聚醚醚酮內(nèi)植物骨整合改性的研究進(jìn)展

朱昱衡 肖硯斌 康建平 甘浩澤 王寒

聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）材料因其具有高強(qiáng)度、易加工等諸多優(yōu)點(diǎn)，起初在工業(yè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，被稱為塑料工業(yè)的金字塔尖。同時(shí)也因其優(yōu)異的抗氧化性能、質(zhì)輕、拉伸強(qiáng)度和彈性模量接近皮質(zhì)骨、射線可透性等優(yōu)點(diǎn)在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注[1]，在此前的臨床工作中也有成功應(yīng)用PEEK 材料修復(fù)不同部位的骨缺損并進(jìn)行相關(guān)研究的報(bào)道[2]。然而，PEEK是一種生物惰性材料，缺乏生物活性表面，進(jìn)而導(dǎo)致其在骨整合等方面的性能較差，限制了其更廣泛的應(yīng)用，目前可有效改善PEEK 材料骨整合性能的方法主要是對(duì)材料進(jìn)行表面改性和制備復(fù)合材料。而其改性的途徑和原理主要有以下3種：①改變PEEK 材料表面形貌以改善材料親水性、細(xì)胞黏附能力，進(jìn)而提高材料的骨整合能力；②將促成骨物質(zhì)引入PEEK材料上，以提高PEEK材料誘導(dǎo)成骨和誘導(dǎo)骨長(zhǎng)入的能力；③提升PEEK材料的抑菌性能，為骨與PEEK材料結(jié)合提供良好周圍環(huán)境，間接改善材料的骨整合性能。本文將從改變PEEK植入物表面形貌、將促成骨物質(zhì)引入PEEK植入物及改善PEEK植入物周圍微環(huán)境等3種改性途徑對(duì)近年來(lái)有關(guān)PEEK 材料骨整合性能改性的代表性研究進(jìn)行論述（見(jiàn)圖1）。

圖1 聚醚醚酮內(nèi)植物骨整合改性

1 改變PEEK植入物表面形貌以提高其骨整合性能

普通PEEK材料因表面光滑，導(dǎo)致細(xì)胞黏附能力、親水性較差，近年來(lái)有很多實(shí)驗(yàn)通過(guò)增加材料表面粗糙程度或使材料獲得多孔的三維結(jié)構(gòu)，以改善材料的親水性，提高其骨整合性能，這可以通過(guò)3D打印、酸蝕等多種方式來(lái)實(shí)現(xiàn)。

1.1 3D打印技術(shù)

目前，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域運(yùn)用廣泛的增材制造（additive manufacturing，AM）是構(gòu)建PEEK材料表面形貌的常用技術(shù)，也是定制個(gè)性化PEEK 植入物的常用技術(shù)。增材制造也稱3D打?。?D Printing）技術(shù)，是指通過(guò)計(jì)算機(jī)建立三維模型，再應(yīng)用打印設(shè)備逐點(diǎn)堆積、層層疊加，最終得到個(gè)性化產(chǎn)品的新型制備工藝。它主要包括熔融沉積成型（fused deposition modeling，F(xiàn)DM）、選擇性激光燒結(jié)（selective laser sintering，SLS）、選擇性激光熔融（selective laser melting，SLM）、熔融長(zhǎng)絲制造（fused filament fabrication，F(xiàn)FF）等技術(shù)[3]。黃嘉蕊等[4]應(yīng)用FDM技術(shù)打印不同孔隙率的PEEK材料，并將不同孔隙率PEEK 材料與MT3C3-E1 細(xì)胞共培養(yǎng)，通過(guò)對(duì)堿性磷酸酶活性檢測(cè)，掃描電鏡檢測(cè)等方式，證實(shí)有孔PEEK 材料可增加骨整合性，其中以40%孔隙率PEEK 的骨相容性最佳。此外FFF 等技術(shù)也是制備表面三維多孔PEEK材料的常用技術(shù)[5]。

1.2 酸蝕處理

酸蝕即利用一定濃度的硫酸、硝酸等酸性溶液處理PEEK 材料，該方法因其有效、簡(jiǎn)便的特點(diǎn)，目前被廣泛用于PEEK 材料改性研究的體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。李艷華等[6]將4種使用不同酸蝕方式處理得到的PEEK材料與普通PEEK材料對(duì)比，結(jié)果顯示酸蝕后的PEEK材料表面均出現(xiàn)三維篩狀孔結(jié)構(gòu)或花瓣樣結(jié)構(gòu)，細(xì)胞黏附性也得到提高。然而，酸蝕后的PEEK 會(huì)因殘留硫酸而產(chǎn)生一定的毒副反應(yīng)，為解決這一問(wèn)題，目前有使用水熱處理去除磺化PEEK表面殘留的硫酸，使改性后的材料在保留磺化PEEK骨整合能力的同時(shí)，降低了其對(duì)細(xì)胞的毒副作用[7]。此外，很多研究還以酸蝕的PEEK材料為基礎(chǔ)來(lái)進(jìn)行進(jìn)一步改性。

1.3 噴砂、晶體擠壓等處理技術(shù)

除以上方式外，也有使用其他物理方法改變PEEK 材料表面形貌的報(bào)道，但相比3D打印及酸蝕，這些改性方式多較為復(fù)雜，技術(shù)難度較大。比如，應(yīng)用不同直徑的氧化鋁（Al2O3）顆粒、二氧化鈦（TiO2）顆粒等對(duì)PEEK 材料進(jìn)行噴砂處理，從而使PEEK材料擁有粗糙表面[8]，以利于細(xì)胞黏附。近年來(lái)的研究中，還有使用氬氣、氮?dú)?、氧氣混合等離子體處理，使PEEK 表面形貌發(fā)生顯著變化，以利于蛋白黏附、促進(jìn)成骨的研究[9]。而利用高溫和高壓條件，應(yīng)用氯化鈉晶體擠壓使PEEK材料表面形成多孔結(jié)構(gòu)，同樣可使PEEK 材料的表面形貌發(fā)生改變，使其骨整合性能得到改善。此外，加速中性原子束（accelerated neutral atom beams，ANAB）等技術(shù)也被證實(shí)可改變PEEK材料的表面形貌。

由此可見(jiàn)，通過(guò)不同方式使PEEK 材料的表面形貌發(fā)生改變，是可以在一定程度上提高其骨整合性能的。同時(shí)，這也是增加PEEK 材料對(duì)金屬、細(xì)胞因子、大分子物質(zhì)的吸附能力，從而對(duì)其進(jìn)一步改性的基礎(chǔ)。

2 引入促成骨物質(zhì)以提高PEEK植入物的骨整合性能

2.1 磷灰石相關(guān)物質(zhì)

2.1.1 羥基磷灰石/納米羥基磷灰石

羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）因其分子結(jié)構(gòu)與正常骨組織相似，鈣、磷含量及比例與正常骨組織相似等特點(diǎn)，被證實(shí)可誘導(dǎo)成骨[10]。在PEEK 材料表面負(fù)載羥基磷灰石，或是制備PEEK-羥基磷灰石復(fù)合材料以改善PEEK材料骨整合性能是有效、可行且安全的，這也是為數(shù)不多的已應(yīng)用于臨床的方案。目前，主要通過(guò)注塑、摩擦攪拌加工、化學(xué)沉積、3D打印、冷噴涂等技術(shù)在PEEK材料中引入HA[11]，并能通過(guò)控制羥基磷灰石的量、引入碳纖維（carbon fiber，CF）等方式，彌補(bǔ)PEEK-HA 脆性增加的缺點(diǎn)，從而在保證PEEK 材料原有力學(xué)性能的基礎(chǔ)上，提高材料的成骨性能[12]。此外，制備納米級(jí)別的羥基磷灰石也被證明可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的黏附、增殖、分化和新骨形成，由此制備的PEEK-納米羥基磷灰石復(fù)合物更有利于蛋白質(zhì)的吸附及細(xì)胞附著，誘導(dǎo)骨長(zhǎng)入性能更佳[13]。Chin等[14]將在前路頸椎間盤切除融合術(shù)中使用PEEK-HA復(fù)合材料椎間融合器的患者與使用普通PEEK 材料椎間融合器的患者進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PEEK-HA組的患者在3 ～ 5個(gè)月就在影像學(xué)上出現(xiàn)融合，而PEEK組則需要7 ～ 8個(gè)月。從而證明PEEK-HA 復(fù)合材料在人體中的安全可靠，以及其出色的誘導(dǎo)成骨性能。

2.1.2 磷酸鈣/納米磷酸鈣

磷酸鈣（calcium phosphate，CaP）算是HA 的前體。將CaP涂層覆蓋于PEEK材料表面，可在PEEK材料表面形成HA，進(jìn)而提高PEEK材料表面的成骨性能，CaP涂層的PEEK 材料目前已應(yīng)用于臨床，在一項(xiàng)回顧性研究中，納米CaP涂層的PEEK腰椎椎間融合器在術(shù)后1年的融合效果優(yōu)于普通PEEK 腰椎椎間融合器[15]。目前針對(duì)CaP 涂層的研究主要以尋找更加簡(jiǎn)便有效的工藝及進(jìn)行更多的臨床研究為主。

2.1.3 氟磷灰石

低濃度的氟離子會(huì)促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，將氟離子與磷灰石結(jié)合，可有協(xié)同增強(qiáng)PEEK 材料的成骨作用。周聰穎等[16]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，證明納米氟磷灰石-聚醚醚酮材料（nFA/PEEK）比普通PEEK材料有著更好的誘導(dǎo)成骨能力。將nFA/PEEK、PEEK、鈦合金作為口腔科種植體分別植入比格犬下頜前磨牙拔牙區(qū)，3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)處死的動(dòng)物標(biāo)本顯示nFA/PEEK種植體成骨性能優(yōu)于普通PEEK，成骨性能與鈦合金相當(dāng)[17]。

2.2 金屬離子及其化合物

2.2.1 鈦及其氧化物

在PEEK 材料表面涂上一層鈦（titanium，Ti）可以提高其親水性，使之具有更好的細(xì)胞附著性和生物相容性。近年來(lái)的研究已證實(shí)，Ti-PEEK 在體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物體內(nèi)均表現(xiàn)出了優(yōu)于普通PEEK 材料的成骨性能[18]。同時(shí)研究也表明，二氧化鈦（Titania，TiO2）可增加PEEK材料表面的粗糙度，而且在潮濕的環(huán)境中，TiO2可與水分子發(fā)生反應(yīng)，在其表面形成羥基，進(jìn)而使周圍環(huán)境中沉積的鈣離子和磷酸鹽離子結(jié)合到材料表面，從而促進(jìn)骨整合[19]。目前制備PEEK-TiO2材料的工藝主要有溶膠-凝膠技術(shù)、等離子噴涂等，這些技術(shù)已較為成熟[20-21]，關(guān)于TiO2的負(fù)載量對(duì)成骨效能的影響及進(jìn)一步提高PEEK-TiO2材料的抗菌性能是研究的方向。

2.2.2 鉭及其氧化物

金屬鉭（tantalum，Ta）被證實(shí)可通過(guò)多種信號(hào)通路發(fā)揮促成骨作用，也因其出色的抗氧化性能、一定的抗菌性能以及形成的多孔結(jié)構(gòu)可誘導(dǎo)成骨而被用于骨科內(nèi)植物中[22]，近年來(lái)也是PEEK材料改性中常被用到的金屬離子。Zhu等[23]通過(guò)研究表明，添加3%Ta 的PEEK 材料（Ta-PEEK）的彈性模量和抗壓強(qiáng)度最高。在細(xì)胞黏附、膠原分泌、生物礦化和成骨相關(guān)基因表達(dá)方面，則是3%Ta-PEEK和5%Ta-PEEK較好。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也證明了3%Ta-PEEK 和5%Ta-PEEK可以改善PEEK材料的骨整合性能。

2.2.3 其他金屬及化合物

在近來(lái)的研究中，有學(xué)者還發(fā)現(xiàn)鈮（niobium，Nb）的氧化物五氧化二鈮（Nb2O5）分散在PEEK材料中，可形成亞微結(jié)構(gòu)表面。并且隨著Nb2O5含量的增加，復(fù)合材料的親水性、表面性能、表面粗糙度和蛋白質(zhì)的吸附性均得到改善，此種復(fù)合材料還顯著刺激大鼠骨間充質(zhì)干細(xì)胞的黏附增殖和成骨分化[24]。鎂（magnesium，Mg）雖不能提高成骨能力，但可以抑制PEEK材料種植體周圍的骨溶解[25]，其化合物硅酸鎂、磷酸鎂等負(fù)載至PEEK材料上面后也均表現(xiàn)出了一定的誘導(dǎo)骨長(zhǎng)入的能力[26-27]。鍶（Strontium，Sr）及其化合物也因?yàn)榭烧T導(dǎo)成骨而在PEEK材料改性研究中受到關(guān)注[28]。

2.3 生長(zhǎng)因子、藥物等大分子物質(zhì)

2.3.1 以骨形態(tài)發(fā)生蛋白為代表的生長(zhǎng)因子

骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）于1965年被發(fā)現(xiàn)，是屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 超家族的一類具有自誘導(dǎo)骨組織形成能力的蛋白。BMPs可通過(guò)刺激成骨細(xì)胞分化、誘導(dǎo)血管和骨基質(zhì)形成來(lái)達(dá)到誘導(dǎo)成骨的目的[29]。目前，已有很多將重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2（rhBMP-2）用于脊柱手術(shù)等臨床領(lǐng)域的報(bào)道，雖然也會(huì)引發(fā)抗原-抗體反應(yīng)、血腫形成等并發(fā)癥，但有回顧性研究也表明使用rhBMP-2獲得了成功的椎間融合，增強(qiáng)了PEEK椎間融合器的融合率。此外，為實(shí)現(xiàn)BMPs的持續(xù)釋放，Sun等[30]還使用凍干技術(shù)將BMPs固定在磺化PEEK材料上，檢測(cè)樣品中BMPs的釋放量。結(jié)果表明，由于磺化PEEK 的三維結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了可控且持久的BMP-2 釋放。除了BMPs 以外，還有整合成其他生長(zhǎng)因子到PEEK 材料上以促進(jìn)成骨的報(bào)道，但還暫未應(yīng)用于臨床。隨著研究的深入，可能還會(huì)有更多擁有促成骨作用的生長(zhǎng)因子被發(fā)現(xiàn)并用于PEEK材料改性的研究中。

2.3.2 藥物

有研究通過(guò)聚多巴胺涂層介導(dǎo)，制備地塞米松/米諾環(huán) 素（dexamethasone/minocycline， Dex/Mino） 脂 質(zhì) 體（liposome）修飾的PEEK 材料，經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，改性后的PEEK材料實(shí)現(xiàn)了上述兩種藥物的持續(xù)釋放，且其中地塞米松的持續(xù)釋放促進(jìn)骨髓腔中成骨細(xì)胞的生長(zhǎng)及新骨再生，米諾環(huán)素的存在則使材料的抑菌性能得到提高[31]。

另外，有報(bào)道稱他汀類藥物除可以降低膽固醇外，還可以促進(jìn)成骨，并抑制破骨細(xì)胞的活性，其機(jī)制可能與刺激BMPs 的基因表達(dá)以及他汀類藥物對(duì)血管的保護(hù)作用有關(guān)。因此，有研究者將辛伐他?。╯imvastatin，SIM）通過(guò)水凝膜負(fù)載到多孔表面的PEEK 材料上，并將通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了經(jīng)SIM改性的PEEK材料誘導(dǎo)成骨的能力增強(qiáng)[32]。呂丹等[33]還將負(fù)載有不同濃度他汀類藥物的磺化PEEK 材料植入小鼠顱骨骨缺損處，一段時(shí)間后觀察骨長(zhǎng)入及血管形成情況，以探究他汀類藥物濃度對(duì)成骨的影響，并揭示了部分作用機(jī)制。

通過(guò)制備復(fù)合材料、表面改性等方法將一種或多種促成骨物質(zhì)引入到PEEK材料中，可以改善PEEK材料誘導(dǎo)成骨的性能，這是近年來(lái)針對(duì)PEEK 材料骨整合改性所做的較多的研究。而最近幾年研究的熱點(diǎn)主要集中在可負(fù)載于PEEK 材料上的促成骨物質(zhì)，以及如何提高促成骨物質(zhì)負(fù)載量，并設(shè)法使其持續(xù)發(fā)揮促成骨作用等方面。

3 改善PEEK植入物周圍微環(huán)境以提高骨整合性能

如前文所述的磺化PEEK 材料，因表面殘留的酸性物質(zhì)，可使材料具有一定的抗菌能力，與材料粗糙表面所擁有的親水性起協(xié)同作用，共同提高PEEK 材料的誘導(dǎo)成骨性能。再如，銀、鋅、銅等已被證實(shí)為有一定的抗菌能力金屬離子及其化合物，雖沒(méi)有或僅有較弱的誘導(dǎo)成骨能力，但在PEEK材料表面引入可通過(guò)提高材料的抑菌能力，間歇性地提高材料的成骨性能[34-35]，但很多報(bào)道也指出金屬離子對(duì)細(xì)胞的毒副作用不可忽略。另外，負(fù)載抗菌肽KR-12 等蛋白質(zhì)[36]以及抗菌藥物也可通過(guò)其抑菌性能，間接提高PEEK材料的骨整合性能。

總之，在PEEK 材料及其復(fù)合材料表面引入一種或多種抑菌物質(zhì)，以預(yù)防細(xì)菌感染，這一改性途徑雖不能直接提高PEEK材料誘導(dǎo)成骨能力，但可為PEEK材料提供良好的周圍環(huán)境，從而間接提升PEEK 材料的骨整合性能，同時(shí)這也為制備骨整合性能優(yōu)秀且擁有抗菌性能的多功能改性PEEK材料提供了新思路。

4 總結(jié)與展望

尋找和制備更理想的骨缺損修復(fù)材料一直是臨床研究熱門，PEEK 材料作為人工高分子材料，因其優(yōu)秀的力學(xué)性能、良好的生物相容性，且沒(méi)有金屬材料在應(yīng)用中因生理環(huán)境的腐蝕而造成材料性質(zhì)的改變等諸多優(yōu)點(diǎn)得到了越來(lái)越多的關(guān)注和應(yīng)用，但由于其本身的生物惰性所致的骨整合性能、抗菌性能差等缺點(diǎn)是目前亟待解決的問(wèn)題。對(duì)于提高PEEK 材料骨整合性能的改性研究以及制備出同時(shí)兼顧良好的骨整合性能、抗菌性能的改性PEEK 材料是研究的重要方向，但目前大多數(shù)相關(guān)研究還處于體外實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，這需要進(jìn)行更多的探索。

筆者相信，通過(guò)不斷的科學(xué)研究，有望獲得保留PEEK材料本身優(yōu)點(diǎn)且具有良好骨整合性能及一定抗菌性能的改性PEEK材料作為理想的骨科植入物，造福更多患者。