帕博利珠單抗治療晚期肺腺癌新發(fā)急性腦梗死1 例

劉江波，黃黎香，胡占東

（天津市第一中心醫(yī)院1.呼吸科，2.放射科，3.病理科，天津 300192）

免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）可累及身體多個(gè)臟器，常見于皮膚、肺、甲狀腺、胃腸道、腎上腺等。使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）后出現(xiàn)凝血-纖溶系統(tǒng)功能紊亂鮮有報(bào)道。本文報(bào)道1 例晚期肺腺癌患者經(jīng)帕博利珠單抗治療后出現(xiàn)新發(fā)急性腦梗死患者1 例，以引起臨床關(guān)注。

1 病例資料

1.1 臨床資料 患者女，45 歲，主因“間斷胸悶2個(gè)月”于2021 年3 月11 日首次入院，既往高血壓病史，入院后查PET-CT：（1）右肺上葉后段不規(guī)則結(jié)節(jié)，代謝異常增高，考慮惡性，伴雙肺癌性淋巴管炎。（2）雙肺鎖骨上窩、右側(cè)胸大肌上方、雙側(cè)肺門及縱膈內(nèi)（血管前間隙、氣管旁、主動(dòng)脈弓旁、主肺動(dòng)脈窗、隆突下、食管旁）多發(fā)腫大淋巴結(jié)，部分融合，代謝異常增高，考慮轉(zhuǎn)移（圖1）。氣管鏡活檢病理（圖2）：腺癌；IHC：TTF-1（+），Napsin A（+），CK7（+），CK5/6（灶+），P40（-），P63（-），CD56（-），CD34（血管+），EGFR（2+），ALK（+），PDL-1（3+），Ki67（+，約20%）。PDL1 檢測（圖3）：陽性，TPS 80%。肺癌靶向基因檢測：STK11 突變，變異頻率3.97%，EGFR、ALK、ROS1 陰性。頭MRI+增強(qiáng)（圖4A）：右側(cè)額頂葉、右側(cè)側(cè)腦室后角、左側(cè)枕葉、右側(cè)小腦半球多發(fā)急性腔隙性腦梗死，考慮與肺癌相關(guān)的特魯索綜合征；右側(cè)顳頂葉異常強(qiáng)化，考慮梗死后血腦屏障破壞。血管超聲：雙上肢、髂靜脈、右下肢未見血栓，左下肢肌間靜脈血栓形成。心臟彩超：室間隔增厚，主動(dòng)脈瓣反流（輕-中度），二尖瓣反流（輕度）。診斷：（1）右肺惡性腫瘤（腺癌，cT4N3M1a ⅣA期；雙肺轉(zhuǎn)移，鎖骨上窩、右側(cè)胸大肌上方、雙側(cè)肺門及縱膈內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；STK11 突變；PDL1 陽性，TPS80%）。（2）特魯索綜合征。（3）高血壓。ECOG PS評(píng)分1 分。

圖2 病理結(jié)果

圖3 PDL1 檢測結(jié)果

圖4 患者頭部MRI 動(dòng)態(tài)變化

1.2 治療及隨訪 患者2021 年4 月15 日為行肺癌治療第2 次住院，查D-二聚體7 514.47 μg/L，考慮患者存在肺癌相關(guān)特魯索綜合征，給予低分子肝素抗凝。住院治療期間予絡(luò)活喜+安博維聯(lián)合降壓，收縮壓控制在110～140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。4 月21 日給予帕博利珠單抗200 mg 靜點(diǎn)，4月22 日給予培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療。2021 年4 月24日患者突發(fā)一過性意識(shí)不清，醒后出現(xiàn)言語不利30 min，復(fù)查D-二聚體9 855.79 μg/L。急查頭部CT：右側(cè)頂顳葉、左側(cè)頂葉及左側(cè)枕葉梗塞伴部分軟化灶形成。完善頭部MRI（圖4B）：雙側(cè)額頂枕葉、右側(cè)顳葉、丘腦、左側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)小腦半球異常信號(hào)影較前增多、增大，并累及雙側(cè)額頂枕葉皮層，考慮進(jìn)展，右側(cè)側(cè)腦室后角旁白質(zhì)急性梗死灶較前信號(hào)減低，考慮治療后改變。在低分子肝素抗凝基礎(chǔ)上，聯(lián)合阿司匹林抗血小板及補(bǔ)液對(duì)癥支持治療，后患者病情穩(wěn)定出院。出院后使用低分子肝素抗凝治療，3 周后改為利伐沙班20 mg Qd 治療?；颊?021年9 月27 日為行肺癌再次治療入院，入院復(fù)查D-二聚體3 184.87 μg/L；上肢血管超聲：未見明顯異常；雙下肢血管彩超：雙下肢動(dòng)脈及深靜脈主干血管未見明顯異常，雙側(cè)髂血管未見明顯異常。2021年9 月27 日頭部MRI（圖4C）：雙側(cè)額頂枕葉、右側(cè)顳葉、丘腦、左側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)小腦半球異常信號(hào)影范圍同前，信號(hào)較前減低，并累及雙側(cè)額頂枕葉皮層，考慮治療后改變。入院后繼續(xù)利伐沙班抗凝，于2021 年9 月28 日單用帕博利珠單抗200 mg 治療后出院?；颊?021 年10 月1 日晚上8：00 左右出現(xiàn)左側(cè)肢體無力，表現(xiàn)為左上肢抬舉不能，左下肢行走不能，伴有言語不清。當(dāng)天就診于我院急診，查頭CT：顱內(nèi)多發(fā)低密度影；其后完善頭MRI（圖4D）：右側(cè)額頂顳島枕葉及右側(cè)小腦半球多發(fā)急性梗塞，右側(cè)頂枕葉陳舊性微出血灶，雙側(cè)額頂枕葉、右側(cè)顳葉、丘腦、左側(cè)基底節(jié)區(qū)、雙側(cè)小腦半球異常信號(hào)影并累及雙側(cè)額頂枕葉，皮層較前未見顯著改變。入院給予利伐沙班抗凝，阿托伐他汀穩(wěn)定斑塊，以及改善循環(huán)、改善腦代謝等治療，患者住院期間出現(xiàn)抽搐發(fā)作，并出現(xiàn)消化道出血，予停用抗凝及改善循環(huán)藥物，加用丙戊酸鈉抗癲癇、艾司奧美拉唑抑酸等治療后，病情無好轉(zhuǎn)?；颊哂?021 年10 月9日自動(dòng)出院。

2 討論

irAEs 可累及身體多個(gè)部位，常見于皮膚、肺、甲狀腺、內(nèi)分泌、腎上腺、垂體、胃腸道、肌肉骨骼、腎臟和神經(jīng)系統(tǒng)[1]。惡性腫瘤患者在其發(fā)病過程中出現(xiàn)高凝狀態(tài)的臨床表現(xiàn)統(tǒng)稱為特魯索綜合征，是一種癌癥相關(guān)血栓形成[2]。臨床表現(xiàn)包括深靜脈血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）、慢性彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）合并非細(xì)菌性栓塞性心內(nèi)膜炎（non-bacterial thrombotic endocarditis，NBTE）及動(dòng)脈血栓形成，動(dòng)脈血栓發(fā)生概率2%～5%[2]。靜脈血栓癥和血栓事件是癌癥患者死亡的第二大原因，僅次于癌癥本身[3]。臨床診斷特魯索綜合征常需與以下疾病鑒別：（1）急性腦梗死，多發(fā)生在有高血壓、糖尿病、高血脂等基礎(chǔ)疾病患者，而特魯索綜合征伴有惡性腫瘤基礎(chǔ)病。（2）心源性原因?qū)е碌哪X栓塞，此類患者既往常有房顫、心內(nèi)膜炎等基礎(chǔ)疾病，心臟血栓脫落導(dǎo)致腦栓塞。（3）腦轉(zhuǎn)移瘤，結(jié)合增強(qiáng)MR 可供鑒別，轉(zhuǎn)移瘤病變周圍多伴有水腫；臨床診斷需結(jié)合基礎(chǔ)疾病及影像學(xué)檢查。結(jié)合患者病史及影像學(xué)特征，特魯索綜合征診斷明確。該患者基因檢測提示STK11基因突變，STK11（絲氨酸-蘇氨酸激酶11）是肺癌的主要抑癌基因，文獻(xiàn)報(bào)道STK11 導(dǎo)致腫瘤相關(guān)血栓風(fēng)險(xiǎn)增加，相關(guān)的機(jī)制目前尚不清楚?？赡芘c腫瘤產(chǎn)生的粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）導(dǎo)致中性粒細(xì)胞胞外陷阱形成增加有關(guān)[4]。STK11 與G-CSF 生成相關(guān)[5]。G-CSF 能夠增加外周血多形核中性粒細(xì)胞的數(shù)量，對(duì)腫瘤血管生成有促進(jìn)作用，而且在動(dòng)物模型中用G-CSF 能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞外陷的形成，從而促進(jìn)腫瘤生長和血栓形成[6]。該患者診斷為晚期肺腺癌，基線檢查發(fā)現(xiàn)存在以多發(fā)急性腔隙性腦梗死和左下肢肌間靜脈血栓形成為表現(xiàn)的特魯索綜合征，同時(shí)存在STK11 基因突變，提示存在高凝狀態(tài)。該患者在抗凝治療基礎(chǔ)上，兩次帕博利珠單抗治療后均出現(xiàn)新發(fā)急性腦梗死，而且第2 次是在單用帕博利珠單抗后出現(xiàn)新發(fā)急性腦梗死，兩次出現(xiàn)急性腦梗死與帕博利珠單抗用藥有明顯的時(shí)間相關(guān)性?？紤]患者在本身高凝狀態(tài)的基礎(chǔ)上，帕博利珠單抗誘發(fā)出現(xiàn)新的急性腦梗死。查閱相關(guān)文獻(xiàn)，Sato 等[7]報(bào)道了83 例接受ICIs 治療的非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)共10 例（12%）患者出現(xiàn)凝血-纖溶系統(tǒng)功能障礙，如出現(xiàn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征、多發(fā)腦梗死、肺血栓栓塞癥、支氣管出血等。有病例報(bào)道[8]帕博利珠單抗治療ⅣB 期肺腺癌患者后出現(xiàn)多發(fā)腦梗死。ICIs 治療后引發(fā)以血栓形成為表現(xiàn)的凝血-纖溶系統(tǒng)疾病，可能原因?yàn)榭筆D-1/PD-L1 單克隆抗體治療可激活T 細(xì)胞功能，活化的T 細(xì)胞誘導(dǎo)PD-L1 陽性的單核細(xì)胞生成組織因子（tissue factor，TF）。而腫瘤本身可產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子，也可誘導(dǎo)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞釋放TF。TF 誘導(dǎo)Ⅶ因子轉(zhuǎn)化到Ⅶa 因子，從而激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的外源途徑，促進(jìn)血液高凝狀態(tài)及血栓形成，如形成DVT、PTE、特魯索綜合征[7]。在動(dòng)脈病變中，PD-1/PD-L1 單克隆抗體治療后可出現(xiàn)T 細(xì)胞和活化抗原提呈細(xì)胞等免疫細(xì)胞激活，在促進(jìn)動(dòng)脈斑塊進(jìn)展及血栓形成方面發(fā)揮了重要作用[7]。另外，有病例報(bào)道惡性腫瘤患者初診超聲心動(dòng)未發(fā)現(xiàn)心臟血栓或贅生物，2 個(gè)月后復(fù)查出現(xiàn)以非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎為表現(xiàn)的特魯索綜合征[9]。本文患者在肺癌伴有腦梗及下肢靜脈血栓基礎(chǔ)上，ICIs 治療后因上述機(jī)制導(dǎo)致凝血功能異常，同時(shí)不排除出現(xiàn)非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎，血栓脫落繼而形成心源性腦栓塞可能。

因此，ICIs 與凝血-纖維蛋白溶解系統(tǒng)紊亂之間存在關(guān)聯(lián)，ICIs 治療期間的新發(fā)急性腦梗死可能是一種新的irAE。臨床應(yīng)用ICIs 時(shí)需注意該并發(fā)癥，以早期發(fā)現(xiàn)和制定相應(yīng)的irAEs 治療方案。