GOLD標(biāo)準(zhǔn)和一秒率正常值低限對慢性阻塞性肺疾病的診斷和預(yù)后價值

王航 楊慶斌

隨著人口老齡化、城市化及其相關(guān)風(fēng)險,慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)越來越成為我國國民的主要死亡原因[1]。肺功能測試(pulmonary function test,PFT)是診斷COPD的常規(guī)方法,根據(jù)慢性阻塞性肺疾病全球倡議(global initiative for chronic obstructive lung disease,GOLD)的定義,COPD的特征為1秒內(nèi)用力呼氣量和用力肺活量比值(FEV1/FVC)<70%[2]。但FEV1比FVC隨年齡下降更快,因此GOLD定義容易對老年COPD過度診斷[3]。因此,一些學(xué)者建議使用正常值低限(lower limit of normal,LLN)診斷COPD[4]。LLN是按年齡分層的FEV1/FVC比值的截止值,研究表明,在老年人中應(yīng)用任何人群來源的LLN都會出現(xiàn)較低的COPD患病率估計值[5]。因此,應(yīng)選擇哪種方法,是否有其他PFT變量可以提高GOLD或LLN的診斷準(zhǔn)確性,以及哪種定義能夠更準(zhǔn)確的判斷預(yù)后是目前面臨的問題。本研究建立專家小組作為參考標(biāo)準(zhǔn),對GOLD和LLN定義進(jìn)行驗證,并評估其對預(yù)后的判斷能力。

資料與方法

一、一般資料

本研究為回顧性病例對照研究,選取2018年1月～2020年6月我院呼吸科診治的患者202例。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥40歲;②出現(xiàn)慢性咳嗽、咳痰、喘息等慢性呼吸癥狀;③接受了詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)化臨床檢查,包括PFT、胸部X線和超聲心動圖。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并肝腎疾病、其他部位的急性或慢性感染、代謝疾病;②精神疾病、惡性腫瘤疾病;③癥狀無法評估者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫理號:20220114),所有患者均在入院時簽署了知情同意書。

二、方法

通過電子病歷統(tǒng)計患者的人口學(xué)特征和臨床資料。PFT使用沙丁胺醇作為支氣管擴張劑,計量吸入器給藥,總劑量為400μg,15min后進(jìn)行測量,重復(fù)操作直到獲得3個可接受的測量值。如果沙丁胺醇存在禁忌,則使用異丙托溴銨,總劑量為160μg,操作在給藥后30min進(jìn)行。根據(jù)ATS/ERS指南檢測肺功能指標(biāo)預(yù)測值[6]。

在沒有真正的參考標(biāo)準(zhǔn)的情況下,本研究成立COPD專家小組作為參考診斷,專家小組由1名呼吸內(nèi)科主任醫(yī)師和2名主治醫(yī)師組成,根據(jù)病史、吸煙史、胸部X線以及PFT等臨床評估的所有可用結(jié)果確定是否存在COPD。除FEV1/FVC外,還參考PFT的其他參數(shù),包括一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1s,FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、殘氣量(residual gas volume,RV)、肺總量(total lung capacity,TLC)和肺一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of lung,DLCO)。此外,吸煙年數(shù)、臨床癥狀或除COPD外其他肺部疾病史均可在需要時使用。

根據(jù)GOLD標(biāo)準(zhǔn),GOLD定義為使用支氣管擴張劑后FEV1/FVC<70%。根據(jù)樣本量以及與研究人群年齡的可比性,選擇復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院正常人群的LLN公式(LLN中山)[7]和哈爾濱醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的正常人群LLN公式(LLN哈醫(yī))[8],LLN定義為FEV1/FVC低于年齡相近的健康參照組的下5%。誤診數(shù)定義為假陽性與假陰性例數(shù)之和,COPD加重定義為需要短期(7～10天)口服糖皮質(zhì)激素,所有患者隨訪2年,預(yù)后結(jié)果包括COPD加重、COPD住院和全因死亡。

三、統(tǒng)計分析

結(jié) 果

一、患者基線特征

專家小組和GOLD定義診斷的COPD有著相似的基線特征,與無COPD患者相比,COPD患者年齡較大,多為男性,死亡率較高,吸煙年數(shù)較長,身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)較低,β受體阻滯劑和抗膽堿藥的使用率較高;PFT檢查顯示,COPD患者FEV1%預(yù)計值,FVC%預(yù)計值和DLCO%預(yù)計值以及FEV1/FVC較低,TLC%預(yù)計值,RV%預(yù)計值和RV/TLC%預(yù)計值較高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)(見表1)。

二、不同定義的診斷性能

與專家小組診斷相比,GOLD定義假陽性16例,假陰性17例;LLN中山假陽性5例,假陰性44例;LLN哈醫(yī)假陽性9例,假陰性45例。與GOLD相比,兩組LLN的特異度較高,敏感度較低。GOLD與專家小組診斷高度一致,LLN中山和LLN哈醫(yī)與專家小組診斷中度一致(均P<0.05)(見表2)。

三、不同定義中有無COPD患者預(yù)后比較

隨訪期間74例患者經(jīng)歷了至少一次COPD加重發(fā)作,34例患者因COPD原因住院,全因死亡患者30例。在所有COPD定義中,與無COPD患者相比,COPD患者的預(yù)后明顯較差(見表3)。

四、不同COPD定義預(yù)后的單變量分析

單變量Cox回歸分析顯示,專家小組診斷對患者預(yù)后的判斷能力最強,其次是GOLD和兩組LLN的診斷(均P<0.05)(見表4)。

表1 根據(jù)專家小組和GOLD定義患者的基線特征[M(QR)/n(%)]

表2 以專家小組診斷為參考測試GOLD和LLN的診斷測試性能[n(%)]

表3 不同定義中有無COPD患者預(yù)后比較[n(%)]

表4 不同COPD定義預(yù)后的單變量Cox回歸分析

五、在GOLD或LLN定義中加入專家小組診斷的肺功能指標(biāo)

在PFT變量中,FEV1%預(yù)計值和RV/TLC%預(yù)計值對專家小組COPD診斷的效果最好。使用專家小組診斷作為參考,上述變量的AUC(95%CI)分別為0.953(0.931～0.975)和0.851(0.815～0.899)。將FEV1%預(yù)計值和RV/TLC%預(yù)計值添加到GOLD或LLN定義中,顯著提高了診斷性能。GOLD定義的κ(95%CI)增加到0.838(0.732～0.983)(P<0.05),誤診的數(shù)量減少至17。LLN中山和LLN哈醫(yī)定義的κ(95%CI)上升至0.799(0.625～0.803)和0.807(0.776～0.932)(均P<0.05),誤診數(shù)量下降至20和19。

討 論

由于調(diào)查設(shè)計、診斷標(biāo)準(zhǔn)和分析方法的不同,各項研究報告的COPD患病率差異也不相同,這使得數(shù)據(jù)比較復(fù)雜化[9-10]。本研究使用專家小組診斷進(jìn)行內(nèi)部驗證,專家小組的診斷與COPD加重、COPD住院和全因死亡高度相關(guān),強調(diào)了專家小組診斷的有效性。本研究發(fā)現(xiàn),專家小組診斷作為參考時,GOLD定義的假陽性診斷和LLN定義的假陰性診斷較多。選擇GOLD診斷COPD是為了易于簡化和推廣。但在沒有COPD病理表現(xiàn)的老年患者中,FEV1/FVC也可能低于0.7,肺活量測試結(jié)果>0.7也并不一定排除COPD診斷[11]。此外,老年患者進(jìn)行FVC操作時,往往不能完全將肺排空,使得FVC降低,FEV1/FVC增加,導(dǎo)致COPD的誤診[12]。多項研究表明[13-15],當(dāng)使用LLN定義時,診斷為COPD陽性的患者更少,特別是在老年人中,與本研究的結(jié)果相似。然而,這些研究均只比較了LLN和GOLD兩種定義,沒有設(shè)置參考檢驗,無法證實哪種方法診斷性能更好。

在診斷研究中,需在特異度和敏感度之間進(jìn)行權(quán)衡,評估假陽性和假陰性病例的后果。COPD的假陽性結(jié)果可能導(dǎo)致過度治療,從而造成額外的費用,肺部用藥的不良反應(yīng)可能對部分患者造成傷害。此外,假陽性診斷還增加了醫(yī)生和患者忽視心血管疾病和心力衰竭等其他病因的風(fēng)險。假陰性診斷的影響是對早期COPD患者的治療不足。本研究顯示,LLN傾向于將輕度梗阻的老年人歸為無COPD,LLN識別出的臨床相關(guān)預(yù)后事件少于GOLD或?qū)＜倚〗M診斷。說明當(dāng)使用LLN診斷時,接受針對減少上述事件治療的患者將會減少,增加了將COPD患者分類為無COPD的可能,從而增加了老年患者治療不足的風(fēng)險。早期診斷和識別假陰性,可在肺損害仍為輕度時,采用戒煙咨詢和運動訓(xùn)練等干預(yù)策略[16-17]。開始藥物治療可以減輕癥狀,提高生活質(zhì)量,減少急性發(fā)作次數(shù)。因此指南提倡盡早發(fā)現(xiàn)氣流限制[6]。

本研究顯示,專家小組診斷最能預(yù)測COPD加重、肺部住院和全因死亡的發(fā)生,其次是GOLD定義,最后是兩個LLN定義。將專家小組中對COPD診斷效果最好的FEV1%預(yù)計值和RV/TLC%預(yù)計值兩指標(biāo)添加到GOLD或LLN定義中,顯著提高了診斷性能并減少誤診。FEV1是氣道阻塞重要的決定因素[18-19],RV/TLC%預(yù)計值與FEV1%預(yù)計值高度負(fù)相關(guān)[20]。對于GOLD定義FEV1/FVC<0.70但FEV1%預(yù)計值和RV/TLC%預(yù)計值為正常值的受試者,應(yīng)對COPD診斷進(jìn)行重新評估。

本研究的局限性是在評估其他PFT變量的附加價值以改善GOLD或LLN的診斷時可能存在合并偏差。PFT參數(shù)在專家小組的診斷中起著重要作用,因此,應(yīng)考慮對FEV1%預(yù)計值和RV/TLC%預(yù)計值等PFT變量的診斷性能是否過于樂觀。將FEV1%預(yù)計值和RV/TLC%預(yù)計值納入GOLD或LLN定義仍需要進(jìn)行外部驗證和精確的臨界值計算。本研究的目的不是創(chuàng)建新的COPD定義,而是提高對FEV1/FVC<0.7的單一固定臨界值和年齡調(diào)整LLN定義的一些缺點的認(rèn)識。綜上所述,與專家小組診斷相比,GOLD定義和常用的LLN定義都存在不足,將FEV1%預(yù)計值和RV/TLC%預(yù)計值添加到診斷定義中可減少誤診數(shù)量。