苦杏仁的藥理作用和臨床應用研究概況

岳星海 趙克明

【摘 要】 苦杏仁是中醫(yī)治療中一味常用的中藥，具有止咳、平喘、化痰等功效，對肺系疾病具有良好的療效。其藥理作用廣泛，包括止咳化痰、免疫調節(jié)、抗炎、抗腫瘤等。臨床與動物實驗研究顯示，其有效成分、藥對以及方劑均對呼吸系統(tǒng)疾病具有顯著的治療作用，現(xiàn)基于以上幾點對目前苦杏仁治療呼吸系統(tǒng)疾病的研究概況進行綜述，為其臨床治療及研究提供參考。

【關鍵詞】 苦杏仁；肺；呼吸系統(tǒng)疾??；綜述

【中圖分類號】R714.253?? 【文獻標志碼】 A??? 【文章編號】1007-8517（2023）02-0045-05

Research Advances in the Treatment of Respiratory Diseases with Kuxingren（Armeniacae Semen Amarum）

YUE Xinghai1 ZHAO Keming2*

1. Liaoning University of traditional Chinese medicine， Shenyang 110847，China；

2. Affiliated Hospital of Liaoning University of traditional Chinese medicine， Shenyang 110032，China

Abstract：Kuxingren （Armeniacae Semen Amarum） is a commonly used Chinese medicine in the treatment of traditional Chinese medicine， with cough， asthma， phlegm and other effects， has a good curative effect on lung diseases. Its pharmacological effects are extensive， including relieving cough and reducing phlegm， immune regulation， anti - inflammatory， anti - tumor and so on. Clinical and animal experimental studies show that its active ingredients， drug pairs and prescriptions have significant therapeutic effects on respiratory diseases. Based on the above points， the current research situation of Kuxingrens treatment for respiratory diseases is reviewed to provide a reference for its clinical treatment and research.

Keywords：Kuxingren（Armeniacae Semen Amarum）；Lungs；Diseases of Therespiratory System；Review

苦杏仁始載于《神農本草經》，歸肺、大腸經。味苦，性溫，有小毒，具有降氣、止咳、平喘、潤腸通便的功效。主治咳喘、痰多、腸燥便秘［1］?！侗静菪戮帯份d其“可升可降，陰中陽也，除胸中氣逆喘促，止咳嗽”，在呼吸系統(tǒng)疾病治療中運用廣泛，能治療多種肺氣不利之病癥，在現(xiàn)代疾病中，對咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺病等多種疾病皆有良好的功效。

《靈樞·九針論》云：“肺者五臟六腑之蓋也?！狈巫鳛榕c外界氣體交換的通道，其性嬌嫩，易受侵襲，主司呼吸，朝百脈，主治節(jié)，而肺的生理功能受損，亦會影響到其它臟腑，久之則臟腑皆虛，百病叢生。據(jù)統(tǒng)計結果［2］表明，在2021年國內部分城市和農村前十位主要疾病死亡原因中，呼吸系統(tǒng)疾病位列第四（病死率55.36/10萬，占疾病組成的8.72%），在農村地區(qū)也排名第四（病死率63.64/10萬，占疾病組成的9.09%）。因此，早期積極有效的治療，對患者的治療與康復具有重大意義。近年來，中醫(yī)藥在呼吸疾病治療方面的發(fā)展不斷完善，且患者依從性良好。故對苦杏仁目前在呼吸系統(tǒng)疾病中的研究概況作此綜述。

1 藥理作用研究

現(xiàn)代藥理學研究［3-6］中，苦杏仁具有鎮(zhèn)咳平喘、抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗纖維化、調節(jié)免疫、降血脂及抗動脈粥樣硬化等功效。其主要有效成分為苦杏仁苷（Amygdalin）［6］?？嘈尤受諏粑到y(tǒng)疾病的治療效果在多項研究中被證實，其作用主要體現(xiàn)在止咳平喘、抗炎鎮(zhèn)痛、抗纖維化等方面。此外，苦杏仁中的杏仁油尚有抗氧化與一定的清除自由基的能力［7］。

1.1 止咳平喘 苦杏仁中的苦杏仁苷進入人體后會分解產生氫氰酸，這種物質能夠對呼吸中樞進行抑制，從而達到止咳平喘的功效，但苦杏仁苷易在苦杏仁酶的作用下過量分解，產生大量氫氰酸，而過多的氫氰酸會產生毒性，因此現(xiàn)代對于苦杏仁的主要炮制法燀法和清炒法（2020版《中國藥典》）即是采用了殺酶保苷的方法［6］，使得苦杏仁苷在體內分解為適量的氫氰酸，繼而起到治療效果。

楊玉妃等［8］發(fā)現(xiàn)，大鼠口服苦杏仁苷后，其在肺組織中的濃度明顯高于其他組織和血漿中。表明苦杏仁苷具有高度的組織分布特異性，能夠在被機體吸收后迅速向肺部分布。另有實驗［9］表明，苦杏仁苷能抑制支氣管平滑肌細胞的增殖，且這種抑制作用與濃度成正比。

1.2 抗炎與抑制氣道重塑

1.2.1 治療急性肺損傷 脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），是引起急性肺損傷的重要因素，也能引起肺微血管循環(huán)障礙，導致肺部水腫。趙玉升［10］通過注射LPS誘導建立急性肺損傷（acute lung injury，ALI）大鼠模型，干預組將苦杏仁碳提取物注射至大鼠體內，經對照發(fā)現(xiàn)，苦杏仁碳能夠在一定程度上降低大鼠血清中白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等炎性因子水平，減輕肺部炎癥，提高體內細胞的抗氧化能力。Ao Zhang等［11］認為苦杏仁苷對ALI的保護作用是通過抑制NF-κB和NLRP3信號通路，影響IL-1β、白介素-6（interleukin-6，IL-6）的合成而實現(xiàn)的。而TNF-α的主要功能就包括激活NF-κB通路促進炎性因子的生成［12］。

1.2.2 治療肺源性心臟病 苦杏仁苷對肺心病大鼠的研究表明，苦杏仁苷高劑量組相較于模型組，大鼠肺功能與血氣指標都有明顯的改善，呼氣峰流速值（peak expiratory flow，PEF）、50%肺活量時最大呼氣流量（forced expiratory flow，F(xiàn)EF50）水平提升，呼氣阻力降低，氫離子濃度（potential of hydrogen）升高，二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）水平降低，氧分壓（partial pressure of oxygen，PaO2）水平升高，炎癥因子水平明顯下降，間接緩解一定的右心室肥大狀況［13］。

1.2.3 治療慢性阻塞性肺病 上皮間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）在腫瘤發(fā)生中起重要作用，研究者在慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者的氣道中發(fā)現(xiàn)EMT處于活躍狀態(tài)，提示COPD與肺癌之間的聯(lián)系密切［14-15］。Wang等［16］采用被動吸煙聯(lián)合LPS誘導建立小鼠COPD模型，實驗發(fā)現(xiàn)苦杏仁苷可緩解COPD小鼠氣道炎癥，減輕肺損傷，抑制EMT水平，Wang Z等認為機制可能是通過TGF-β/Smad通路而實現(xiàn)的。方克勇［17］早在之前采用了同樣的造模方法，其實驗結果證實了，在被動吸煙聯(lián)合LPS誘導的COPD小鼠體內轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）1水平、Smad2和Smad3的磷酸化水平明顯升高，并且苦杏仁苷可以抑制這種變化。

1.3 治療肺纖維化 Ⅰ、Ⅲ型膠原是肺組織中的主要膠原成分，在大鼠肺纖維化模型中作為特異性指標存在?？嘈尤受諏Ψ卫w維化大鼠的研究中，杜?？频龋?8］觀察到苦杏仁苷組治療后Ⅰ、III型膠原的面積百分比和峰強度均低于對照組，表明苦杏仁苷可通過抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原的表達，且對III型膠原的抑制作用優(yōu)于I型膠原，能夠有效抑制肺纖維化的進展。值得注意的是，Xiao Z等［19］通過實驗證實了苦杏仁苷可顯著緩解四氯化碳誘導的肝纖維化小鼠模型，這種作用正是通過TGF-β/Smad通路所實現(xiàn)的。Li Gu等［20］早年關于特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）的研究結果提示，TGFβ1/Smad3是調控肌成纖維細胞分化的主要途徑。

1.4 治療肺惡性腫瘤 Qian L等［21］研究發(fā)現(xiàn)，對于體外非小細胞肺癌H1299/M和PA/M細胞，苦杏仁苷能夠顯著抑制其細胞活性與增殖，孫卓琳等［22］的實驗同樣印證了這一結論。Integrin是一種多亞基蛋白，與腫瘤的發(fā)展關系密切，而苦杏仁苷可抑制其表達并影響其下游通路的活性。安俊華等［23］研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β信號通路能夠通過誘導EMT的發(fā)生，抑制淋巴管的生成、抑制T細胞的增殖、活化及分化等方式，促進腫瘤中、后期的發(fā)展與轉移。

綜上，EMT與COPD、肺纖維化及肺惡性腫瘤都有著密切聯(lián)系，而TGF-β/Smad是其主要通路之一［24］?？梢酝茰y，苦杏仁對COPD的治療、抗腫瘤作用與抗纖維化作用三者的機制之間可能存在共通之處，并且這種機制正是通過抑制TGF-β/Smad通路而實現(xiàn)的。

1.5 苦杏仁藥對研究

1.5.1 苦杏仁-麻黃 苦杏仁-麻黃在肺系疾病中是常用的止咳平喘藥對，麻黃辛苦性溫，入肺、膀胱經，有宣肺平喘、散寒通滯、利水消腫之功效；杏仁能夠肅降肺氣，化痰止咳平喘，與麻黃相伍，一宣一降，二藥相合，使肺氣宣降相宜，協(xié)調一致。

譚曉梅等［25］采用大鼠卵蛋白致喘法建立大鼠哮喘模型，發(fā)現(xiàn)麻-杏配伍治療止咳平喘作用明顯強于二者單獨使用，麻黃-杏仁1∶0.5組止咳平喘作用在各給藥組中最明顯，而當麻-杏比例為1∶1和1∶2時，能有效降低苦杏仁的毒性，三組半數(shù)致死量（median lethal dose，LD50）分別為53.49 g/kg、62.44 g/kg、73.68 g/kg，安全性均優(yōu)于單獨使用苦杏仁組29.19 g/kg。劉小紅等［26］采用同樣的方法證實了麻黃-杏仁劑量為1：0.5時止咳平喘效果最佳，認為這可能與其可減少白介素-4（interleukin-4，IL-4）和TNF-α分泌有關。而郭陽［27］通過對氣管浸出液的測定進行了小鼠祛痰實驗，結果顯示麻-杏1∶0.5組在中劑量時與麻-杏1∶1組中低劑量均表現(xiàn)出祛痰協(xié)同作用，而麻-杏1∶2組全劑量均表現(xiàn)出拮抗作用。

1.5.2 苦杏仁-桔梗 李寅超等［28］采用了兩種不同方法誘導建立豚鼠哮喘模型，研究不同配比組合下苦杏仁、桔梗的療效，結果表明，在二藥聯(lián)用時其止咳、平喘效果均優(yōu)于單獨用藥，認為從各指標來看，止咳、平喘作用方面最佳比例為苦杏仁∶桔梗1∶2。但其后，陳苑林［29］通過動物實驗研究認為，桔梗-苦杏仁配伍比例為1∶1時，止咳效果最佳，而平喘和祛痰的最佳治療效果均為1∶2。

2 臨床應用研究

2.1 麻杏石甘湯 麻杏石甘湯有辛涼宣泄，清肺平喘之功，主治肺熱壅盛證，是呼吸系統(tǒng)疾病中使用頻率極高的經方之一。現(xiàn)代藥理學研究［30-32］中，麻杏甘石湯具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)咳、抗病毒等作用，對證屬肺熱的咳嗽、哮喘、COPD、肺炎等疾病的患者均有良好的療效。

2.1.1 治療新冠肺炎 麻杏石甘湯因其有效的清熱化痰之效，在各類肺炎的治療中均療效顯著［33-34］，

賴逸貴等［35］采用麻杏甘石湯聯(lián)合抗病毒治療邪熱壅肺型新冠肺炎患者13例，使重癥患者轉為輕癥，輕癥患者癥狀減輕，卓有成效。

2.1.2 治療非小細胞肺癌 ?黃立萍等［36］在120例非小細胞肺癌的臨床觀察中發(fā)現(xiàn)，加用了復方麻杏石甘湯的觀察組在放療和化療之后，出現(xiàn)的肺損傷率僅為11.67% ，遠遠低于對照組的 35.00%，并且觀察組卡氏評分（karnofsky，KPS）更高，體內TGF-β1水平低于對照組，表明復方麻杏石甘湯能夠部分消除放療和化療帶來的肺損傷，研究者認為這可能是通過抑制患者體內TGF-β1水平而實現(xiàn)的。

2.2 麻黃湯治療慢性肺源性心臟病 覃桂東等［37］對80例慢性肺心病急性發(fā)作期的臨床觀察結果顯示，相較于使用常規(guī)西醫(yī)治療的對照組，在其基礎上加用麻黃湯進行治療的觀察組，治療后動脈血氣分析指標、心功能指標均優(yōu)于對照組。麻黃湯主治外感風寒表實證，是《傷寒論》發(fā)汗解表第一方，方中麻黃為君，可發(fā)汗散邪、開郁肺氣，桂枝為臣，助麻黃解表驅邪；麻黃佐杏仁宣降相配，以泄肺止喘；炙甘草緩和麻、桂之峻烈，調和諸藥，能疏風散寒、宣肺平喘。因上述觀察的患者屬中醫(yī)“喘證”的范疇，而麻黃湯散寒宣肺之功效與之對應，故能行而有效。

2.3 宣肺解痙湯治療支氣管哮喘 任苓苓［38］采用宣肺解痙方聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療支氣管哮喘，臨床研究結果顯示，宣肺解痙湯（由防風、蟬蛻、僵蠶、炙麻黃、苦杏仁等藥組成）能有效降低患者血清內TGF-β1、基質金屬蛋白酶－9（matrix metalloproteinase，MMP-9）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，且總有效率相對更高。

2.4 清燥救肺湯治療特發(fā)性肺纖維化 王莉影［39］等選取126例特發(fā)性肺纖維化患者，研究組在常規(guī)的治療基礎上，聯(lián)合清燥救肺湯進行治療（組成：苦杏仁，黨參，桑葉，炙杷葉，阿膠，甘草，生石膏，麥冬），經3個月的治療后，研究組患者的氣短喘息癥狀較常規(guī)組緩解顯著，肺功能指標明顯提升，血清IL-6、TGF-β、TNF-α水平明顯降低，可為臨床治療提供參考。

2.5 涼血解毒方治療急性放射性肺損傷 放射性肺損傷指惡性腫瘤患者在接受放射治療后，出現(xiàn)的肺部無菌性炎癥，臨床常予激素治療，有效率較高，但副作用同樣不可忽視。黨媛媛［40］等在一項80例急性放射性肺損傷患者的研究中，采用涼血解毒方（組成蒲公英、石膏、連翹、金銀花、黃芩、苦杏仁、桔梗、魚腥草、生地黃、甘草、紫草）聯(lián)合激素常規(guī)治療，結果同樣表明，研究組患者較常規(guī)組患者干咳、咳痰、氣促、胸痛癥狀改善更明顯，肺功能指標提升更高，TGF-β1、TNF-α、IL-6水平更低。

據(jù)統(tǒng)計［41］，歷代包含苦杏仁的內服方劑可達2600余首，數(shù)量巨大，且苦杏仁由于其性溫和，在方劑中大多作為臣藥、佐藥，故不再予以過多論述。

3 小結

苦杏仁作為肺系常用中藥，其止咳平喘、降氣化痰之效顯著，亦是中醫(yī)古籍中治療慢性咳嗽的方劑內使用頻率最高的藥物之一［42］，針對中醫(yī)疾病中的“咳嗽”“喘證”“哮病”“肺脹”均能起到良好的治療效果。

現(xiàn)代藥理學研究顯示，其主要有效成分苦杏仁苷具有的止咳平喘與抗炎、抗纖維化等作用對疾病的治療具有重要意義，在呼吸系統(tǒng)疾病的治療中擁有廣泛前景，但目前苦杏仁大多僅作為止咳平喘藥使用，在治療COPD、抗肺纖維化、抗肺部腫瘤等方面應用較少。目前多項研究［43］表明TGF-β/Smad通路與哮喘、COPD、腫瘤、器官纖維化等多種疾病關聯(lián)密切，而苦杏仁可以抑制該通路活性，因此，可推斷該通路即是苦杏仁發(fā)揮抗炎、抗腫瘤、抗纖維化的作用機制之一，將是今后研究的參考方向。需要注意的是，桃仁、枇杷籽等種子中同樣含有苦杏仁苷，說明研究方向可能有重合部分［44］。

苦杏仁與桔梗、麻黃等藥合用時，一者升降相因，一者宣降相宜，可發(fā)揮協(xié)同作用，增強其功效，亦或降低毒性，且實驗證實了苦杏仁-麻黃藥對的適宜配比，可為臨床治療提供參考。但苦杏仁-桔梗藥對的恰當比例還未能取得一致的結論。且苦杏仁的藥對配伍研究較少，可在對藥理作用不斷深入了解的基礎上進一步研究新的藥對。

處方方面，苦杏仁應用范圍極大，在麻黃湯中可解表散寒，在麻杏甘石湯中可辛涼清肺，苦杏仁組以不同配伍，在咳嗽、哮喘、COPD、肺源性心臟病包括新冠肺炎等疾病中均具有良好功效，可在臨床應用上開發(fā)新的中成藥，為患者減輕痛苦，治愈疾病。

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（收稿日期：2022-05-07 編輯：陶希睿）