和情緒過程中的關(guān)鍵環(huán)路,丘腦在CACNA1C基因的作用下出現(xiàn)功能失調(diào),可能導(dǎo)致病人出現(xiàn)情緒失調(diào)和認(rèn)知受損,從而導(dǎo)致自殺意念,甚至是自殺行為[17]?？偟膩碚f,CACNA1C基因與老年人群的自殺研究尚在起步階段,尚需要更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐。

2.3γ-氨基丁酸(GABA)受體(GABRA6)基因 GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。GABA水平、神經(jīng)元密度、受體分布改變等均與自殺行為關(guān)聯(lián)。GABA能系統(tǒng)功能受損也與認(rèn)知功能相關(guān),如決策、判斷、工作記憶損傷等。研究表明,GABRA6 rs3219151 T等位基因攜帶者壓力相關(guān)的自殺風(fēng)險升高[18]。 死后尸檢研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥自殺病人的前扣帶回皮層谷氨酸能或GABA能突觸傳遞相關(guān)的基因表達(dá)增強(qiáng),相關(guān)基因表達(dá)增加可能僅與自殺行為有關(guān),而與抑郁癥狀無關(guān)[19]。

2.4SKA2基因SKA2基因位于染色體17q22,SKA2是紡錘體和著絲粒相關(guān)復(fù)合體的組成部分。精神疾病的表觀遺傳調(diào)控理論提出,甲基化介導(dǎo)的SKA2表達(dá)改變與自殺行為相關(guān)。另有研究表明,SKA2甲基化與高水平童年創(chuàng)傷個體自殺未遂的可能性增加有關(guān),也預(yù)示著個體高頻率的自殺想法和行為[20]。Yin等[21]研究顯示,SKA2 rs9911583和rs8067682與自殺死亡顯著相關(guān)。此外,Pandey等[22]研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥、精神分裂癥、有藥物濫用和(或)行為障礙的自殺病人SKA2蛋白和基因表達(dá)顯著降低,尤其是在PFC區(qū)域降低更顯著。總的來說,SKA2基因與各類精神障礙產(chǎn)生的自殺行為有關(guān)。

2.5 載脂蛋白E4(ApoE4)基因 Hwang等[23]發(fā)現(xiàn),攜帶ApoE4等位基因的老年抑郁癥病人有更多的自殺未遂史。ApoE4基因與AD的相關(guān)性更加密切,但近幾年研究也發(fā)現(xiàn)其與老年人自殺有聯(lián)系,這可能與老年AD病人認(rèn)知障礙受損有極大相關(guān)性。

3 總結(jié)與展望

隨著老齡人口的增多,老年人的自殺問題將愈發(fā)突出。疾病(如老年抑郁癥)及生活自理缺陷、負(fù)性生活事件、社會支持缺乏等老年人群自殺的暴露因素逐年增多,以及老年人群自殺所具有的發(fā)生率高、采用方式致死性強(qiáng)、由于人格改變性格固執(zhí)所致的自殺意圖強(qiáng)烈等特點(diǎn),為老年人群自殺預(yù)防工作的開展帶來了巨大挑戰(zhàn)。本文希望通過如今技術(shù)發(fā)達(dá)的分子遺傳學(xué)研究老年人的自殺基因,從而有效達(dá)到老年人自殺的及時預(yù)防及治療目的。