EGFR野生型肺癌患者免疫治療進(jìn)展后出現(xiàn)EGFR突變1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

呂東來 盧虎生 孫雪竹 費語晨

非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)發(fā)病率高,是世界上引起腫瘤相關(guān)死亡最多的癌種[1]。如何改善NSCLC患者的預(yù)后,延長患者的生存期是腫瘤治療領(lǐng)域研究的熱點之一。自上世紀(jì)90年代James P. Allison 和Tasuku Honjo發(fā)現(xiàn)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)和程序性死亡受體1(PD-1)的免疫“剎車”機(jī)制以來,越來越多的免疫檢查點抑制劑 (ICIs)被應(yīng)用于臨床,為腫瘤患者的治療帶來了新的選擇與希望[2-3]。其中納武利尤單抗是一種與PD-1結(jié)合的全人源化IgG4 抗體,在轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療中體現(xiàn)出良好的療效及安全性[4-6]。然而NSCLC免疫治療后出現(xiàn)耐藥依然難以避免,相關(guān)耐藥機(jī)制目前還未完全闡明。本研究在臨床中觀測到1例EGFR野生型肺腺癌患者應(yīng)用納武利尤單抗治療顯效,但在發(fā)生耐藥進(jìn)展后卻出現(xiàn)EGFR突變的病例。類似病例極為罕見,特報道如下。

病例資料

患者,女性,54歲,無吸煙史及其他特殊既往史,因“咳嗽、咯痰伴左側(cè)胸背部疼痛2月”于2019年3月21日就診。胸部CT示:左肺門占位伴縱隔淋巴結(jié)腫大。超聲提示:肝臟多發(fā)占位,雙側(cè)鎖骨上窩、左頸部、胸骨上窩及腹膜后多發(fā)低回聲淋巴結(jié)。左鎖骨上淋巴結(jié)及肝臟穿刺細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)合免疫組化,確診為轉(zhuǎn)移性肺腺癌。腫瘤穿刺標(biāo)本及血漿基因檢測(NGS)均提示EGFR、ALK陰性?；颊咴\斷為:左肺腺癌(cT2N2M1c IVB期 EGFR/ALK野生型)。遂給予患者一線化療(培美曲塞0.8g d1+卡鉑500mg d1 q3W),4周期后病情進(jìn)展,原靶病灶部分增大,左側(cè)肺部、肝右葉出現(xiàn)新發(fā)病灶,多發(fā)骨轉(zhuǎn)移(圖1～4)。2019年7月14日予以二線化療聯(lián)合免疫治療方案:白蛋白紫衫醇200mg d1+卡鉑500mg d1 + 納武利尤單抗治療100mg d2 q3W。治療2周期后胸痛癥狀緩解,2020年5月6日10周期后復(fù)查CT見患者肺部原發(fā)病灶明顯縮小,肺內(nèi)及肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移灶完全消失(圖5～8),療效評價:部分緩解(PR)。治療期間僅出現(xiàn)輕度皮疹不良反應(yīng)。此后繼續(xù)給予患者納武利尤單抗維持治療,無進(jìn)展時間達(dá)18個月。

2021年1月28日患者因腹部不適查CT見盆腔包塊伴腹水,考慮納武利尤單抗耐藥。三線治療予以鹽酸安羅替尼(12mg qd d1～14q3W)治療2周期無效,病灶持續(xù)增大。2021年4月15日行盆腔包塊穿刺活檢,病理結(jié)果提示:低分化腺癌,符合肺腺癌盆腔轉(zhuǎn)移,腫瘤細(xì)胞TTF1+,NapsinA-,PAX-8-,Ki-67約70%+。盆腔病灶穿刺標(biāo)本完善基因檢測(NGS)提示:EGFR Exon21 c.2573T>Gp.L858R突變,突變豐度2.81%;EGFR Exon21 c.2618G>Ap.G873E,突變豐度1.52%。根據(jù)檢測結(jié)果,2021年5月2日開始行四線治療,給予患者奧希替尼(80mg qd)口服。治療前盆腔病灶基線大小為11.3cm×9.6cm,大量胸腹水(圖9～10),2周期奧希替尼治療后CT復(fù)查見患者盆腔轉(zhuǎn)移病灶退縮至10.0cm×8.0cm,胸腹水量減少(圖11～12),提示治療有效。但2021年8月10日患者病灶再次出現(xiàn)增大增多,無進(jìn)展時間(PFS)僅維持3.3月?；颊呒覍倬芙^再次穿刺及基因檢測,予以長春瑞濱+順鉑方案行挽救性化療2周期無效。患者于2021年10月21日去世,總生存時間31月。

討 論

肺癌患者接受ICIs治療的耐藥機(jī)制較為復(fù)雜,在免疫治療的動態(tài)演變過程中,腫瘤細(xì)胞抗原表達(dá)缺失及呈遞障礙,多種信號通路(MAPK、PI3K/KT、WNT、JAK-STAT)的激活及特定基因(PTEN)的表達(dá)缺失,PD-L1表達(dá)上調(diào),T細(xì)胞功能的喪失,免疫抑制細(xì)胞的增多及免疫抑制因子分泌,腸道菌群的變化等多種因素均可能導(dǎo)致免疫治療出現(xiàn)耐藥性[7-10],然而EGFR突變作為ICIs耐藥機(jī)制的報道并不多見,截至目前僅Chen Xia等人報道了一例同樣在應(yīng)用多個療程納武利尤單抗后出現(xiàn)病情進(jìn)展,再次基因檢測后發(fā)現(xiàn)了EGFR 21外顯子L858R突變的病例[11]。這與我們的病例較為相似,但我們的病人在長療程的納武單抗治療后,不僅僅出現(xiàn)了EGFR L858R突變,還出現(xiàn)了EGFR G873E突變,這也是首次發(fā)現(xiàn)EGFR野生型肺癌患者免疫治療后出現(xiàn)EGFR G873E罕見突變的報道。

圖1～4 免疫治療前肺部原發(fā)灶和多發(fā)轉(zhuǎn)移灶CT基線影像(2019年7月9日);圖5～8 免疫治療后復(fù)查,肺臟原發(fā)病灶退縮,肺臟和肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移性病灶消失(2020年5月6日)

圖9～10 奧希替尼治療前胸腹水和盆腔巨大轉(zhuǎn)移灶CT檢查基線影像(2021年4月30日);圖11～12 奧希替尼治療后胸腹水緩解,盆腔轉(zhuǎn)移灶縮小(2021年7月6日復(fù)查)

EGFR基因是NSCLC中最常見的致癌驅(qū)動基因,在亞洲人群中的突變頻率約為40%[12]。EGFR突變與PD-1/PD-L1之間表達(dá)的相關(guān)性目前還沒有一致性結(jié)論。有研究表明,EGFR基因突變可上調(diào)PD-L1的表達(dá)來誘導(dǎo)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的產(chǎn)生[13],PD-L1的高表達(dá)也會使伴有EGFR突變的NSCLC患者對EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥性[14]。但又有研究觀察到PD-L1表達(dá)與EGFR突變存在顯著相關(guān)性,且PD-L1陽性表達(dá)患者對EGFR-TKI藥物的敏感度更高[15]。此外,還有研究表明PD-1/PD-L1表達(dá)水平和肺癌中的EGFR突變沒有顯著關(guān)聯(lián)性[16]。以上矛盾的研究結(jié)論凸顯了EGFR突變狀態(tài)和PD-1/PD-L1之間的關(guān)系還存在很多未知,有待進(jìn)一步探索。

本例患者在免疫治療耐藥進(jìn)展之后的腫瘤組織分子病理學(xué)檢測結(jié)果與2019年3月免疫治療前的檢測結(jié)果不同,提示治療前的EGFR基因野生型狀態(tài)在免疫治療后出現(xiàn)了突變。這種突變的發(fā)生可能與免疫治療耐藥有關(guān),從而導(dǎo)致了患者病情再次快速進(jìn)展。而此時針對EGFR突變的靶向藥物能否為此類病人再次帶來一定的緩解,目前還缺乏確切的臨床研究,因為同類型病例非常罕見,難以開展臨床研究。此前Chen Xia報道的患者免疫治療抵抗后出現(xiàn)EGFR L858R突變,使用吉非替尼2個月,但病灶持續(xù)進(jìn)展,提示治療無效。本例患者免疫治療耐藥后出現(xiàn)的EGFR突變狀態(tài)更為復(fù)雜,同時存在EGFR L858R經(jīng)典突變和EGFR G873E罕見突變。在一項檢測不同EGFR突變對EGFR-TKI藥物反應(yīng)的體外研究中,EGFR G873E對奧希替尼較為敏感[17]。因此該例患者選擇奧希替尼作為挽救性治療藥物,并且也取得了病灶退縮的療效,但PFS時間僅維持了3.3個月。這說明NSCLC患者免疫治療耐藥后出現(xiàn)的繼發(fā)性EGFR突變不同于原發(fā)性EGFR突變,對于EGFR-TKI類藥物的反應(yīng)差,這也從側(cè)面再次證明了肺癌患者免疫治療耐藥分子機(jī)制的復(fù)雜性。

總之,本例患者的臨床發(fā)現(xiàn)提示了EGFR野生型肺腺癌患者在接受PD-1單抗藥物治療后出現(xiàn)EGFR突變,或許是其獲得性耐藥的機(jī)制之一,但是何種原因引起的這種EGFR突變還未可知,仍需要進(jìn)一步的研究。對于該類患者的最佳治療方法目前尚未明確,EGFR-TKI類藥物單獨使用療效欠佳,治療策略還需要臨床研究以進(jìn)一步優(yōu)化。此病例同時也說明在腫瘤患者免疫治療出現(xiàn)耐藥后,再次行分子病理學(xué)檢測是必要的。