兩種一線化療方案治療晚期胃癌的效果及對腫瘤標志物水平的影響

曹主根 劉瑾 李麗

【摘要】 目的：對比FLOT方案和SOX方案對于晚期胃癌一線化療效果和腫瘤標志物水平的影響。方法：選取宿遷市第一人民醫(yī)院2020年8月1日-2021年7月31日接受治療的84例晚期胃癌患者隨機分組，一組為FLOT組（42例），另一組為SOX組（42例），F(xiàn)LOT組給予FLOT方案（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+紫杉醇）化療，SOX組給予SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧膠囊）化療，結(jié)束相關(guān)治療后7 d比較兩組臨床療效、腫瘤標志物水平、不良反應(yīng)及生存率。結(jié)果：FLOT組客觀緩解率（ORR）為54.76%，明顯高于SOX組的33.33%（P<0.05）；兩組治療后的癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、組織多肽特異性抗原（TPS）水平均顯著低于本組治療前，且FLOT組均低于SOX組（P<0.05）；3、4級不良反應(yīng)比較：FLOT組的白細胞減少發(fā)生率高于SOX組，手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率低于SOX組（P<0.05）；兩組周圍神經(jīng)炎、嘔吐、腹瀉、肝功能異常比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組半年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；FLOT組的1年生存率高于SOX組（P<0.05）。結(jié)論：晚期胃癌一線化療采用FLOT方案效果顯著，可降低血清CEA、CA199、TPS水平，提高患者的1年生存率，耐受性良好，值得臨床推廣和應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 FLOT方案 SOX方案 晚期胃癌 一線化療 組織多肽特異性抗原

Effects of Two First-line Chemotherapy Regimens in the Treatment of Advanced Gastric Cancer and Their Effects on the Levels of Tumor Markers/CAO Zhugen， LIU Jin， LI Li. //Medical Innovation of China， 2023， 20（11）： 014-018

[Abstract] Objective： To compare the effect of FLOT regimen and SOX regimen on first-line chemotherapy and influence of tumor marker level in advanced gastric cancer. Method： A total of 84 patients with advanced gastric cancer who received treatment in Suqian First People's Hospital from August 1st， 2020 to July 31st， 2021 were randomly divided into two FLOT group （42 patients） and SOX group （42 patients）. FLOT group was treated with FLOT regimen （Oxaliplatin + Calcium Folinate + Fluorouracil + Paclitaxel）， and SOX group was treated with SOX regimen （Oxaliplatin + Tegeol Capsules）. The clinical efficacy 7 days after treatment， levels of tumor markers， adverse reactions and survival rate of the two groups were compared. Result： The objective response rate （ORR） in FLOT group was 54.76%， which was higher than 33.33% in SOX group （P<0.05）. The levels of carcinoembryonic antigen （CEA）， carbohydrate antigen 199 （CA199） and tissue polypeptide specific antigen （TPS） in two groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and FLOT group were lower than those of SOX group （P<0.05）. Comparison of grade 3， 4 adverse reactions： the incidence of leukopenia in FLOT group was higher than that in SOX group， and the incidence of hand and foot skin reactions was lower than that in SOX group （P<0.05）. There were no significant differences in peripheral neuritis， vomiting， diarrhea and abnormal liver function between the two groups （P>0.05）. There was no significant difference in the half year survival rate between the two groups （P>0.05）. The 1-year survival rate of FLOT group was higher than that of SOX group （P<0.05）. Conclusion： FLOT regimen is effective in first-line chemotherapy of advanced gastric cancer， which can reduce the level of serum CEA， CA199， TPS， and improve the 1-year survival rate of patients， it is well tolerated and worthy of clinical promotion and application.

[Key words] FLOT regimen SOX regimen Advanced gastric cancer First-line chemotherapy Tissue polypeptide specific antigen

First-author's address： Suqian First People's Hospital， Jiangsu Province， Suqian 223800， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.11.004

胃癌源于胃的黏膜上皮細胞，是全球最常見的惡性腫瘤之一?；颊咧饕R床表現(xiàn)為乏力、食欲下降、上腹不適、惡心等[1]。絕大多數(shù)患者早期無明顯癥狀，易忽視，當發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，錯過最佳治療時間，對患者的生活質(zhì)量及生命安全產(chǎn)生嚴重影響。據(jù)流行病學(xué)顯示，東亞地區(qū)是全球胃癌的“重災(zāi)區(qū)”，胃癌具有較高的發(fā)病率和死亡率，且男性發(fā)病率為女性的兩倍以上[2]。臨床中治療晚期胃癌以化療為主，傳統(tǒng)的單一藥物化療方式臨床效果不佳且耐受性較差。目前，SOX方案、XELOX方案等鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物使用是晚期胃癌一線治療的首選方案[3-4]。FLOT方案由奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶、紫杉醇組成，可顯著提高進展期胃癌患者的生存率。但該方案用于一線治療晚期胃癌的相關(guān)報道較少[5]。為此，本研究分別應(yīng)用FLOT方案和SOX方案于胃癌晚期患者的一線治療中，對其應(yīng)用價值進行評估，現(xiàn)將本研究分享如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月1日-2021年7月31日宿遷市第一人民醫(yī)院接收入院的晚期胃癌患者84例為研究對象，納入標準：（1）經(jīng)過臨床、胃鏡檢查，且經(jīng)病理學(xué)確診為晚期胃癌；（2）無心、肝、腎、肺等重大臟器疾??；（3）未接受過相關(guān)治療；（4）無相關(guān)藥物過敏史。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）嚴重性精神類疾??；（3）對化療藥物不耐受；（4）HER2陽性的胃癌。隨機分為FLOT組（42例）和SOX組（42例）。研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意?；颊呒捌浼覍僦椴⒆栽负炇鹬橥鈺?。

1.2 方法 FLOT組和SOX組患者化療前，口服0.75 mg地塞米松（生產(chǎn)廠家：廣東華南藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H44024469，規(guī)格：0.75 mg×100片）防止過敏；口服4 mg昂丹司瓊（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10970062，規(guī)格：4 mg×12片）和5 mg甲氧氯普胺（生產(chǎn)廠家：陜西云鵬制藥有限公司，批準文號：國藥準字H14020782，規(guī)格：5 mg×100片）防吐，化療期間注意保暖，避免著涼，給予營養(yǎng)支持，防止營養(yǎng)不良，且每周定時檢查患者的血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖。

SOX組給予SOX方案（替吉奧膠囊和奧沙利鉑）治療，具體給藥為：注射用奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20000337，規(guī)格：50 mg）靜脈滴注，130 mg/m2，d1；替吉奧膠囊（生產(chǎn)廠家：齊魯制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20100151，規(guī)格：25 mg×28粒）

口服，40 mg/（m2·次），2次/d，d1～14，然后停藥7 d。以21 d為1個周期，連續(xù)治療2個周期。

FLOT組給予FLOT方案（奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+紫杉醇）治療，具體如下：紫杉醇注射液（生產(chǎn)廠家：廣東星昊藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20084439，規(guī)格：5 mL︰30 mg）靜脈滴注，50 mg/m2，d1；注射用奧沙利鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20000337，規(guī)格：50 mg）靜脈滴注，85 mg/m2，d1；注射用亞葉酸鈣（生產(chǎn)廠家：廣東嶺南制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20057260，規(guī)格：50 mg）靜脈滴注，200 mg/m2，d1；給予微泵持續(xù)靜脈注射氟尿嘧啶（生產(chǎn)廠家：西安海欣制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20050511，規(guī)格：0.25 g）24 h，2 000 mg/m2，d1，14 d重復(fù)1次，以14 d為1個周期，連續(xù)治療2個周期。

1.3 觀察指標及評價標準 （1）臨床療效。結(jié)束相關(guān)治療后7 d，對兩組療效進行評價。主要分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進展。完全緩解（CR）：腫瘤病灶基本消失，臨床癥狀消失，維持時間4周及以上；部分緩解（PR）：病灶最長徑之和幅度減少≥30%，維持時間4周及以上；穩(wěn)定（SD）：病情處于PR和進展（PD）之間；PD：目標病灶最長徑和增加幅度≥20%。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）腫瘤標志物。抽取FLOT組和SOX組治療前1周內(nèi)和治療后早晨空腹靜脈血各5 mL，經(jīng)離心分離后采用間接酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）濃度及血清組織多肽特異性抗原（TPS）水平。（3）不良反應(yīng)。按照WHO抗癌藥物毒性反應(yīng)分級標準對手足皮膚反應(yīng)、周圍神經(jīng)炎、嘔吐、腹瀉、肝功能異常、白細胞減少等進行分級，分為0級（無反應(yīng)）、1級（輕度）、2級（中度）、3級（重度）、4級（可威脅生命）。發(fā)生率=不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù)×100%。（4）生存率。隨訪1年，記錄兩組半年、1年生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 將兩組資料在Excel中完成初步整理后，導(dǎo)入SPSS 20.0軟件進行分析。計數(shù)資料（療效、不良反應(yīng)、生存率）用率（%）表示，行字2檢驗；計量資料（腫瘤標志物水平、年齡、體重）用（x±s）表示，組間行獨立樣本t檢驗，組內(nèi)行配對t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 FLOT組男29例，女13例，年齡最大78歲，最小43歲，平均（55.46±10.67）歲，體重47.5～77.6 kg，平均（62.31±13.07）kg；SOX組男30例，女12例，年齡最大75歲，最小41歲，平均（54.98±11.39）歲，體重46.2～76.4 kg，平均（63.23±12.76）kg。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 FLOT組ORR（54.76%）明顯高于SOX組（33.33%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=3.913，P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較 治療前，兩組CEA、CA199、TPS水平差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組CEA、CA199、TPS水平均顯著低于本組治療前，且FLOT組均低于SOX組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組不良反應(yīng)均以0～2級為主。3、4級不良反應(yīng)比較，F(xiàn)LOT組的白細胞減少發(fā)生率高于SOX組，手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率低于SOX組（P<0.05）；兩組周圍神經(jīng)炎、嘔吐、腹瀉、肝功能異常比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.5 兩組生存率比較 兩組半年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；FLOT組的1年生存率高于SOX組（P<0.05），見表4。

3 討論

胃癌是消化道系統(tǒng)中一種常見的惡性腫瘤疾病，有數(shù)據(jù)指出，胃癌發(fā)病率位居所有惡性腫瘤的第二位，死亡率位于所有惡性腫瘤的第三位，且呈現(xiàn)出逐年上升的趨勢，嚴重危害國民身心健康[6-7]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，靶向藥物在臨床中嶄露頭角，但由于胃癌病情的發(fā)展具有一定程度的異質(zhì)性和復(fù)雜性，使其應(yīng)用受到限制，進展緩慢[8]。目前，全身系統(tǒng)性化療仍然是晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性胃癌的主要手段，優(yōu)化化療方案是提高化療效果的重要途徑。

SOX方案是胃癌晚期患者一線化療的重要方案，當中奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥，其機制是藥物中的二胺環(huán)己烷基團以DNA作為靶作用部位，與DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，促進損傷細胞凋亡，進而抑制腫瘤的發(fā)展；替吉奧膠囊是一種復(fù)方制劑，由替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）和奧替拉西鉀（Oxo）組成，主要用于治療胃癌，當患者口服替吉奧膠囊后，替加氟在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶，與奧沙利鉑結(jié)合，充分發(fā)揮抗腫瘤作用[9-10]。近年來，含紫杉醇的化療方案在臨床中取得令人振奮的效果，同時也因為其具有較強的毒副作用而受到限制。FLOT方案是通過對原來的DCF方案優(yōu)化改良而來，本次研究采用FLOT方案一線治療晚期胃癌，結(jié)果顯示，F(xiàn)LOT組ORR（54.76%）明顯高于SOX組（33.33%）。提示，F(xiàn)LOT方案用于一線治療晚期胃癌，可有效提升疾病的緩解率。分析原因：紫杉醇是一種紫杉類化合物M期周期性藥物，其作用機制是加強微管蛋白聚合作用，對于抑制微管解聚作用效果良好，促進穩(wěn)定非功能性微管束的形成，破壞腫瘤細胞的有絲分裂，最終起到抗腫瘤的效果，且對多種腫瘤均有明顯抑制作用；亞葉酸鈣屬于葉酸拮抗劑，是葉酸在體內(nèi)的活化形式；氟尿嘧啶是一種抗代謝類的抗腫瘤藥物，注射進入人體后經(jīng)過一系列反應(yīng)轉(zhuǎn)換為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，并能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶核苷摻入RNA，干擾蛋白質(zhì)和DNA的合成，抑制RNA的合成[11-13]。諸藥合用可發(fā)揮協(xié)同作用，有效提高抗腫瘤活性。

CEA屬于酸性糖蛋白，在細胞漿中形成，并通過細胞膜分泌到細胞外，進入體液。CEA是較早被用于腫瘤診斷的腫瘤標志物之一，可參與腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，在多種惡性腫瘤中均呈高表達[14-15]。CA199是屬于糖類蛋白腫瘤標志物，被普遍認為與消化道腫瘤的發(fā)生、進展具有密切聯(lián)系，其水平的高低還與腫瘤體積的大小、是否發(fā)生轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)[16-17]。楊鳳等[18]指出，晚期胃癌患者具有更高的CA199、CEA水平，二者血清含量與Ⅳ期胃癌患者化療效果呈正相關(guān)，通過對二者水平的檢測可有效反映化療效果。TPS是腫瘤細胞分泌的一種多肽抗原，在健康人體細胞中含量較低，在乳腺癌、肺癌、消化道等腫瘤中呈現(xiàn)高表達。相關(guān)研究顯示，TPS與腫瘤增殖活性密切相關(guān)，晚期胃癌患者TPS水平高于正常值，且接受化療后顯著降低，可作為化療效果的評價指標之一[19]。本研究結(jié)果提示，兩組治療后CEA、CA199、TPS水平均顯著低于本組治療前，且FLOT組均低于SOX組（P<0.05），說明FLOT方案對腫瘤的控制效果優(yōu)于SOX方案?；颊咴谥委熎陂g出現(xiàn)不良反應(yīng)的嚴重程度是評價化療方案優(yōu)劣的重要指標[20]。本次研究結(jié)果顯示，3、4級不良反應(yīng)比較，F(xiàn)LOT組的白細胞減少發(fā)生率高于SOX組，手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率低于SOX組（P<0.05），兩組周圍神經(jīng)炎、嘔吐、腹瀉、肝功能異常比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明與SOX方案相比，F(xiàn)LOT方案的白細胞減少發(fā)生率更高，手足皮膚反應(yīng)發(fā)生率則更低，但兩組不良反應(yīng)均以0～2級為主，表明患者對兩種化療方案的耐受性良好。在1年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)LOT組的1年生存率高于SOX組。提示，F(xiàn)LOT方案可顯著提高患者的1年生存率。最后，值得注意的是采用FLOT方案治療時應(yīng)先給予紫杉醇靜脈注射后再給予奧沙利鉑藥物注射，可避免影響奧沙利鉑藥物療效。

綜上所述，晚期胃癌一線化療采用FLOT方案效果顯著，可降低血清CEA、CA199、TPS水平，提高患者的1年生存率，耐受性良好，值得臨床推廣和應(yīng)用。

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（收稿日期：2022-11-16） （本文編輯：何玉勤）