血友病性骨關(guān)節(jié)病患者疼痛管理的研究進(jìn)展

張晶晶 王瑞 金帥捷 童培建

[摘要] 血友病為一種遺傳性出血性疾病，因凝血因子活性不足，導(dǎo)致關(guān)節(jié)、肌肉反復(fù)出血，慢慢形成血友病性骨關(guān)節(jié)病。本文從急性疼痛、慢性疼痛兩方面綜述血友病性骨關(guān)節(jié)病患者的疼痛治療策略。[關(guān)鍵詞] 血友??；血友病性滑膜炎；血友病性關(guān)節(jié)炎；疼痛[中圖分類號(hào)] R552；R68；R681 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.12.029血友病是一種罕見的先天性出血性疾病，包括血友病A 和血友病B。血友病患者的凝血因子基因發(fā)生變異，缺乏凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ[1]。血友病流行率年度調(diào)查結(jié)果顯示，全球血友病預(yù)期病例數(shù)為1 125 000 例，其中約有418 000 例患者為嚴(yán)重血友病病例[2]。血友病患者反復(fù)出現(xiàn)關(guān)節(jié)內(nèi)積血、含鐵血黃素堆積、血管翳形成以及慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，促使關(guān)節(jié)滑膜炎和軟骨的破壞[3]，最終發(fā)展為慢性血友病性關(guān)節(jié)炎。

隨著凝血因子的普及，血友病治療效果得到顯著提高，但目前仍沒有可有效遏止血友病性關(guān)節(jié)炎發(fā)展的治療方法。血友病患者晚期常出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、畸形、功能障礙等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給社會(huì)帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-5]。本文筆者根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)和自身經(jīng)驗(yàn)，介紹成人血友病性骨關(guān)節(jié)病患者的疼痛管理策略。

1 血友病患者的疼痛

國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)對(duì)疼痛的定義：與實(shí)際或潛在組織損傷相關(guān)或類似的不愉快的感官和情感體驗(yàn)[6]。疼痛分為慢性疼痛分為傷害性疼痛、疼痛性疼痛和神經(jīng)性疼痛3 種。傷害性疼痛由神經(jīng)通路活動(dòng)引起，繼發(fā)于實(shí)際刺激或可能損害組織的刺激，為局部疼痛。疼痛性疼痛是由疼痛信號(hào)異常處理引起的疼痛，其特征不是明顯的傷害感受器或神經(jīng)病變的激活，“但臨床和心理物理學(xué)發(fā)現(xiàn)表明傷害性功能改變”。疼痛性疼痛可單獨(dú)發(fā)生，也可作為傷害性疼痛或神經(jīng)性疼痛的個(gè)體合并癥[7]。神經(jīng)性疼痛為軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或疾病引起的疼痛。與傷害性疼痛比較，神經(jīng)性疼痛通常與感覺異常相關(guān)，如異常性疼痛、更突出的疼痛發(fā)作。

血友病患者的疼痛分為急性疼痛和慢性疼痛。血友病患者急性疼痛一般是關(guān)節(jié)、肌肉出血或深層組織出血所致，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)內(nèi)異常刺痛感、疼痛、腫脹以及關(guān)節(jié)皮膚發(fā)熱、活動(dòng)范圍減小或完全喪失功能[8]。血友病患者慢性疼痛一般由慢性關(guān)節(jié)病變所致，每周發(fā)生1 次以上，持續(xù)3 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間[9]。最常見的類型是傷害性疼痛，少部分與神經(jīng)性疼痛有關(guān)，還有的與中樞敏化導(dǎo)致的疼痛性疼痛有關(guān)[10]。血友病性骨關(guān)節(jié)病患者的疼痛治療按照多模式、多專業(yè)策略進(jìn)行[11]。血友病患者疼痛管理應(yīng)以凝血因子替代治療為主，視患者實(shí)際情況選擇鎮(zhèn)痛藥物、手術(shù)治療、心理治療等手段。

2 出血管理

2.1 急性出血

血友病患者關(guān)節(jié)內(nèi)急性出血進(jìn)展迅速，通常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹、刺痛，并伴有皮膚溫度升高、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限等癥狀。關(guān)節(jié)內(nèi)出血會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生關(guān)節(jié)內(nèi)炎性物質(zhì)，進(jìn)而增加出血風(fēng)險(xiǎn)，形成“出血-關(guān)節(jié)炎性環(huán)境-再出血”惡性循環(huán)。急性關(guān)節(jié)出血的推薦治療方法是凝血因子替代，以控制急性出血。血友病A患者的首選治療方案是基因重組因子Ⅷ制劑或血漿源性因子Ⅷ濃縮物，次之治療方案為冷沉淀或新鮮冰凍血漿；血友病B 患者首選基因重組因子Ⅸ制劑，次之治療方案為凝血酶原復(fù)合物濃縮物或新鮮冰凍血漿[12]。凝血因子Ⅷ和凝血因子Ⅸ半衰期不同，分別需每8～12h 輸注1 次凝血因子Ⅷ，或每天輸注1次凝血因子Ⅸ。低滴度抑制劑患者的出血通常可通過增加凝血因子Ⅷ/凝血因子Ⅸ劑量予以控制。對(duì)于高滴度抑制劑患者，旁路藥物可用于出血管理[13]。在血友病患者關(guān)節(jié)急性出血的研究中，與使用推薦劑量（10U/kg）比較，小劑量治療（5U/kg）在疼痛和出血控制方面的總體效果和差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。除凝血因子替代療法外，使用陣痛藥，制動(dòng)、關(guān)節(jié)保護(hù)、冰敷、加壓包扎、抬高患肢等常規(guī)手段也是可行的[14]。冰敷在血友病患者中的止血作用存在爭(zhēng)議。一方面，有研究表明冰敷可減輕關(guān)節(jié)炎癥，控制關(guān)節(jié)腫脹；另一方面，有研究指出，冰敷可能會(huì)影響凝血酶活性，與血小板功能受損有關(guān)，可能會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步出血[15]。關(guān)節(jié)穿刺術(shù)適用于急性期關(guān)節(jié)內(nèi)大量出血患者，可改善關(guān)節(jié)功能。De 等[16]研究表明，與常規(guī)治療方法比較，將穿刺和血液學(xué)治療方法應(yīng)用于急性關(guān)節(jié)積血的早期階段，可能會(huì)促進(jìn)血友病患者急性關(guān)節(jié)積血后的康復(fù)。

2.2 反復(fù)性出血

長(zhǎng)期反復(fù)出血血友病患者多數(shù)會(huì)發(fā)展為血友病性慢性滑膜炎。動(dòng)脈栓塞以超選擇性方式對(duì)目標(biāo)關(guān)節(jié)所有患病動(dòng)脈去血管化，可作為血友病性假瘤切除的輔助手段，但由于其侵入性強(qiáng)，且動(dòng)脈穿刺危險(xiǎn)性大，需在補(bǔ)充凝血因子和無(wú)菌條件下進(jìn)行[17]。另外，也可選擇滑膜切除術(shù)治療反復(fù)性出血?；で谐g(shù)包括放射性滑膜切除術(shù)（radioactive synovectomy，RS），化學(xué)性滑膜切除術(shù)（chemical synovectomy，CS），是通過切除病變滑膜，達(dá)到改善癥狀和降低出血頻率的目的，臨床上根據(jù)患者實(shí)際情況選擇合適的術(shù)式[18]。

3 血友病性慢性關(guān)節(jié)病的處理

3.1 血友病性滑膜炎

血友病性滑膜炎的治療通過抑制滑膜活化，減少炎癥，達(dá)到保持關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能完整性的目的。對(duì)于患有慢性滑膜炎的血友病患者，建議先行非手術(shù)治療，包括補(bǔ)充凝血因子、藥物控制疼痛、減少炎癥及個(gè)體化的康復(fù)治療。如慢性滑膜炎持續(xù)存在且頻繁出現(xiàn)復(fù)發(fā)性出血，則應(yīng)考慮行滑膜切除術(shù)。非手術(shù)滑膜切除術(shù)， 包括放射性滑膜切除術(shù)（radioactive synovectomy，RS）或化學(xué)性滑膜切除術(shù)（chemical synovectomy，CS）。RS 具有創(chuàng)傷小、操作簡(jiǎn)單、療效明顯、性價(jià)比高、并發(fā)癥少的優(yōu)點(diǎn)。90Y、186Re、169Er、32P 是常見的放射性同位素[19]，國(guó)內(nèi)在RS 手術(shù)中使用最多的是32P。在RS 中，高能量β 粒子進(jìn)入滑膜最內(nèi)層細(xì)胞層，使滑膜纖維化和硬化，減少關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥活動(dòng)，緩解肢體疼痛[20]。需要注意的是，經(jīng)RS 治療后的關(guān)節(jié)應(yīng)使用夾板固定，48h 后拆除。

皮膚灼燒是常見并發(fā)癥，術(shù)者應(yīng)仔細(xì)操作。另外，核素存在影響青少年骨骼發(fā)育的潛在風(fēng)險(xiǎn)，推薦12 歲以上人群使用。當(dāng)核素不可獲取或RS 治療效果不佳時(shí)，可選用利福平或土霉素行CS。CS 可能會(huì)引起疼痛，應(yīng)與關(guān)節(jié)內(nèi)局部麻醉劑聯(lián)合使用，并根據(jù)需要口服鎮(zhèn)痛藥。開放式滑膜切除術(shù)因費(fèi)用高昂、手術(shù)創(chuàng)口大、術(shù)后活動(dòng)度降低、并發(fā)癥多等缺點(diǎn)，已逐漸被淘汰。隨著關(guān)節(jié)鏡手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，關(guān)節(jié)鏡滑膜切除術(shù)（arthroscopic synovectomy，AS）逐步取代開放式滑膜切除術(shù)。單關(guān)節(jié)受累的亞急性或慢性滑膜炎患者最適合行AS。AS 的成功與否與多種因素相關(guān)，包括關(guān)節(jié)鏡手術(shù)經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師、熟知血友病知識(shí)的血液科醫(yī)生以及患者的良好依從性等[21]。

3.2 血友病性關(guān)節(jié)炎

血友病性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)展至關(guān)節(jié)畸形期，伴隨無(wú)法忍受的劇痛，關(guān)節(jié)置換術(shù)是首選治療方案[22]。關(guān)節(jié)置換術(shù)后存在感染或關(guān)節(jié)置換療效不佳的情況，可選擇關(guān)節(jié)融合術(shù)?，F(xiàn)已被證明，踝關(guān)節(jié)融合術(shù)可有效緩解成人疼痛，并提供良好的功能，是血友病性踝關(guān)節(jié)病變首推治療方案[23]。關(guān)節(jié)周圍截骨術(shù)可糾正關(guān)節(jié)的解剖力線，對(duì)于年齡相對(duì)較小、關(guān)節(jié)病變較輕的血友病患者，也是一種可行的治療方法[24]。Cho 等[25]研究表明，利用脛骨平臺(tái)高位截骨術(shù)可有效糾正年輕血友病患者的內(nèi)翻畸形，推遲關(guān)節(jié)置換手術(shù)時(shí)間。關(guān)節(jié)置換術(shù)可最大限度改善患者關(guān)節(jié)功能，提高生活質(zhì)量，但需重點(diǎn)關(guān)注骨科手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥[26]。

4 藥物干預(yù)

血友病患者的疼痛通常需要藥物的聯(lián)合控制。目前，關(guān)于血友病患者藥物疼痛管理的循證研究證據(jù)較少，多數(shù)來(lái)源于專家共識(shí)、病例報(bào)道和觀察性研究。世界血友病聯(lián)盟指南[27]指出，應(yīng)首選對(duì)乙酰氨基酚/撲熱息痛控制疼痛。

4.1 對(duì)乙酰氨基酚

目前，對(duì)乙酰氨基酚是血友病患者輕中度急性或慢性關(guān)節(jié)疼痛的一線藥物。對(duì)乙酰氨基酚通過抑制環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）-1 抑制劑的作用，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。對(duì)乙酰氨基酚在細(xì)胞色素P450酶的參與下，在肝臟中進(jìn)行N-羥基化，形成有毒代謝物N-乙酰對(duì)苯醌亞胺。因此，在減肥、酗酒、藥物合用（利福平、苯巴比妥類、卡馬西平）或艾滋病、肝炎感染等情況下，對(duì)乙酰氨基酚的過度使用可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷或肝衰竭[28]。長(zhǎng)期使用也可能導(dǎo)致腎功能紊亂、血壓升高、心臟梗死發(fā)病率增加[29-30]。

4.2 選擇性環(huán)氧化酶抑制劑

非甾體抗炎藥物具有鎮(zhèn)痛、解熱和抗炎作用，廣泛用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的關(guān)節(jié)疼痛治療中。它通過非選擇性抑制體內(nèi)環(huán)氧化酶活性，減少局部前列腺素的生物合成。COX-1 對(duì)血小板聚集起重要作用，具有減少胃黏液分泌的不良作用，增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)[31]?？紤]到血友病患者出血風(fēng)險(xiǎn)大，選擇性COX-2 抑制劑胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)較低，因此推薦其作為二線治療方案。

關(guān)于血友病患者使用選擇性COX-2 抑制劑的相關(guān)文獻(xiàn)較少。塞來(lái)昔布可顯著降低胃腸道風(fēng)險(xiǎn)，不會(huì)干擾血小板血栓素合成，對(duì)血友病患者來(lái)說(shuō)是一種有效的抗炎鎮(zhèn)痛藥物。此外，在使用COX-2 抑制劑治療期間需定期監(jiān)測(cè)患者血壓和腎功能。對(duì)于輕度或中度肝功能障礙患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能，并降低最大劑量。

4.3 阿片類藥物

長(zhǎng)期使用阿片類藥物存在藥物成癮風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免將其作為陣痛藥物長(zhǎng)期使用[32]。如非阿片類藥物未能達(dá)到預(yù)期鎮(zhèn)痛效果，或疼痛強(qiáng)度很高，建議在急性期盡快使用阿片類藥物補(bǔ)充治療。阿片類藥物根據(jù)其鎮(zhèn)痛作用分為弱阿片類和強(qiáng)阿片類藥物。使用阿片類藥物的首要原則是低劑量開始、慢劑量進(jìn)行。同時(shí)，還要注意阿片類藥物可能發(fā)生的不良反應(yīng)，包括胃腸運(yùn)動(dòng)減弱、鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、焦慮、耐受和藥物成癮[33]。

4.4 其他藥物

長(zhǎng)期、反復(fù)疼痛均會(huì)影響血友病患者的心理狀態(tài)，出現(xiàn)神經(jīng)性疼痛，可選擇抗驚厥和抗抑郁藥物。加巴噴丁和普瑞巴林等抗驚厥藥物是治療神經(jīng)性疼痛的一線藥物，其不良反應(yīng)包括鎮(zhèn)靜、惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、共濟(jì)失調(diào)等[34]?？挂钟羲幬镞x擇性5-羥色胺再攝取抑制劑可抑制血小板聚集，出血風(fēng)險(xiǎn)增加，須謹(jǐn)慎使用。糖皮質(zhì)激素因其具有較強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛作用，也被用于緩解血友病患者的疼痛。與糖皮質(zhì)激素類似，關(guān)節(jié)內(nèi)注射玻璃酸鈉也顯示出良好的治療效果[35]。

富集血小板血漿由外周血經(jīng)梯度離心所得，含豐富的生長(zhǎng)因子，在促進(jìn)軟骨修復(fù)、基質(zhì)重塑和血管生成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Liou 等[36]研究證實(shí)，關(guān)節(jié)內(nèi)玻璃酸鈉聯(lián)合富集血小板血漿注射能有效改善血友病性關(guān)節(jié)炎的疼痛癥狀，改善關(guān)節(jié)功能。

綜上，疼痛嚴(yán)重影響血友病患者的生活質(zhì)量，血友病患者疼痛的管理需多學(xué)科、多模式合作。凝血因子替代治療是基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上應(yīng)聯(lián)合藥物、康復(fù)、心理治療等手段。

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（收稿日期：2022–10–05）

（修回日期：2023–02–08）